Ameeta Yaksh

Atriumfibrilleren (AF) is de meest voorkomende hartritmestoornis in de dagelijkse klinische praktijk. Het is geassocieerd met ernstige morbiditeiten zoals bijvoorbeeld een herseninfarct (4–5-maal hoger risico dan patiënten zonder AF) en hartfalen, en ook een verhoogde mortaliteit. Tevens resulteert AF in een hoger aantal ziekenhuisopnames vergeleken met elke andere hartritmestoornis. De huidige behandeling van AF is slechts matig effectief, omdat het onderliggend mechanisme van AF nog niet volledig begrepen wordt. Patiënten met AF vertegenwoordigen een groep mensen met verschillende hartziekten. Daarnaast is er na verloop van tijd een toename in het aantal en de duur van de hartritmestoornis. Deze progressie wordt veroorzaakt door elektropathologie, gedefinieerd als abnormale elektrische geleiding veroorzaakt door schade aan het hartspierweefsel. Gebieden van elektropathologie kunnen worden geïdentificeerd door het kwantificeren van elektrofysiologische parameters op een hoge resolutie.

De opbouw van dit proefschrift is beschreven in hoofdstuk 1. Samengevat waren de doelen van dit proefschrift het onderzoeken van 1) de klinische toepasbaarheid van een nieuwe, intra-operatieve hoge resolutie, epicardiale mapping techniek van de gehele atria als een routine procedure tijdens cardiale chirurgie, 2) preferentiële locaties van elektropathologie tijdens sinusritme in patiënten met verschillende onderliggende hartziekten, 3) de relevantie van geleidingsstoornissen tijdens sinusritme op Bachmann’s bundel (BB), 4) de rol van endo-epicardiale asynchronie in het persisteren van AF, 5) de karakteristieken van postoperatieve atriale ectopie en AF, en 6) de relatie tussen elektrische parameters verkregen met hoge resolutie mapping, atriale ectopie en postoperatief AF (PoAF).

In hoofdstuk 2 worden de mogelijke anti-aritmogene effecten van een longaderisolatie besproken. Het isoleren van de vena pulmonalis kan een effectieve therapie zijn voor eliminatie van AF episodes, maar helaas geldt dit niet voor alle patiënten. Het effect van radiofrequentie-ablatie op persistent AF kan worden toegeschreven aan verschillende mechanismen, waaronder eliminatie van de trigger, modificatie van het aritmogene substraat, onderbreking van belangrijke geleidingspaden, atriale debulking of atriale denervatie. In patiënten bij wie deze ablatie niet succesvol is, wordt aangenomen dat het atriumfibrilleren is verergerd van een trigger-afhankelijke naar een substraat-gemedieerde ritmestoornis. Cardiale mapping is daarom vereist om de mechanismen van AF in de individuele patiënt te begrijpen, de uitgebreidheid van het aritmogeen substraat te bepalen en om vervolgens de optimale therapie te selecteren.

BB speelt waarschijnlijk een rol in de pathofysiologie van AF. BB, ook wel bekend als the interatriale bundel, bestaat uit parallel georiënteerde spierbundels die van het rechter naar het linker atrium lopen. Deze verbinding wordt verondersteld de belangrijkste route voor interatriale geleiding te zijn. In hoofdstuk 3 is de huidige kennis over de relatie tussen de anatomische en elektrofysiologische eigenschappen van BB en diens mogelijk rol in de initiatie en persistentie van AF beschreven. BB is dankzij de elektro-anatomische eigenschappen de preferentiële route van interatriale geleiding. Onderbreking van de structuur van deze bundel veroorzaakt geleidingsblok tussen het rechter en linker atrium wat geassocieerd is met de ontwikkeling van verschillende atriale tachyaritmieën en met elektromechanische dysfunctie van het linker atrium. Data uit klinische studies suggereren een relatie tussen elektropathologische veranderingen van BB en de ontwikkeling van AF. Er is meer onderzoek nodig om de exacte rol van BB in de initiatie en de persistentie van AF te onderzoeken en om te bepalen of BB een potentieel therapeutisch doelwit is om de ontwikkeling van AF te voorkomen.

In hoofdstuk 4 introduceren we het QUest for the Arrhythmogenic Substrate of Atrial FibRillation (QUASAR) project, dat als doel heeft het aritmogene substraat van AF te ontrafelen in patiënten met diverse onderliggende cardiale aandoeningen en verschillende types AF. Het is de eerste studie waarin op hoge resolutie de elektrofysiologische eigenschappen van het gehele oppervlakte van de atria wordt onderzocht, gebruikmakend van een innovatieve epicardiale mapping procedure, bij patiënten die een openhartoperatie ondergaan. Patiënten zijn onderverdeeld in groepen naar de onderliggende hartziekte en de aanwezigheid van AF episodes voor de hart operatie. Elektrofysiologische data wordt verzameld tijdens sinusritme en AF door hoge resolutie epicardiale mapping (inter-electrode afstand van 2 mm) tijdens de open hart operatie. Postoperatief worden continue registraties van hartritme geanalyseerd om de incidentie van vroeg postoperatief AF (PoAF) vast te stellen en na ontslag worden patiënten tot 5 jaar na de operatie vervolgd op de polikliniek voor identificatie van laat PoAF. Dit project is de eerste stap naar een geïndividualiseerde behandelingsstrategie voor patiënten met AF.

De klinische toepasbaarheid van onze nieuwe, intra-operatieve mapping techniek is geëvalueerd in hoofdstuk 5. De mapping procedure werd verricht in patiënten die een openhartoperatie ondergaan, net voor het aansluiten van de extracorporale circulatie. Een flexibele 128 of 192-polige mapping array wordt volgens een vast schema over het gehele epicardiale oppervlak van het rechter en linker atrium en BB geschoven. De mapping procedure is uitgevoerd tijdens zowel sinusritme en AF. Als AF niet het initiële ritme was, werd dit geïnduceerd door middel van hoog frequent atriale pacing. De gemiddelde duur van de mapping procedure was 9±2 minuten en er zijn geen mapping gerelateerde complicaties opgetreden.

In hoofdstuk 6 wordt de aanwezigheid van geleidingsstoornissen op BB tijdens sinusritme beschreven en de relatie met AF onderzocht. BB kan vanuit meerdere richtingen geactiveerd worden, maar de preferentiële geleidingsroute is van rechts naar links. Er is geen supersnelle geleiding over BB, dit impliceert dat er geen specialiseerde geleidingscellen aanwezig zijn. In de meeste patiënten wordt de geleiding zowel in de longitudinale als in de transversale richting geblokkeerd. Geleidingsstoornissen, voornamelijk lange lijnen van longitudinaal geleidingsblok, zijn nadrukkelijker aanwezig in patiënten met AF.

In hoofdstuk 7 wordt de waarde van de intra-operatieve, hoge resolutie mapping van het gehele epicardiale oppervlak voor de detectie van het aritmogene substraat van AF geëvalueerd in 209 patiënten die een coronaire bypass operatie (CABG) ondergaan. Unipolaire electrogrammen werden opgenomen tijdens sinusritme van het linker en rechter atrium en BB, resulterend in 390.379 opnameplaatsen (1868±285 plaatsen/patiënt). Gebieden met geleidingsvertraging en geleidingsblok traden op in respectievelijk 1,4% en 1,3% van het totaal bestudeerde atriale epicardiale oppervlak. Ondanks een vergelijkbaar onderliggend klinisch profiel werden aanzienlijke interindividuele verschillen gevonden. Het gebied onder de 192-unipolaire mapping array was onderverdeeld in kwadranten van 1 cm2. In alle patiënten bevatte de meerderheid van deze kwadranten geen geleidingsstoornissen. Echter, de hoeveelheid geleidingsblok in de overige kwadranten varieerde van 0,1–34%/cm2. Gebieden met geleidingsstoornissen traden op verspreid door de gehele atria. Ondanks deze inter- en intra-individuele verschillen in geleidingsstoornissen was er een predilectie voor zowel geleidingsvertraging als geleidingsblok aanwezig op het superior intercavale deel van het rechter atrium. Geleidingsstoornissen tijdens sinusritme waren niet gecorreleerd met de ontwikkeling van vroeg postoperatief AF. Mapping tijdens sinusritme is dus niet de aangewezen methode om het aritmogene substraat van AF te identificeren.

In hoofdstuk 8 testten we de hypothese dat geleidingsstoornissen voornamelijk voorkomen op het rechter atrium in patiënten met een rechter atrium overbelasting ten gevolge van een congenitaal hart defect. Hiervoor hebben we de eerdergenoemde intra-operatieve, hoge resolutie, epicardiale mapping procedure uitgevoerd in twaalf patiënten die een eerste operatie ondergingen voor een congenitaal hart defect. Het rechter atrium was gedilateerd in alle patiënten. Electrogrammen werden opgenomen op 25.197 locaties (1914 locaties/patiënt), verspreid over 452 kwadranten. Geleidingsvertraging en geleidingsblok waren beiden aanwezig in respectievelijk 1,6% en 1,5% van het totale epicardiale oppervlak. Vergelijkbaar met ons referentie cohort van patiënten die een CABG ondergingen, werden ook in deze populatie aanzienlijke intra- en interindividuele verschillen in de spatiele distributie van geleidingsstoornissen geobserveerd. Prevalenties van geleidingsvertraging en geleidingsblok waren beiden het hoogste op BB (respectievelijk 50% en 38%) en RA (respectievelijk 38% en 25%). De hoeveelheid van deze geleidingsstoornissen was het hoogste op BB in vergelijking met het linker atrium en het pulmonaal venen gebied, maar niet ten opzichte van het rechter atrium. Indien aanwezig op het rechter atrium kwamen de geleidingsstoornissen vaker voor op het superieure dan op het inferieure deel van het rechter atrium. Daarnaast kwamen lijnen van geleidingsblok langer dan 16mm op BB en RA voor in alle patiënten met AF. Concluderend, geleidingsstoornissen in patiënten met een congenitaal hart defect en rechter atrium overbelasting zijn niet enkel aanwezig op het rechter atrium, maar ook op BB.

In hoofdstuk 9 is de activatie van het endocardiale en epicardiale myocard van de rechterboezemwand onderzocht in 14 patiënten met geïnduceerd, persistent en langdurig persistent atriumfibrilleren. Een klem bestaande uit 2 rechthoekige 8x16 electrode oppervlakte (inter-electrode afstand 2 mm) werd het rechter atrium ingebracht. In deze patiënten varieerde de mate van endo-epicardiale asynchronie in activatie tijdens 10 seconden atriumfibrilleren tussen de 0,9-55,9% met een gemiddelde van 15%. Focale golven, atriumfibrillatie golven die ontstaan op een focaal punt in het opnamegebied, ontstaan even vaak aan beide kanten van de boezemwand (11% versus 13%, p=0,18). Met behulp van strikte criteria voor epicardiale doorbraak (de aanwezigheid van een tegenovergestelde golf binnen 4 mm en ≤14ms voor de origine van de focale golf), werd vastgesteld dat de meerderheid van deze focale golven (65%) kunnen worden verklaard door transmurale geleiding van golven die aan de andere zijde lopen. Derhalve toonden wij als eerste aan dat er sprake is van asynchrone activatie van de endo- en epicardiale rechter atriumwand tijdens AF in mensen. Endo-epicardiale asynchronie speelt een rol in de pathofysiologie van AF en biedt een verklaring voor het falen van de huidige AF therapie in sommige patiënten.

Continue ritmeregistraties na openhartoperaties werden gebruikt om de karakteristieken van postoperatieve atriale ritmestoornissen, zoals PoAF te onderzoeken. Kennis van het mechanisme onderliggend aan PoAF is essentieel voor het ontwikkelen van preventieve therapieën. In de algemene populatie zijn frequente supraventriculaire premature slagen geassocieerd met AF. Of supraventriculaire premature slagen ook een rol spelen in de ontwikkeling van PoAF is onbekend. De incidentie, karakteristieken en het tijdsbeloop van PoAF en van supraventriculaire premature slagen die AF triggeren, hun onderlinge relatie en veranderingen over de tijd zijn onderzocht in patiënten die een CABG ondergingen gedurende de eerste vijf postoperatieve dagen. De resultaten hiervan zijn samengevat in hoofdstuk 10. PoAF episodes waren meestal repetitief maar voorbijgaand van aard. Er was een aanzienlijke interindividuele variatie in karakteristieken van zowel AF als van supraventriculaire ectopie, ondanks het vergelijkbare klinische profiel. De burden van supraventriculaire premature slagen was hoger in patiënten met PoAF, vergeleken met patiënten zonder PoAF en de initiatie werd gekarakteriseerd door kort gekoppelde supraventriculaire premature slagen. Determinatie van het individuele postoperatieve profiel van ritmestoornissen maakt het herkennen van patiënten met een hoog risico op PoAF mogelijk.

In hoofdstuk 11 onderzochten we de novo vroeg PoAF na CABG. De frequentie en burden van postoperatieve atriale ritmestoornissen in patiënten met coronair lijden en hun relatie met PoAF werd onderzocht. Atriale ritmestoornissen traden op in de meerderheid van de patiënten na CABG, terwijl PoAF ontwikkelde in 28% van de patiënten. Onafhankelijke risicofactoren voor het ontwikkelen van PoAF waren de frequentie en burden van supraventriculaire extra slagen en runnen. Tevens was een supraventriculaire extra slag met een prematuriteitsindex van ≤59% een voorspellende risicofactor voor PoAF. Deze parameters kunnen dus gebruikt worden voor identificatie van patiënten die een hoger risico hebben op het ontwikkelen van PoAF en faciliteert het nemen van preventieve maatregelen.

In hoofdstuk 12 onderzoeken we de voorspellende waarde van intra-operatieve induceerbaarheid van AF voor (de novo) vroeg, laat PoAF en progressie van zowel de novo als recidiverend PoAF. Aanhoudend AF was induceerbaar in de meeste patiënten tijdens de openhartoperatie. Echter deze intra-operatieve induceerbaarheid van AF was geen voorspeller voor het optreden van vroeg, danwel laat PoAF. Vroeg PoAF was een onafhankelijke voorspeller voor laat PoAF. De incidentie van laat PoAF was laag en trad met name op in patiënten die voorafgaand aan de operatie al bekend waren met AF. Progressie van AF werd frequent geobserveerd (56%), onafhankelijk van een chirurgische longaderisolatie, hetgeen meest waarschijnlijk het gevolg is van progressieve atriale remodelering.

De incidentie van AF neemt ook toe in de steeds ouder wordende patiënten met congenitale hart defecten. Er zijn echter maar weinig studies over AF in patiënten met een congenitale hart defect (CHD). In hoofdstuk 13 is de voorspellende waarde van atriale extra slagen voor de ontwikkeling van AF onderzocht in een groot cohort bestaande uit patiënten met CHD. Extra slagen vanuit de atria traden relatief frequenter op in de volwassen patiënten met CHD vergeleken met patiënten met andere onderliggende hartaandoeningen en een toegenomen frequentie van atriale extra slagen was geassocieerd met een hogere risico op het ontwikkelen van AF in de CHD patiënten. In hoofdstuk 14 voerden we een multicenter onderzoek uit om in een groot cohort van patiënten met verschillende types CHD het volgende te onderzoeken: 1) ontwikkeling van AF in de tijd en 2) progressie van paroxysmaal naar langdurig persistent/permanent AF tijdens lange termijn follow-up. AF treed op relatief jonge leeftijd op in patiënten met CHD in vergelijking met patiënten zonder CHD. Co-existentie van AF en regulaire atriale tachycardie (AT) episodes trad op in een aanzienlijk aantal patiënten; de meerderheid van hen presenteerde zich initieel met een regulaire AT. De snelle en frequente progressie van paroxysmaal naar (langdurig) persistent of permanent AF episodes rechtvaardigt een frequente follow-up en vroege, agressieve therapie van zowel AT en AF.

Hoofdstuk 15 schetst de huidige kennis over de ontwikkeling van tachyaritmieën tijdens de zwangerschap, indicaties en overwegingen voor farmacologische behandeling en de potentiele bijwerkingen. Tachyaritmieën zijn de meest frequent geobserveerde cardiale complicaties tijdens de zwangerschap. De meerderheid van deze maternale en foetale aritmieën zijn supraventriculaire tachycardieën; ventriculaire tachyarritmieën komen zelden voor. Het gebruik van antiaritmische medicatie (AAD) tijdens de zwangerschap is lastig door de mogelijke teratogene effecten op de foetus. Het handhaven van stabiele en effectieve medicatie spiegels in de moeder wordt bemoeilijkt door hemodynamische en metabole veranderingen. Farmacologische behandeling van tachyarritmieën is geïndiceerd bij maternale hemodynamische instabiliteit of hydrops foetalis. Er is weinig wetenschappelijk bewijs voor de werkzaamheid en veiligheid van AAD-gebruik tijdens de zwangerschap en de keuze van AAD moet gebaseerd zijn op een individuele risico inschatting voor zowel moeder als foetus.