{"id":9961,"date":"2026-04-08T14:05:39","date_gmt":"2026-04-08T14:05:39","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/pieter-bonnemaijer\/"},"modified":"2026-04-23T07:49:50","modified_gmt":"2026-04-23T07:49:50","slug":"pieter-bonnemaijer","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/pieter-bonnemaijer\/","title":{"rendered":"Pieter Bonnemaijer"},"content":{"rendered":"","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":8,"featured_media":12978,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-9961","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","has-post-thumbnail","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Glaucoma in and out of Africa","samenvatting":"Zuid-Afrikanen met een gemixte afkomst hebben een intermediair fenotype dat enige gelijkenis kent met dat van de witte Nederlanders. De zwarte SSA pati\u00ebnten presenteerden zich ook op veel jongere leeftijd ten opzichte van de andere groepen. Dit geeft aan dat de ziekte bij deze populatie progressiever en destructiever is. We benadrukken daarom dat programma\u2019s om ziektebewustzijn te cre\u00ebren van bijzonder belang zijn in Afrika.\n\nIn Hoofdstuk 2.2 wilden we de relaties tussen genetische afkomst en centrale corneale dikte (CCT) en oogdruk (IOP) verder ophelderen. Hoewel sommige onderzoeken hebben gewezen op CCT als een onafhankelijke risicofactor voor POAG, ongeacht de bias ervan op Goldmann IOP-metingen, kon beoordeling van Afrikaanse literatuur dit concept niet valideren in case-control studies. In een groep van Zuid-Afrikaanse Cape Coloured glaucoompati\u00ebnten en controles die een sterk gemengde afkomst hebben (Afrikaans, Aziatisch, Europees) waren we in staat om deze relaties op een onbevooroordeelde manier te bestuderen door de mate van genetische Afrikaanse afkomst (GAA) te meten. We ontdekten dat GAA geassocieerd was met dunnere CCT en dat toename van GAA bij POAG-pati\u00ebnten geassocieerd was met hogere IOP. Een belangrijk punt was dat het verschil in CCT tussen POAG-pati\u00ebnten en controles afnam bij hogere proporties van GAA.\n\nNieuwe genetische varianten geassocieerd met POAG in populaties van sub-Sahara Afrikaanse afkomst\n\nIn Hoofdstuk 3.1 lieten we de resultaten zien van de eerste GWAS van POAG met deelnemers uit continentaal Afrika. We identificeerden een nieuwe kandidaat-locus in het EXOC4 gen dat genoomwijde significantie bereikte in de eerste fase van de studie. EXOC4 codeert voor een eiwit dat betrokken is bij exocytose, een belangrijk proces tijdens de uitgroei van neuronen. Replicatie van onze bevinding in verschillende onafhankelijke cohorten van SSA afkomst mislukte, waarschijnlijk als gevolg van verschillen in linkage disequilibrium-patronen die Afrikaanse populaties karakteriseren en die aanleiding geven tot een lagere statistische power. Een genetische risicoscore, bestaande uit POAG-varianten die eerder waren ge\u00efdentificeerd in Europese en Aziatische studies, was statistisch significant geassocieerd met POAG in onze studie. De individuele effectgroottes van de bestudeerde varianten waren daarentegen aanzienlijk kleiner in vergelijking met de Europese en Aziatische resultaten. Onze resultaten suggereren daarom dat gevestigde genetische risicofactoren een rol kunnen spelen bij POAG in SSA populaties, maar waarschijnlijk in mindere mate. De reeds bekende POAG-varianten verklaren dus niet de hogere ziektelast die in deze populaties wordt aangetroffen.\n\nOm de statistische power te verbeteren, hebben we ons aangesloten bij een internationaal genetisch consortium van POAG-onderzoeken. Dit consortium omvat meer dan 26 000 personen van SSA-afkomst of SSA-gemixte afkomst (The Genetics of Glaucoma in People of African Descent (GGLAD) Consortium). In Hoofdstuk 3.2 presenteren wij de resultaten van een grote GWAS die in dit consortium is uitgevoerd. E\u00e9n locus in het APBB2-gen bereikte genoomwijde significantie en kon gerepliceerd worden in onafhankelijke studies. Het APBB2-gen is betrokken bij de proteolytische verwerking van amylo\u00efde precursoreiwitten. Deze variant is uniek voor Afrikaanse populaties. Het amylo\u00efde precursoreiwit is nodig voor de normale ontwikkeling van de retina. Proteolytische verwerking produceert echter amylo\u00efde beta-peptiden; die giftig zijn en verenigen om amylo\u00efde plaques te vormen, een bekend kenmerk van de ziekte van Alzheimer. Immunohistochemische analyse van de retina en primaire visuele cortexweefsels van post-mortem Afro-Amerikanen, suggereerde een relatie tussen het APBB2-risico-allel, verhoogde APBB2-expressie in het netvlies en verhoogde amylo\u00efde plaque-afzetting. Deze voorgestelde pathologische mechanismen vereisen echter nog verdere validatie in grotere onderzoeken.\n\nFenotypische en genetische associaties met glaucoom-endofenotypen\n\nIn Hoofdstuk 4.1 hebben we de systemische en oculaire determinanten van peripapillaire retinale zenuwvezellaagdikte (pRNFLT) onderzocht in 8 populatiestudies van het E3 consortium. We bevestigden de eerder gerapporteerde associaties van leeftijd en sferisch equivalent met pRNFLT en identificeerden verschillende aanvullende factoren die geassocieerd zijn met pRNFLT. We vonden dat IOP, beroerte en hypertensie geassocieerd waren met dunnere pRNFLT. Ook vonden we een trend in verlaagde pRNFLT bij pati\u00ebnten met dementie. Onze resultaten impliceren dat ook niet direct aan glaucoom gerelateerde ziekten pRNFLT-metingen kunnen be\u00efnvloeden. Microvasculaire aandoeningen en neuronale degeneratie moeten daarom in beschouwing worden genomen bij het interpreteren van de pRNFLT bij screening en behandeling van glaucoom.\n\nHoofdstuk 4.2 onderzoekt nieuwe statistische methoden om fenotypisch en genetisch gecorreleerde glaucoom endofenotypen gezamenlijk te analyseren, en om pleiotrope genetische loci te vinden. We voerden een multi-trait GWAS uit van anatomische papil parameters (verticale cup-disc ratio, grootte van de neuroretinale rand van de papil en grootte van de papil), die een hoge genetische en fenotypische correlatie vertoonden. We identificeerden twee loci in PPPNRPS-PLEKHGP en in de buurt van SERPINEP die repliceerden in onafhankelijke Aziatische cohorten.\n\nTen slotte worden in Hoofdstuk 5 de belangrijkste bevindingen van dit proefschrift besproken en geplaatst in de context van mijn visie op de pathofysiologie van glaucoom. Ook worden de uitdagingen besproken die we tegenkwamen bij het uitvoeren van dit onderzoek en doe ik suggesties voor toekomstig onderzoek.","summary":"Glaucoma is the most important cause of irreversible blindness worldwide. Primary open-angle glaucoma (POAG) is the most common subtype of glaucoma, and the least understood. Intra-ocular pressure (IOP), family history, and race are well-known risk factors. Persons from African ancestry have a 3-5x increased risk of POAG; they have a more severe course of disease with a higher risk of blindness. Given the familial nature and racial predisposition genome-wide association studies (GWAS) have identified many genetic risk factors for POAG and POAG endophenotypes, but these factors explain only a minor proportion of POAG cases. Strikingly, these studies are predominantly based on study participants of European descent. It is likely that gene finding will be more effective in study populations which have a high frequency of disease and a more severe phenotype. Chapter 1 gives a general introduction and describes the aims of the thesis.\n\nThe aims of this thesis were:\n1. to address differences in POAG phenotype in sub-Saharan African populations compared to European populations\n2. to identify genetic variants associated with POAG in sub-Saharan African populations\n3. to apply novel approaches to study genetic and phenotypic associations with glaucoma endophenotypes.\n\nPhenotypic variation of POAG in sub-Saharan African and European populations\nChapter 2.1 discusses difference in POAG presentation across Tanzanian, South African Black, South African Coloured and a white Dutch population. We showed that Black sub-Saharan Africans (SSA) glaucoma patients presented with a much more severe and aggressive phenotype compared to white Dutch patients. In particular the IOP at presentation was 5-7 mm Hg higher compared to the Dutch and visual acuity was already severely affected at time of presentation. The Cape Coloured population had an intermediate phenotype, but more similar to the Dutch. SSA black patients presented also at much younger age, this indicates that the disease is more progressive and destructive in this population. We therefore emphasize that programs to create disease awareness are of particular importance in Africa.\n\nIn Chapter 2.2 we aimed to further elucidate the relationships between genetic ancestry and central corneal thickness (CCT) and IOP. While some studies have pointed towards CCT as an independent risk factor for POAG, irrespective of its bias on Goldmann IOP measurements. Review of African literature could not validate this concept in case-control studies. In a highly admixed group of Coloured glaucoma patients and controls we were able to study these relationships in an unbiased approach by measuring the compound of genetic African ancestry (GAA). We found that GAA was associated with thinner CCT and that increase in GAA in POAG patients was associated with higher IOP. A key point was that the difference in CCT between POAG patients and controls was reduced at higher proportions of GAA.\n\nNovel genetic variants associated with POAG in populations from Sub-Sahara African ancestry\nIn Chapter 3.1 we showed the results from the first GWAS of POAG comprising participants from continental Africa. We identified a novel candidate locus encompassing EXOC4 reaching genome-wide significance in discovery stage. EXOC4 encodes a protein involved in exocytosis, an important process during outgrowth of neurons and synaptogenesis. Replication in various cohorts from SSA heritage failed, likely due to divergent LD patterns that characterize African populations giving rise to low statistical power. A genetic risk score considering previous identified POAG variants in European and Asian studies was statistically significant associated with POAG in our study. Though the individual effect sizes of the studied variants were substantially smaller compared to the European and Asian results. Our results therefore suggest that established genetic risk factors may be implicated in SSA POAG, but probably to a lesser extent. And so do not explain the higher disease load encountered in these populations.\n\nTo improve statistical power we joined an international genetic consortium of POAG studies comprising over 26 000 persons from SSA descent or SSA admixed heritage (The Genetics of Glaucoma in People of African Descent (GGLAD) Consortium). In Chapter 3.2 we present the results from a large multi-stage GWAS performed in this consortium. We found one genomic region reaching genome wide significance in the APBB2 gene, a gene that is involved in the proteolytic processing of amyloid precursor protein. This association is unique to African diaspora populations. The amyloid precursor protein is required for normal development of the retina. However, proteolytic processing produces amyloid beta peptides, which are toxic and aggregate to form amyloid plaques, a well-known hallmarks of Alzheimer\u2019s disease. Explanatory immunohistochemical analysis of human retinal and primary visual cortex tissues from post-mortem African Americans suggested a potential relationship between the APBB2 risk allele, increased APBB2 expression in the retina, and associated increased \u03b2-amyloid plaque deposition. These proposed pathologic mechanisms require further investigation in larger samples.\n\nPhenotypic and genetic associations with glaucoma endophenotypes\nIn Chapter 4.1 we investigated the systemic and ocular determinants of peripapillary retinal nerve fiber layer thickness (pRNFLT) in 8 population based studies of the E3 consortium. We confirmed previously reported associations of age and spherical equivalent with pRNFLT and identified several additional factors associated with pRNFLT. We found that IOP, stroke and hypertension were associated with thinner pRNFLT. Also, we found a trend in reduced pRNFLT in patients with dementia. Our results indicate that also non-glaucoma traits could affect pRNFLT measurements. Microvascular disease and neuronal degeneration should therefore be taken into account when interpreting the pRNFLT in glaucoma screening and management.\n\nChapter 4.2 examines novel statistical methods to analyze phenotypically and genetically correlated glaucoma endophenotypes jointly, and to find pleiotropic genetic loci. We performed a multi-trait GWAS of optic nerve head parameters (vertical cup-disc ratio, cup area and disc area), that showed high genetic and phenotypic correlation. We identified two genomic loci in PPPNRPS-PLEKHGP and near SERPINEP at genome-wide significance that replicate in independent Asian cohorts.\n\nFinally, in Chapter 5 the main findings are placed in the context of my view on the pathophysiology of glaucoma and discusses the challenges encountered when conducting this research and proposes direction for future research.","auteur":"Pieter Bonnemaijer","auteur_slug":"pieter-bonnemaijer","publicatiedatum":"23 februari 2022","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/pieterbonnemaijer?iframe=true","url_download_pdf":"","url_epub":"","ordernummer":"FTP-202604081402","isbn":"9789464236354","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Erasmus Universiteit Rotterdam","afbeeldingen":12978,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Erasmus Universiteit Rotterdam","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/9961","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/8"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=9961"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/9961\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":9964,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/9961\/revisions\/9964"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/12978"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=9961"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=9961"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}