Renske Olie

De focus van dit proefschrift ligt op verschillende aspecten van de klinische zorg voor hoog-risico patiënten met coronairlijden die duale of triple antitrombotische behandeling krijgen. Daarbij heb ik voornamelijk de rol van verschillende laboratoriumtesten onderzocht bij het voorspellen en voorkomen van bloedingscomplicaties bij deze groep hoog-risico patiënten.

Hoofdstuk één is de inleiding van dit proefschrift. Hierin wordt een overzicht gegeven van diverse relevante aspecten van trombose in de arteriële circulatie, ook wel atherotrombose genoemd. Een voorbeeld van atherotrombose is bijvoorbeeld een acute afsluiting van een kransslagader (hartinfarct), hetgeen in dit proefschrift coronairlijden wordt genoemd. In de inleiding worden de diverse antitrombotische middelen kort besproken, en in het bijzonder de behandeling van patiënten met coronairlijden die recent een percutane coronair interventie (PCI, dotterprocedure) hebben gehad. Deze patiënten worden traditioneel behandeld met aspirine, een remmer van de bloedplaatjes. Daarbij wordt vaak ook een tweede bloedplaatjesremmer voorgeschreven, een zogenoemde P2Y12-remmer, waarvan clopidogrel, prasugrel en ticagrelor voorbeelden zijn. De combinatie van twee bloedplaatjesremmers wordt duale antiplaatjestherapie (DAPT) genoemd. Daarnaast bestaan er medicijnen die de bloedstolling remmen, zoals vitamine K antagonisten (VKA) of directe orale anticoagulantia (DOACs). Deze middelen worden voorgeschreven aan patiënten met bijvoorbeeld boezemfibrilleren, een trombosebeen, of een kunsthartklep. Soms gebruikt een patiënt naast DAPT ook een van deze antistollingsmiddelen, dan spreken we van triple antitrombotische therapie. De inleiding geeft ook een beschrijving van de verschillende laboratoriumtesten die gebruikt zijn in dit proefschrift. Tenslotte geeft dit hoofdstuk een overzicht van de cohortstudies en een gerandomiseerd onderzoek waaruit de onderzoeksdata van de studies in dit proefschrift afkomstig zijn.

Hoofdstuk twee bevat een overzicht van de literatuur die beschikbaar is omtrent de rol van het bloedstollingssysteem bij het optreden van atherotrombose, waarbij de nadruk ligt op de verschillende behandelingsstrategieën bij patiënten met atherotrombotische aandoeningen.

Het eerste deel van dit proefschrift is gebaseerd op een Maastrichts cohort van 524 hoog-risico patiënten die duale of triple antitrombotische therapie gebruiken na een PCI. Hoog-risico patiënten in dit cohort zijn patiënten die minimaal drie risicofactoren hebben om een bloedingscomplicatie te krijgen. In hoofdstuk drie wordt de onderzoeksopzet van deze cohortstudie beschreven. Daarnaast staat in dit hoofdstuk een overzicht van alle patiëntkenmerken van de geïncludeerde patiënten. In elk van de volgende hoofdstukken (4, 5, 6 en 7) wordt steeds een selectie van deze patiënten gebruikt om verschillende onderzoeksvragen te kunnen beantwoorden. De patiënten in het Maastrichtse cohort zijn 12 maanden opgevolgd na hun PCI. In die periode hebben 254 patiënten (48.5%) één of meerdere bloedingssymptomen gehad. Deze worden geclassificeerd volgens de BARC classificatie, waarin BARC type 1 een minimale bloeding is waarbij geen doktersbezoek nodig is, BARC type 2 een bloeding waarbij extra controle, onderzoek of interventie nodig is en BARC type 3 een ernstige bloeding waarbij bijvoorbeeld ziekenhuisopname of bloedtransfusie nodig is. De meeste patiënten (30.9%) hadden milde bloedingssymptomen; BARC type 1. Echter, tijdens de 6-12 maanden follow-up heeft ook 17.5% van de patiënten een ernstigere bloeding gehad, BARC type 2 of 3. Daar tegenover staat dat ook bij 13.2% van de patiënten een hartinfarct, beroerte of overlijden is opgetreden tijdens de follow-up periode. Op basis van de bloedingssymptomen, een recidief hartinfarct, de risico-inschatting op het spreekuur, uitslagen van laboratoriumonderzoeken, of bijwerkingen werd bij 14.9% van de patiënten besloten om een andere P2Y12-remmer voor te schrijven, en is bij 6.3% van de patiënten een andere wijziging in de antitrombotische medicatie gedaan. Gebaseerd op zowel de frequentie van bloedingscomplicaties en nieuwe ischemische gebeurtenissen, alsook de frequente noodzaak van aanpassingen in medicatie concluderen we dat er een behoefte is om deze patiënten strikt te monitoren. Ook laat dit zien met welke uitdagingen in de antitrombotische behandeling de patiënt en de behandelaar geconfrondeerd worden.

In hoofdstuk vier hebben we onderzocht wat het effect is van genetische variaties in de metabolisatie van clopidogrel op de uitkomst van plaatjesfunctietesten bij patiënten uit het cohort die met clopidogrel behandeld werden. We hebben daarbij drie verschillende bloedplaatjesfunctietesten gebruikt: de VerifyNow, Multiplate en lichttransmissie-aggregometrie (LTA). Uit eerder onderzoek was al bekend dat de uitkomsten van deze drie testen binnen één patiënt vaak slecht overeenkomen, en bij dit onderzoek wilden we graag weten of deze slechte overeenkomst mogelijk te wijten zou kunnen zijn aan een verschillend effect van genetische variatie op het testresultaat. Het onderzoek liet zien dat bij de VerifyNow en LTA dit effect van genetica duidelijk weerspiegeld werd in het testresultaat, terwijl dit bij de Multiplate test niet het geval was. De conclusie van dit onderzoek was dan ook dat, naast verschillen in testprincipe en de invloed van verschillende patiëntgerelateerde factoren, de genetische variaties in clopidogrel-metabolisme gedeeltelijk verantwoordelijk zijn voor de matige overeenkomst in plaatjesfunctietesten.

In hoofdstuk vijf hebben we laten zien dat patiënten met DAPT die bloedingscomplicaties kregen tijdens de follow-up een verminderde trombinegeneratie hebben in vergelijking met mensen zonder bloedingscomplicaties. Deze trombinegeneratietest was uitgevoerd met bloedplasma waarin geen bloedplaatjes meer aanwezig zijn. De verschillen in trombinegeneratie kunnen dus niet verklaard worden door het effect van DAPT, maar zouden verklaard kunnen worden door variatie in de stollingsfactoren. De verminderde trombinegeneratie bij deze patiënten is dan, bovenop het gebruik van DAPT, de spreekwoordelijke druppel waardoor zij bloedingscomplicaties krijgen en patiënten met normale trombinegeneratie niet. Mogelijk zou de trombinegeneratietest een rol kunnen krijgen in het identificeren van patiënten met een verhoogd bloedingsrisico tijdens behandeling met DAPT.

In de studie die in hoofdstuk zes wordt beschreven hebben we een andere algemene stollingstest, de rotational thromboelastometry (ROTEM), onderzocht bij 440 patiënten uit het Maastrichtse cohort. Deze patiënten gebruikten verschillende combinaties van antitrombotische medicatie: DAPT, P2Y12-remmer met VKA, of P2Y12-remmer met DOAC. Zij werden vergeleken met een groep controle-patiënten die géén antitrombotische medicatie gebruikten, en ook geen recente PCI hadden gehad. Het onderzoek liet zien dat alle cohortpatiënten stevigere stolsels maakten vergeleken met de controle-patiënten. Dit heeft waarschijnlijk te maken met hun onderliggende coronairlijden en aderverkalking en niet met de antitrombotische medicatie zelf. Ook zagen we dat de DAPT-patiënten stolsels maakten die minder gemakkelijk afgebroken konden worden dan de stolsels van de controle-patiënten. Tenslotte vonden we verlengde bloedstollingstijden bij DAPT-patiënten die bloedingscomplicaties kregen vergeleken met DAPT-patiënten zonder bloedingscomplicaties. Met toekomstig onderzoek zal moeten worden bekeken of de ROTEM test in staat is om patiënten met verhoogd bloedingsrisico te identificeren.

Het tweede deel van dit proefschrift gaat over behandelingsstrategieën bij patiënten met coronairlijden. Hoofdstuk zeven beschrijft de resultaten van de WOEST2 studie. Dit is een groot prospectief cohortonderzoek dat uitgevoerd is in verschillende ziekenhuizen in Nederland en België, waarbij behandeling met duale of triple antitrombotische therapie vergeleken werd. Duizend-vijfenzeventig patiënten met boezemfibrilleren die een PCI ondergingen namen deel aan dit onderzoek, waarin ook 160 patiënten uit het Maastrichtse cohort werden geïncludeerd. Bij duale therapie traden significant minder bloedingscomplicaties op vergeleken met triple therapie, zonder dat er meer cardiale of cerebrovasculaire complicaties optraden. Deze resultaten tonen aan dat triple therapie voorbehouden moet zijn aan patiënten met een heel hoog risico op ischemische complicaties en met slechts een beperkt bloedingsrisico.

In hoofdstuk acht werd de impact van een andere bloedplaatjesremmer, vorapaxar, op biomarkers van de bloedstolling bekeken in 135 patiënten met chronisch coronairlijden zonder recente PCI. Deze patiënten werden behandeld met vorapaxar of een placebo, bovenop de gebruikelijke plaatjesremmers aspirine en/of clopidogrel. Patiënten die langdurig vorapaxar hadden gebruikt bovenop (D)APT hadden lagere waardes van soluble P-selectin, een biomarker voor plaatjesactivatie, vergeleken met patiënten die alleen (D)APT hadden. Er werden geen verschillen gezien in biomarkers voor bloedstolling. De conclusie van dit onderzoek was dan ook dat het gunstige effect van vorapaxar op het verminderen van recidief ischemische events te wijten is aan extra remming van de bloedplaatjes, maar niet aan een (indirect) effect van vorapaxar op de bloedstolling.

In hoofdstuk negen worden de belangrijkste bevindingen van dit proefschrift samengevat en bediscussieerd. Daarnaast wordt een algoritme voorgesteld waarmee het antitrombotische beleid en de risicostratificatie van toekomstige PCI patiënten kan plaatsvinden.