Roos Jutten

In dit proefschrift staat het meten van veranderingen in cognitief en dagelijks functioneren bij de ziekte van Alzheimer centraal. Alvorens een overzicht wordt gegeven van de belangrijkste resultaten van dit proefschrift, worden de onderwerpen dementie, de verschillende stadia van de ziekte van Alzheimer en het meten van klinische progressie kort besproken.

Dementie en de ziekte van Alzheimer
Dementie wordt gekenmerkt door geleidelijk toenemende achteruitgang in de cognitieve functies, zoals het geheugen, de aandacht en de taal. Hierdoor treden steeds meer problemen op in het dagelijks leven. In 2018 hadden in Nederland ongeveer 270.000 mensen een diagnose dementie. De verwachting is dat het aantal mensen met dementie de komende 20 jaar zal verdubbelen, omdat de bevolking ouder wordt en daarom meer risico loopt op het krijgen van dementie. Naar verwachting zullen de zorgkosten daardoor exponentieel stijgen. Dementie is daarmee niet alleen een belasting voor de persoon met dementie en zijn of haar omgeving, maar ook een enorme uitdaging voor de samenleving als geheel. Dementie kan worden veroorzaakt door verschillende hersenziekten, waarbij de ziekte van Alzheimer de meest bekende en meest voorkomende oorzaak is (~70% van de dementie diagnoses). De ziekte van Alzheimer kenmerkt zich door ophopingen van de eiwitten amyloid-beta en tau in de hersenen, wat leidt tot schade aan de hersencellen en uiteindelijk hersenkrimp. Het klinisch beloop van de ziekte van Alzheimer kan beschreven worden als een continuüm. Het allereerste stadium van de ziekte, waarin de pathologie zich manifesteert maar mensen nog geen of slechts subtiele klachten ervaren, wordt de preklinische fase genoemd. De eerste duidelijke klinische kenmerken van de ziekte van Alzheimer uiten zich vaak als problemen met het aanleren en ophalen van informatie (het geheugen). Deze fase van ‘milde cognitieve stoornissen’ (MCI) wordt gezien als mogelijk voorstadium van dementie. In dit stadium ontstaan gaandeweg steeds meer problemen met andere cognitieve functies, zoals de oriëntatie, taal, en het uitvoeren van handelingen. Wanneer de cognitieve problemen dermate zijn toegenomen dat ze interfereren met het dagelijks leven, spreken we van dementie. Als zodanig kan men dementie beschouwen als het laatste stadium van de ziekte van Alzheimer.

Het meten van klinische progressie bij de ziekte van Alzheimer
Cognitieve problemen zijn het meest voorname klinische symptoom bij de ziekte van Alzheimer. Het cognitief functioneren kan worden gemeten aan de hand van een neuropsychologisch onderzoek (NPO). Het NPO bestaat uit tests die verschillende cognitieve functies beogen te meten, zoals het geheugen, aandacht, taal, en planning- en organisatievaardigheden. Alhoewel veelgebruikte neuropsychologische tests geschikt zijn voor het vaststellen van problemen in de cognitieve functies (diagnostiek), blijken ze minder geschikt om veranderingen over de tijd in kaart te brengen (progressie). Eén van de beperkingen van een NPO voor het meten van progressie is de lange afnameduur. Dit leidt ertoe dat testscores mogelijk worden beïnvloed door vermoeidheidseffecten, of dat een testonderzoek moet worden afgebroken omdat het als te belastend wordt ervaren. Daarnaast heeft eerder onderzoek aangetoond dat veelgebruikte cognitieve tests ongevoelig zijn voor het meten van verandering over de tijd, met name bij mensen met MCI of beginnende dementie. Dit kan komen doordat de tests te makkelijk of te moeilijk zijn voor deze doelgroep, waardoor er over de tijd steeds eenzelfde score wordt behaald. Tenslotte zijn neuropsychologische testscores moeilijk te vertalen naar het dagelijks functioneren, en is de klinische relevantie van deze scores dus onduidelijk. Om te onderzoeken of er sprake is van problemen in het dagelijks functioneren bij (beginnende) dementie, wordt veelal gebruik gemaakt van vragenlijsten die activiteiten uit het dagelijks leven (ADL) beogen te meten. Het merendeel van bestaande ADL vragenlijsten blijkt echter onvoldoende geschikt om veranderingen te meten bij MCI en beginnende dementie. Dit kan komen doordat ze focussen op handelingen die pas relatief laat in het ziekteproces zijn aangedaan, zoals wassen en aankleden. Dit terwijl eerder onderzoek heeft aangetoond dat met name de ingewikkelde ADL activiteiten (IADL), zoals koken en de financiën doen, eerder zijn aangedaan. Daarnaast zijn de meeste vragenlijsten verouderd, en bevatten dus geen hedendaagse activiteiten, zoals technologie-gerelateerde handelingen. Samengevat hebben veel bestaande cognitieve tests en ADL vragenlijsten kwaliteitsbeperkingen voor het meten van progressie bij MCI en beginnende dementie. Het is daardoor niet goed mogelijk om iets te weten te komen over de verbetering of verslechtering van het functioneren van mensen met (beginnende) dementie, terwijl dit inzicht erg belangrijk is voor een betere begeleiding en onderzoek naar nieuwe behandelingen. Er is dus, zowel in het onderzoeksveld als de klinische praktijk, behoefte aan een nieuw, kort meetinstrument, dat klinisch relevante cognitieve verandering kan meten bij MCI en beginnende dementie.

Doel van dit proefschrift
Het doel van dit proefschrift was om het meten van klinische progressie bij de ziekte van Alzheimer te verbeteren. In het eerste gedeelte beschrijven we de ontwikkeling van een samengesteld meetinstrument, gericht op de cognitieve functies en activiteiten uit het dagelijks leven die relevant zijn bij MCI en beginnende dementie. In het tweede gedeelte onderzoeken we belangrijke meeteigenschappen van dit nieuwe instrument, met een focus op de betrouwbaarheid en validiteit. In het derde gedeelte gaan we in op het meten van klinische veranderingen over de tijd, en onderzoeken we of ons nieuwe meetinstrument klinisch relevante veranderingen kan detecteren bij MCI en beginnende dementie.

In deel 2 van dit proefschrift beschrijven we een nieuwe methode om cognitie en het alledaags functioneren gerichter te meten bij MCI en beginnende dementie. In hoofdstuk 2.1 geven we een overzicht van de beperkingen van traditionele meetinstrumenten om progressie bij MCI en beginnende dementie in kaart te brengen, wat leidt tot de behoefte aan een nieuwe, korte en betrouwbare maat voor klinisch betekenisvolle cognitieve achteruitgang. We beschrijven de achtergrond en ontwikkeling van een nieuw samengesteld meetinstrument: de Cognitive-Functional Composite (CFC). De CFC is een combinatie van 7 bestaande cognitieve tests en de Amsterdam IADL vragenlijst, en deze selectie is gebaseerd op voorgaand onderzoek. Vervolgens lichten we de aanpak van de Catch-Cog studie toe, dat als doel heeft om de meeteigenschappen van de CFC te onderzoeken in een internationaal cohort bestaande uit mensen met MCI en beginnende dementie. We beschrijven onze hypotheses dat de CFC verandering over de tijd kan meten bij MCI en beginnende dementie, en dat de CFC gerelateerd is aan andere maten van ziekteprogressie. We besluiten met onze verwachting dat de CFC klinische progressie bij MCI en beginnende dementie gerichter en nauwkeuriger kan meten dan bestaande meetinstrumenten, en daarmee kan bijdragen aan het effectiever monitoren van het ziekteverloop en beter evalueren van nieuwe behandelingen.

In hoofdstuk 2.2 beschrijven we de ontwikkeling en validatie van een verkorte versie van de Amsterdamse IADL vragenlijst, die geïmplementeerd zal worden in de CFC. Hiervoor gebruikten we Amsterdam IADL gegevens van 1355 mensen uit verschillende diagnostische groepen die vaak gezien worden in een geheugenpolikliniek. Op basis van een iteratief proces waarbij we kwalitatieve en kwantitatieve analyses hebben gecombineerd, hebben we uiteindelijk 30 van de 70 activiteiten geselecteerd voor de korte versie. Daarmee is de afnameduur van de originele vragenlijst met ongeveer 10 minuten afgenomen. We toonden aan dat, hoewel aanzienlijk korter, de korte versie de goede meeteigenschappen van de originele versie heeft behouden. Ook vonden we dat de vragen van de korte versie een breed spectrum van activiteiten uit het dagelijks functioneren vertegenwoordigen. Bovendien gaven deskundigen aan dat de geselecteerde activiteiten relevant zijn bij beginnende dementie. Een vergelijking tussen de verschillende diagnostische groepen toonde aan dat Amsterdam IADL scores verslechteren naarmate de ernst van de ziekte toeneemt. Samengevat laat dit hoofdstuk zien dat de korte versie van de Amsterdamse IADL vragenlijst een efficiënte en gebruiksvriendelijke methode is om het dagelijks functioneren bij MCI en beginnende dementie te meten.

In deel 3 beschrijven we ons onderzoek naar de meeteigenschappen van de CFC, met een focus op de betrouwbaarheid en validiteit. Kort gezegd betekent betrouwbaarheid dat het instrument een accurate meting oplevert, en validiteit dat het meetinstrument daadwerkelijk meet wat het beoogt te meten. Beide aspecten zijn dus van groot belang voor de kwaliteit van een meetinstrument. In hoofdstuk 3.1 onderzochten we de betrouwbaarheid, waarbij we ons afvroegen of de CFC eenzelfde score oplevert wanneer het functioneren niet verandert. Dit deden we aan de hand van een test-hertest studie, waarbij gezonde deelnemers en mensen met MCI of beginnende dementie twee keer in korte tijd werden getest. Tussen de twee metingen zat 2 tot 3 weken, waarin we verwachten dat er geen voor- of achteruitgang optreedt. We vonden dat alle componenten van de CFC een gemiddelde tot hoge test-hertest betrouwbaarheid hebben, en dat de CFC score dus een stabiele maat is. Daarnaast hebben we patiënten geïnterviewd nadat de CFC bij hen was afgenomen, om zo hun ervaringen met betrekking tot de duur en de belasting van de test te onderzoeken. De resultaten verkregen uit deze interviews tonen aan dat mensen met MCI en dementie de tests relevant vinden, en het testmateriaal helder en begrijpelijk is. Daarnaast bleek dat de afnameduur (20-25 minuten) als acceptabel en niet te belastend wordt ervaren.

In hoofdstuk 3.2 onderzochten we of dagelijks functioneren zoals gemeten met de Amsterdam IADL vragenlijst gerelateerd is aan hersenkrimp zoals gemeten op een hersenscan. We onderzochten dit in drie groepen uit een geheugenpolikliniek, namelijk mensen met subjectieve geheugenklachten, MCI of beginnende Alzheimer dementie. We vonden dat een slechtere Amsterdam IADL score samenhangt met minder grijze stofvolume, dus meer hersenkrimp. Ook vonden we dat deze relatie onafhankelijk is voor leeftijd, geslacht, opleiding en witte stofafwijkingen. Verder bleek dat de associatie tussen Amsterdam IADL scores en grijze stofvolume met name specifiek is in de hersenregio’s die aangedaan zijn bij de ziekte van Alzheimer, zoals de hippocampus. Bij het herhalen van de analyses in de mensen met een positieve amyloïd status vonden we dezelfde resultaten. Deze bevindingen illustreren dat de Amsterdam IADL vragenlijst problemen in het dagelijks leven kan detecteren die geassocieerd zijn met Alzheimer-specifieke neurodegeneratie. Dit impliceert dat de Amsterdam een valide maat is voor problemen in het dagelijks functioneren als gevolg van de ziekte van Alzheimer.

In hoofdstuk 3.3 beschrijven we het onderzoek naar de validiteit van de CFC als gecombineerde maat. Dit deden we op basis van de baseline gegevens van het Catch-Cog cohort, bestaande uit mensen met subjectieve geheugenklachten, MCI, beginnende dementie op basis van de ziekte van Alzheimer of dementie met Lewy lichaampjes. Bij alle deelnemers werd de CFC afgenomen, en daarna ook bestaande meetinstrumenten en andere referentiematen voor ziekte-ernst. Met behulp van deze gegevens hebben we verschillende kwaliteitsaspecten van de CFC onderzocht. Factoranalyse toonde aan dat de CFC drie onderliggende constructen reflecteert, namelijk geheugen, de executieve functies en dagelijks functioneren. Daarnaast vonden we dat een slechtere score op de CFC samenhangt met meer cognitieve achteruitgang zoals gerapporteerd door de naaste, slechtere kwaliteit van leven, hogere belasting voor de naaste, hogere mate van apathie en meer hersenkrimp. Dit laat zien dat de CFC ziekte-ernst reflecteert. Tot slot vonden we dat CFC scores minder beïnvloed werden door plafond- en bodemeffecten dan bestaande meetinstrumenten, wat erop wijst dat de CFC een meer nauwkeurigere maat is.

In bovenstaande studies toonden we aan dat de CFC een betrouwbare en valide maat is om het cognitief en dagelijks functioneren te meten bij MCI en beginnende dementie. Bovendien vonden we dat de CFC deze dingen sneller en nauwkeuriger meet dan bestaande meetinstrumenten. In deel 4 richten we ons op de vraag of de CFC verandering over de tijd kan meten bij MCI en dementie. Daarnaast onderzochten we of cognitieve tests verschillen in hun gevoeligheid voor verandering over de verschillende fases van de ziekte van Alzheimer. In hoofdstuk 4.1 onderzochten we de gevoeligheid voor verandering over de tijd van de CFC, met behulp van longitudinale gegevens van het Catch-Cog cohort. Hiervoor werden mensen met geheugenklachten, MCI of beginnende dementie een jaar lang gevolgd. De CFC en traditionele meetinstrumenten werden afgenomen op baseline, en na 3, 6 en 12 maanden. We vonden dat de CFC verandering over de tijd detecteerde bij beginnende dementie. In deze groep detecteerde de CFC een grotere verandering in vergelijking met de traditionele meetinstrumenten. Daarnaast vonden we dat de functionele component van de CFC (de Amsterdam IADL vragenlijst) al achteruitgang kon detecteren in de MCI groep, terwijl de traditionele meetinstrumenten dat niet konden. Tot slot vonden we dat achteruitgang zoals gemeten met de CFC samenhing met achteruitgang in het functioneren zoals gerapporteerd door de naaste.

In de afgelopen jaren is het Alzheimeronderzoek zich meer gaan richten op vroegere stadia van de ziekte, met name de preklinische fase van de ziekte van Alzheimer. Het is echter niet bekend in hoeverre bestaande cognitieve tests verschillen in hun gevoeligheid om veranderingen over de tijd te meten in deze vroegere stadia van de ziekte. In hoofdstuk 4.2 onderzochten we daarom de gevoeligheid voor achteruitgang van veelgebruikte cognitieve tests in verschillende stadia van Alzheimer zoals gedefinieerd door de National Institute of Aging and Alzheimer’s Association (NIA-AA) werkgroep, beginnend in de preklinische fase. Hiervoor combineerden we gegevens uit vier internationale cohorten, en selecteerden we mensen met Alzheimer pathologie. We classificeerden deze mensen in één van de vier NIA-AA stadia van ziekte-ernst, en onderzochten in elk stadium in hoeverre de cognitieve tests veranderden over de tijd. We ontdekten dat cognitieve tests per stadium verschillen in hun gevoeligheid voor achteruitgang. We zagen dat slechts enkele tests achteruitgang detecteren in de preklinische stadia van Alzheimer, terwijl de meeste tests achteruitgang kunnen detecteren in de MCI en dementie stadia. Tests die gevoelig blijken voor achteruitgang in de preklinische stadia zijn met name gericht op het geheugen, terwijl tests die gevoelig zijn in de MCI en dementie stadia ook gericht zijn op andere, meer globale cognitieve domeinen.

Conclusie
Op basis van dit proefschrift kunnen we allereerst concluderen dat de CFC een geschikte maat is om klinische progressie te meten bij MCI en beginnende dementie bij de ziekte van Alzheimer. We vonden dat de CFC 1) gericht is op de cognitieve functies en dagelijkse activiteiten die relevant zijn bij MCI en beginnende dementie; 2) een betrouwbare maat oplevert; 3) gerelateerd is aan andere maten van ziekte-ernst; en 4) veranderingen over de tijd kan detecteren (Figuur 1). Het combineren van cognitieve tests en de Amsterdam IADL vragenlijst lijkt een zinvolle methode om klinisch relevante cognitieve achteruitgang te meten bij de ziekte van Alzheimer, zelfs al in stadia voordat er sprake is van dementie. Daarnaast levert de CFC een nauwkeurigere maat voor progressie dan traditionele meetinstrumenten die momenteel veelgebruikt worden in onderzoek. De CFC zou het onderzoek naar nieuwe behandelingen voor MCI en beginnende dementie dus kunnen verbeteren. Tot slot laten onze resultaten zien dat optimale tests voor het meten van cognitieve achteruitgang per stadium van de ziekte van Alzheimer verschillen. Dit betekent dat de selectie van tests aangepast dient te worden aan ieder stadium, om zo succesvol veranderingen over de tijd te kunnen meten. De resultaten van het onderzoek zoals beschreven in dit proefschrift dragen bij aan meer kennis over progressie bij de ziekte van Alzheimer, en hebben belangrijke implicaties voor zowel onderzoek als de klinische praktijk. Het nauwkeuriger meten van klinische progressie in verschillende stadia van de ziekte van Alzheimer zal leiden tot een betere monitoring van het ziekteverloop en het effectiever evalueren van nieuwe behandelingen.