Anouk Pels

Nederlandstalige

Dit proefschrift belicht belangrijke aspecten van vroege ernstige foetale groeirestrictie (FGR), namelijk de definitie, prognose en de behandeling.

In Hoofdstuk 2 beschrijven we welke definities van FGR in de bestaande literatuur gebruikt zijn door de tijd heen. In onze literatuur review over de gebruikte definities in de jaren 1994, 2004 en 2014(1) hebben we laten zien dat een toenemend aantal studies gepubliceerd is over het onderwerp FGR (56, 75 en 116 respectievelijk). De meeste studies gaan over ‘small-for-gestational-age’ (SGA), oftewel lichte baby’s, en niet noodzakelijk kinderen met het ziektebeeld FGR. Omdat in deze studies veel verschillende definities van groeivertraging gebruikt zijn, waarbij in de onderzochte jaren de meerderheid van de studies FGR definieerden als een ‘geboortegewicht onder het 10e percentiel’, kijkend naar het oorzakelijke mechanisme is dit niet helemaal juist, pleiten wij voor herbezinning op de definitie. De gebruikte definities zijn veranderd door de tijd heen als gevolg van de verbeterde antenatale diagnostische mogelijkheden, namelijk nauwkeurigere gewichtsschatting met de echo en Doppler metingen in plaats van het uitwendig onderzoek. In 2014 gebruikte het grootste gedeelte van de studies antepartum metingen in plaats van postpartum metingen (kindsgewicht): 34% van de studies in 1994, 30% in 2004 en 47% in 2014. Dit hoofdstuk benadrukt het gebrek aan eenduidigheid en de onvolkomenheden in de definitie van FGR in de literatuur en onze conclusie is dat een uniforme definitie van FGR nodig is voor adequate en juiste interpretatie van data voor klinisch gebruik, maar ook in het kader van wetenschappelijk onderzoek.

Hoofdstuk 3 bevat een systematische review over de gerapporteerde foetale en neonatale sterfte en de kinderlijke korte- en lange-termijn morbiditeit in cohorten van moeders met kinderen met de diagnose vroege FGR(2). 21 Studies die 2334 zwangerschappen beschrijven die gecompliceerd waren door FGR vòòr 32 weken zwangerschapsduur, werden opgenomen in deze review. De moeders die deel uitmaakten van de verschillende onderzochte cohorten hadden verschillende zwangerschapskarakteristieken, zoals zwangerschapsduur en geschat foetaal gewicht bij het stellen van de diagnose FGR. De groeivertraging resulteerde bij 12% van de onderzochte zwangerschappen in een sterfte van het kind voor de geboorte en bij 7% in een sterfte na de geboorte. Opvallend was dat slechts enkele studies de lange-termijn ontwikkeling van de overlevende kinderen hebben onderzocht, waarbij bleek dat onder de onderzochte kinderen 11% een ontwikkelingsstoornis had. Echter de variatie tussen de verschillende studies was groot, net als de methodes die gebruikt zijn om de diagnose ontwikkelingsstoornis te stellen. We concludeerden dat een meer gedetailleerde analyse van data van individuele patiënten nodig is en bijdraagt aan een betere counseling van individuele patiënten over de prognose van de kinderlijke overleving en ontwikkeling. Los daarvan staat buiten kijf dat vroege ernstige FGR een hoge ziektelast met zich meebrengt voor de aangedane kinderen en dus een grote belasting en zorg voor hun ouders.

De ontwikkeling op vijfjarige leeftijd in een cohort met kinderen die geboren zijn na vroege ernstige FGR, wordt beschreven in Hoofdstuk 4(3). Deze studie beschrijft de Nederlandse subgroep van kinderen van moeders die hebben meegedaan aan het onderzoek genaamd “Trial of Randomized Umbilical and Fetal Flow in Europe” (TRUFFLE study)(4). Van de 74 kinderen die op vijfjarige leeftijd onderzocht zijn, was het gemiddelde totale IQ (FSIQ) normaal, maar 15% van de kinderen had een abnormale IQ-score (FSIQ lager dan 85) en 35% van de kinderen had een afwijkende score op het gebied van ofwel het verbaal IQ, het performaal IQ (praktische vaardigheden waarbij ruimtelijk inzicht ook een rol speelt en die minder met taal zijn) of de verwerkingssnelheid. Van de onderzochte kinderen, had 38% een afwijkende score bij onderzoek naar de motorische vaardigheden. De factoren die geassocieerd zijn met een abnormaal totaal IQ, waren de antenataal gemeten eind-diastolische stroomsnelheid (EDF) in de arteria umbilicalis, zwangerschapsduur bij geboorte, geboortegewicht en neonatale morbiditeit. De afwijkende score op het gebied van de motoriek kwam vaker voor bij jongens en bij kinderen die bronchopulmonale dysplasie (BPD) hadden doorgemaakt in de neonatale periode. Samenvattend, de uitkomsten op vijfjarige leeftijd lieten in het algemeen een betere ontwikkeling zien dan verwacht, maar een verhoogd risico op ontwikkelingsproblemen werd ook hier gevonden, waarbij in het bijzonder beperkingen in motorische ontwikkeling en verwerkingssnelheid bij de aangedane kinderen gevonden werd.

Hoofdstuk 5 bestaat uit een systematische review over de voorspellende waarde van de korte-termijn variatie (STV) van de foetale hartslag, geregistreerd middels cardiotocografie (CTG) bei zwangerschappen die gecompliceerd werden door FGR(5). Deze review laat zien dat bij zwangere vrouwen met vroege ernstige FGR (vòòr 32 weken zwangerschapsduur) de STV niet statistisch significant geassocieerd is met een verhoogde zuurgraad van het kind (acidemie). Doordat er weinig data zijn over dit onderwerp, kan er geen conclusie getrokken worden over de associatie tussen STV en foetale/neonatale mortaliteit, morbiditeit en lange-termijn (ontwikkelings-)uitkomsten. Daarom concludeerden we dat, ondanks dat de STV een logische en veelbelovende techniek is om het optimale moment te bepalen waarop de bevalling plaats zou moeten vinden bij zwangere vrouwen die foetale bewaking ondergaan, er een gerandomiseerde studie (RCT) nodig is om te onderzoeken of een aanpak die een beslissing op basis van de STV maakt, de foetale/neonatale uitkomst verbetert, ten opzichte van de tot nu toe veel gebruikte visuele beoordeling van het CTG.

In Hoofdstuk 6 wordt een secundaire analyse van de “Control of Hypertension In Pregnancy Study” (CHIPS)(6) gepresenteerd(7). Bij deze analyse werd de associatie tussen de hoogte en duur van de behandeling van verhoogde moederlijke bloeddruk tijdens de zwangerschap en foetale groei onderzocht. Dit werd gedaan door de relatie tussen de duur van een milde verlaging van de bloeddruk na randomisatie en het percentage kinderen met een geboortegewicht onder het 10e percentiel te vergelijken met de relatie van dat percentage kinderen bij moeders met een grotere verlaging van de bloeddruk. De resultaten van deze analyse lieten zien dat de behandeling met milde verlaging van de bloeddruk die gestart werd vòòr 24 weken zwangerschapsduur, geassocieerd was met minder baby’s met een geboortegewicht onder het 10e percentiel, maar met een hoger percentage vroeggeboorte. Er was geen effect op perinatale sterfte of de noodzaak tot intensive care behandeling van de neonaat langer dan 48 uur. De minder sterke verlaging van de bloeddruk was voor de moeder geassocieerd met een hogere kans op ernstige hypertensie bij alle zwangerschapsduren, maar met name vòòr de 28 weken. Dit heeft geleid tot de hypothese dat behandeling van hypertensie in de zwangerschap mogelijk een reductie in het geboortegewicht geeft. Echter, de RCT had onvoldoende power, om een definitieve uitspraak te doen over deze associatie en verder onderzoek is nodig om deze hypothese verder uit te werken.

Hoofdstuk 7, 8, 9 en 10 gaan over de STRIDER (Sildenafil TheRapy In Dismal prognosis Early-onset fetal growth Restriction) studies, met name over de Nederlandse (Dutch) STRIDER-studie, studies over medicamenteuze behandeling tijdens de zwangerschap bij verdenking op groeivertraging gericht op een verbetering van de groei van het kind. STRIDER bestaat uit een vijftal studies die binnen een internationale samenwerking opgezet zijn, zoals beschreven in Hoofdstuk 7. Het doel van de studies was om de vraag te beantwoorden of de phosphodiesterase 5-remmer sildenafil de foetale en neonatale sterfte, morbiditeit en lange-termijn ontwikkelingsstoornissen kan verminderen bij zwangere vrouwen met vroege ernstige FGR, vergeleken met placebo. Het internationale studie protocol van de vijf STRIDER studies wordt gepresenteerd in hoofdstuk 7(8).

Hoofdstuk 8 beschrijft het gedetailleerde statistisch analyse plan van de Dutch STRIDER studie(9).

Hoofdstuk 9 rapporteert de resultaten van de Dutch STRIDER studie(10). De studie is gestopt naar aanleiding van de interim analyse na advies van de Data Safety Monitoring Board (DSMB) omdat er serieuze zorgen waren dat sildenafil schade veroorzaakte bij de pasgeboren kinderen, in combinatie met een zeer hoge kans op futiliteit, oftewel er was een verwaarloosbare kans dat de studie alsnog een positief resultaat zou laten zien als er meer patiënten zouden meedoen. Op het moment van stoppen hadden 216 patiënten meegedaan aan de studie. De primaire uitkomst (sterfte voor of na de geboorte of overleving met ernstige neonatale morbiditeit) kwam voor bij 65 kinderen (60%) waarvan moeder geloot had voor sildenafil en bij 58 (54%) geloot voor placebo (RR 1.11, 95% CI 0.88 tot 1.40; P=0.38). De conclusie van dit onderzoek is dat behandeling in de zwangerschap met sildenafil, vergeleken met placebo, de kans op neonatale sterfte en morbiditeit niet verlaagt. Daarnaast werd een onverwacht, en ook niet geheel verklaard, toegenomen percentage hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen (pulmonale hypertensie) gezien bij de kinderen wiens moeder aan sildenafil blootgesteld was, vergeleken met placebo (16 (19%) versus 4 (5%) (RR 3.67, 95% CI 1.28 to 10.51; P=0.008)).

Hoofdstuk 10 beschrijft het proces en de uitkomsten van de validatie van de uitkomsten van de pasgeborenen binnen de Dutch STRIDER studie en reflecteert op de hypotheses achter de mogelijke associatie tussen sildenafil blootstelling in de zwangerschap en pulmonale hypertensie bij de kinderen, gedefinieerd als Persistent Pulmonary Hypertension of the Neonate (PPHN). Na deze data validatie bleek dat 12% van de kinderen in de Dutch STRIDER studie pulmonale hypertensie had doorgemaakt. Het gebrek aan een gestandaardiseerde definitie van pulmonale hypertensie maakt de diagnosestelling en het interpreteren van data over dit onderwerp complex. Er is consensus nodig over de definitie van pulmonale hypertensie om de gerapporteerde variatie in het vóórkomen in wetenschappelijke studies te reduceren.