{"id":9829,"date":"2026-04-08T12:48:49","date_gmt":"2026-04-08T12:48:49","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/paddy-janssen\/"},"modified":"2026-04-23T07:54:12","modified_gmt":"2026-04-23T07:54:12","slug":"paddy-janssen","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/paddy-janssen\/","title":{"rendered":"Paddy Janssen"},"content":{"rendered":"","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":8,"featured_media":13060,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-9829","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","has-post-thumbnail","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Genetic influences on ejaculation time","samenvatting":"Lifelong Premature Ejaculatie, Serotonine en Genetica\n\nLifelong premature ejaculatie (levenslange vroegtijdige zaadlozing; lifelong PE) is een mannelijke seksuele stoornis die gekenmerkt wordt door een ejaculatie tijd van minder dan 1 minuut die optreedt in meer dan 90% van de gevallen van seksuele gemeenschap, met vrijwel elke vrouwelijke partner, vanaf de eerste seksuele activiteiten van de man in zijn puberteit of adolescentie (Waldinger 2007). Bij ongeveer 30% van deze mannen wordt de duur van de ejaculatie nog korter rondom de leeftijd van 30-35 jaar (Waldinger 2007). In 1998 werd gepostuleerd dat de korte ejaculatie tijd, i.e., de intravaginale ejaculatie latentie tijd (IELT), hetgeen de tijd is tussen intravaginale penetratie en het moment van intravaginale ejaculatie, geassocieerd is met een verminderde centrale serotonine (5-hydroxytryptamine; 5-HT) neurotransmissie, een hyperfunctie van 5-HT1A receptors en een hypofunctie van 5-HT2C receptors (Waldinger, Berendsen et al. 1998).\n\nDe studies in dit proefschrift richten zich op de vraag of polymorfismen van genen die betrokken zijn bij het centraal serotonerge systeem bij mannen met lifelong premature ejaculatie invloed hebben op de duur van hun IELT. Teneinde dit objectief te kunnen bestuderen, hebben wij studies uitgevoerd waarbij de duur van de IELT met behulp van een stopwatch werd gemeten. De stopwatch moest gehanteerd worden door de vrouwelijke partner. Na uitleg te hebben gegeven over hoe de stopwatch gebruikt moet worden bij seksuele gemeenschap, werd de IELT thuis gemeten bij elke coitus gedurende 1 maand (baseline periode) waarin de man geen medicatie gebruikte, en gedurende een periode waarin de man dagelijks paroxetine in verschillende doseringen innam. Wij onderzochten tevens of de door paroxetine veroorzaakte vertraagde duur van de IELT geassocieerd was met het polymorfisme van het 5-HT transporter gen (Hoofdstuk 2), het polymorfisme van het 5-HT1A receptor gen (Hoofdstuk 3) en het polymorfisme van het 5-HT2C receptor gen (Hoofdstuk 4).\n\nIn Hoofdstuk 5 werd onderzocht of de door paroxetine veroorzaakte ejaculatie vertraging geassocieerd is met het polymorfisme van het 5-HT transporter gen. Verder werden bij deze mannen twee groepen onderscheiden: enerzijds mannen die bij paroxetine behandeling een vertraging van de zaadlozing kregen (paroxetine respons) en anderzijds mannen die bij paroxetine behandeling geen vertraging van de zaadlozing kregen (paroxetine non-respons). Wij onderzochten of de paroxetine respons en de paroxetine non-respons geassocieerd was met de paroxetine serum concentratie, het CYP2D6 genotype, en een aantal andere factoren, zoals een intacte hypothalamus-hypofyse gonadale as, schildklier functie en serum leptine concentraties (Hoofdstuk 6).\n\nIn Hoofdstuk 7 analyseerden wij zes studies over de relatie tussen premature ejaculatie en het 5-HTTLPR polymorfisme, die door Zhu et al. (Zhu, Mi et al. 2013) gebruikt waren in een door hen uitgevoerde meta-analyse.\n\nLifelong Premature Ejaculatie en Genetisch Polymorfisme van het Centrale 5-HT Systeem\n\nIn Hoofdstuk 1 wordt de historische ontwikkeling van lifelong premature ejaculatie over de afgelopen eeuw beschreven. Aanvankelijk werd lifelong premature ejaculatie alleen verklaard vanuit psychologische factoren. Pas in de afgelopen twee decennia wordt steeds meer gedacht dat lifelong premature ejaculatie een neurobiologisch substraat heeft waarbij genetische factoren een rol spelen. Hoewel Bernhard Schapiro (Schapiro 1943) in 1943 al schreef dat het hem was opgevallen dat lifelong premature ejaculatie ook bij familieleden van zijn pati\u00ebnten voorkwam, is er meer dan 50 jaar geen enkele aandacht besteed aan zijn opmerkelijke uitspraak. Pas in 1998 postuleerde Waldinger (Waldinger, Berendsen et al. 1998) dat IELTs van minder dan een minuut waarschijnlijk geassocieerd zijn met genetische factoren en centraal serotonerge mechanismen, zoals een verminderde centrale 5-HT neurotransmissie, een hyperfunctie van 5-HT1A receptoren en een hypofunctie van 5-HT2C receptoren (Waldinger, Berendsen et al. 1998). Tevens vonden Waldinger et al (1998) dat in een cohort van 110 Nederlandse mannen met lifelong premature ejaculatie de meerderheid van deze mannen niet bereid was familieleden te vragen of zij ook last hadden van premature ejaculatie. Dit berustte op schaamte te moeten erkennen aan vroegtijdige zaadlozingen te lijden en het taboe dat hierover (nog steeds) bestaat, hetgeen des te sterker was bij de gedachte dit te moeten bespreken met ouders en andere familieleden (Waldinger, Rietschel et al. 1998). De studie gaf desondanks toch enige aanwijzingen voor het bestaan van een familiair voorkomen van lifelong premature ejaculatie in eerste graads mannelijke familieleden, hetgeen overeenkwam met de klinische observatie van Schapiro in 1943 over een familiair optreden van lifelong premature ejaculatie. De observatie van Schapiro en de hypothese van Waldinger et al. hebben de basis gevormd voor de genetische studies die in dit proefschrift worden beschreven.\n\nVoordat wij waren begonnen met de eerste studie van dit proefschrift, was er helemaal niets bekend of gepubliceerd over DNA onderzoek bij lifelong premature ejaculatie. Derhalve moesten wij eerst zelf uitzoeken hoe dit type onderzoek opgezet kon worden. De studies die wij gedaan hebben, konden wij alleen maar uitvoeren omdat ik toestemming had gekregen van de hoofdleidinggevenden van de vier deelnemende laboratoria om zelf het genetisch onderzoek te doen in hun laboratoria zonder dat daarvoor bijkomende kosten werden berekend.\n\nOp basis van dierexperimentele bevindingen van andere onderzoeksgroepen (Ahlenius, Larsson et al. 1981, Berendsen and Broekkamp 1987, Foreman, Love et al. 1988) hebben wij gemeend dat de kans een associatie te vinden tussen 5-HT en de duur van de IELT het grootst was bij onderzoek van het polymorfisme van het 5-HT-transporter (5-HTT) gen. Hierop werd dan ook de onderzoeksvraag van onze eerste studie geformuleerd (Hoofdstuk 2) waarbij wij 89 mannen met lifelong premature ejaculatie hebben onderzocht. Het merendeel van deze mannen ejaculeerde binnen 1 minuut: slechts 6 mannen ejaculeerden tussen de 1 en 2 minuten. De studie toonde aan dat in dit cohort, mannen met een LL genotype binnen 13.2 seconden ejaculeerden (uitgedrukt in de geometrisch gemiddelde IELT), terwijl mannen met SL en SS genotype, binnen 25.3 en respectievelijk 26.0 seconden ejaculeerden (p<0.05). Anders gezegd, mannen met het LL genotype ejaculeerden 100% sneller dan mannen met het SL en SS genotype. Het is van belang hierbij op te merken dat deze genotype verdeling niet verschilde van de genotype verdeling van mannen in de algemene bevolking in Nederland.\n\nIn de tweede studie (Hoofdstuk 3) uitgevoerd in hetzelfde cohort mannen met lifelong premature ejaculatie, onderzochten wij 54 mannen met de vraag of het C(1019)G polymorfisme van het 5-HT1A receptor gen een rol speelde bij de duur van de IELT. De studie toonde aan dat mannen met het CC genotype binnen 14.5 seconds ejaculeerden, terwijl mannen met het CG en GG genotype binnen respectievelijk 27.7 seconden en 36.0 sec ejaculeerden. Derhalve was de conclusie van deze studie dat mannen met het CC genotype 250% sneller ejaculeerden dan mannen met het GG genotype.\n\nIn de derde studie (Hoofdstuk 4) uitgevoerd bij 64 mannen met lifelong premature ejaculatie, onderzochten wij de rol van het Cys23Ser polymorfisme van de 5-HT2C receptor ten aanzien van de duur van de IELT. Aangezien dit polymorfisme alleen aanwezig is op het X chromosoom, werden alleen homozygote wildtypes en mutanten bij deze mannen gemeten. Aangetoond werd dat de wildtypes (CysCys) een IELT van 22.6 seconden hadden, terwijl de mutanten (Ser\/Ser) een IELT van 40.4 seconden hadden. Met andere woorden, de mannen met het CysCys genotype ejaculeerden 79% sneller dan de monozygote mutant (SerSer) mannen.\n\nDe vierde studie van dit proefschrift (Hoofdstuk 5) beschrijft een studie waarbij de onderzoeksvraag was of er een associatie is tussen de door paroxetine behandeling veroorzaakte ejaculatie vertraging en het polymorfisme van het 5-HT transporter gen. In deze studie van 54 mannen met lifelong premature ejaculatie, werd gevonden dat er geen associatie is tussen de door paroxetine veroorzaakte ejaculatie vertraging, uitgedrukt in de fold-increase van de geometrisch gemiddelde IELT vergeleken met de uitgangswaarden bij mannen met lifelong premature ejaculatie, en 5-HTTLPR polymorfisme. Interessant bij deze studie was verder dat ongeveer 80% van de mannen een door dagelijkse paroxetine behandeling veroorzaakte klinisch relevante ejaculatie vertraging hadden gemeten, terwijl anderzijds bij 20% van de mannen paroxetine behandeling niet resulteerde in een klinisch belangrijke ejaculatie vertraging. Met andere woorden bij 20% van de mannen heeft dagelijkse paroxetine behandeling vrijwel geen tot geen ejaculatie vertragend effect.\n\nIn de vijfde studie (Hoofdstuk 6) is een vooralsnog niet in de literatuur genoemd fenomeen onderzocht, i.e., complete ejaculatie-vertraging non-respons voor dagelijkse paroxetine behandeling en voor een behandeling met een ander serotonerg antidepressivum. Voor het doel van deze studie werden vijf, voorheen dagelijks met paroxetine behandelde mannen met lifelong premature ejaculatie, gevraagd deel te nemen. Deze mannen hadden bij die eerdere behandeling tot hun teleurstelling geen vertraagde zaadlozing opgemerkt. In de huidige studie werden zij vergeleken met acht mannen met lifelong premature ejaculatie die voor vroegtijdige zaadlozing behandeld wilden worden. De studie toonde aan dat 1 van de acht nieuw gerecruiteerde mannen geen ejaculatie vertragend effect van paroxetine had gekregen. Derhalve werd deze pati\u00ebnt achteraf alsnog geclassificeerd in de non-responder groep. De studie toonde aan dat in de responder groep (n=7), dagelijkse behandeling met 20 mg paroxetine een statistisch significante toename gaf van het serum prolactine gehalte ten opzichte van het serum prolactine gehalte van de non-responders (n=6) na paroxetine behandeling (p=0.04). Het serum prolactine gehalte van de responder groep na paroxetine behandeling (X \u00b1SD: 147,0 mU\/L \u00b1 30,8) was echter niet significant verschillend ten opzichte van het uitgangswaarde gemeten prolactine gehalte (X\u00b1SD: 109,4 mU\/L \u00b1 46,2) (p=0,09). In de non-responder groep bestond een tendens dat het prolactine gehalte verlaagd werd na paroxetine behandeling. Deze studie gaf een opmerkelijke uitslag van het 5-HT1A receptor gen polymorfisme. Alle non-responders waren namelijk heterozygoot (CG) terwijl alle responders homozygoot wildtype (CC) bleken te zijn. Maar omdat het aantal mannen in deze studie echter buitengewoon klein was, kan uit deze bevinding geen enkele conclusie worden getrokken. Niettemin voeren wij thans een studie uit waarbij onderzocht wordt of de door paroxetine veroorzaakte ejaculatie vertraging geassocieerd is met het 5-HT1A receptor gen polymorfisme bij mannen met lifelong premature ejaculatie. Er zijn overigens aanwijzingen uit de literatuur dat expressie van het 5-HT1A receptor gen ook gerelateerd is aan het C(1019)G polymorfisme van dit 5-HT receptor gen (Zhu, Mi et al. 2013). Er zijn aanwijzingen dat in homozygote wildtypes (CC genotype) meer 5-HT1A receptoren tot expressie komen, terwijl in het geval van een mutatie (CG en GG) minder 5-HT1A receptoren tot expressie komen (Albert, Le Francois et al. 2011).\n\nIn de zesde studie van dit proefschrift (Hoofdstuk 7) hebben wij zes studies over 5-HTTLPR polymorfisme en premature ejaculatie onderzocht. Deze zes studies zijn door Zhu et al (Zhu, Mi et al. 2013) gebruikt in een door hen uitgevoerde meta-analyse over de invloed van deze polymorfismen op lifelong premature ejaculatie. Onze studie toonde echter aan dat drie van deze zes studies niet in Hardy-Weinberg evenwicht (HWE) waren, en dat de polymerase chain reactie (PCR) testen in de studies die niet in HWE waren afwijkend bleken te zijn vergeleken met de PCR reactie testen in de studies die wel in HWE waren. Wij hebben hierbij met verschillende argumenten beredeneerd dat de afwijking van HWE werd veroorzaakt door een lager SL genotype frequentie en een hoger SS genotype frequentie. Deze afwijkende genotype frequenties waren aanwezig in alle drie studies die niet in HWE waren, terwijl deze afwijkingen niet optraden in de andere drie studies die wel in HWE waren. Het is daarom zeer waarschijnlijk dat de uniforme verschuiving van het HWE is veroorzaakt door een gestoorde PCR test waarbij de zichtbaarheid van de korte arm eenzijdig relatief versterkt werd, hetgeen dus bij vergissing leidde tot het verkeerd aflezen van de SL genotypes. Op basis van dit fenomeen hebben wij gepostuleerd dat onvoldoende kennis over het op een goede manier uitvoeren van een PCR analyse bij klinici als een \u201cconfounding\u201d factor kan werken bij de door hen te geven interpretatie van gegevens die uit een PCR analyse zijn gekomen. Omdat de drie studies in HWE geen enkele associatie lieten zien tussen lifelong premature ejaculatie en het 5-HTTLPR polymorfisme, hebben wij geconcludeerd dat er, in tegenstelling tot de conclusie van Zhu et al (Zhu, Mi et al. 2013), geen aanwijzingen zijn dat het 5-HTLPR polymorfisme geassocieerd is met premature ejaculatie.\n\nToekomst en kritische kanttekeningen\n\nIn dit proefschrift zijn vijf afzonderlijke studies van een 5-HT gen polymorfisme uitgevoerd in een cohort Nederlandse mannen met lifelong premature ejaculatie. Deze studies toonden aan dat op basis van de door ons gehanteerde methode er drie 5-HT gen polymorfismen geassocieerd zijn met de duur van de IELT bij deze mannen. Ondanks de gevonden associatie tussen het 5-HTTLPR polymorfisme and de duur van de IELT (Hoofdstuk 2), zijn er geen verschillen gevonden tussen de genotype verdeling van dit polymorfisme bij de Nederlandse mannen met lifelong premature ejaculatie en een Nederlandse controle groep, die door een andere onderzoeksgroep was onderzocht op dit 5-HTT gen polymorfisme. In de studies waarbij de 5-HT1A en 5-HT2C gen polymorfismen zijn onderzocht (Hoofdstuk 3 en 4), was een controle groep niet aanwezig omdat de gegevens van deze genotype polymorfismen destijds niet voor ons beschikbaar waren. Er zijn echter geen aanwijzingen dat de 5-HT1A en 5-HT2C gen polymorfisme genotype verdelingen uit onze studies afweken van die in de algemeen mannelijke bevolking in Nederland, omdat onze genotype verdelingen in Hardy Weinberg evenwicht waren.\n\nNiettemin, aangezien wij de genotype verdelingen van Nederlandse mannen hebben onderzocht, zou het beter zijn geweest indien wij de door ons gevonden genotype verdelingen vergeleken hadden met de genotype verdelingen van een Nederlandse controle groep mannen. In onze studies hebben wij ons beperkt tot het onderzoek van gen polymorfismen bij mannen die bij een coitus binnen 1 minuut tot een zaadlozing komen, zoals dit met een stopwatch is gemeten. In de controle groep van de 5-HTT gen polymorfisme studie (Hoofdstuk 2) was de genotype verdeling beschikbaar, maar de IELT gegevens van de controle groep mannen waren niet beschikbaar omdat deze niet waren gemeten. Niettemin is het voor toekomstig onderzoek van belang dat de IELT ook gemeten wordt in een controle groep.\n\nIn onze studies hebben wij aangetoond dat binnen de groep mannen die binnen 1 minuut tot een zaadlozing komen, een onderscheid gemaakt kan worden in snelle (20-40 sec) en zeer snelle (1-20 sec) mannen. Onze studies toonden aan dat dit onderscheid in de IELT duur is geassocieerd met de genotype verdeling. Het is derhalve intrigerend dat voor zover bekend binnen de algemeen mannelijke bevolking circa 2-3% van de mannen binnen 1 minuut tot een zaadlozing komt, terwijl, voor zover bekend op basis van onze eerste studie, hun 5-HTTLPR genotype verdeling niet verschilt van de genotype verdeling van de mannen in de algemeen mannelijke bevolking in Nederland.\n\nWat betreft de associatie die we hebben gevonden tussen het C(-1019) G polymorfisme van het 5-HT1A receptor gen en de IELT (Hoofdstuk 3), moet benadrukt worden dat wij dit gevonden hebben in een zeer kleine groep mannen. Bovendien blijft het onduidelijk of deze associatie de presynaptische 5-HT1A receptor en\/of de post-synaptische 5-HT1A receptor activiteit betreft.\n\nDe negatieve bevinding van onze studie ten aanzien van de mogelijke associatie tussen de plasma paroxetine concentratie en de fold-increase van de IELT (Hoofdstuk 6) sluit de mogelijkheid niet uit van een potentieel positieve associatie tussen de fold-increase van de IELT en een van de vier metabolieten (i.e., glucuroniden) van paroxetine (Bourin, Chue et al. 2001).\n\nOndanks het feit dat onze studies in mannen met lifelong premature ejaculatie geen enkele aanwijzing gaven dat de genotype verdelingen van de onderzochte gen polymorfismen verschilden van de genotype verdelingen in de algemeen mannelijke populatie, vonden we wel een statistisch significant verschil wanneer de IELT waarden binnen deze groep onderling werden vergeleken. Deze bevinding is alleen mogelijk geweest door de exacte methode die wij gehanteerd hebben, i.e., het gebruik van een stopwatch, om de duur van de IELT te meten. Derhalve is voor (toekomstig) genetisch onderzoek van de IELT de stopwatch methode van eminent belang.\n\nIn de nabije toekomst willen wij een grote groep mannen met lifelong premature ejaculatie onderzoeken ten einde de vraag te beantwoorden of combinaties van de door ons gevonden genetische variaties geassocieerd zijn met de duur van de IELT. Achteraf beschouwd blijkt dat de huidige groep mannen te klein is om meer dan 1 genetische variatie te stratificeren. Om de genetica van de IELT beter te begrijpen, zijn een zeer grote groep mannen met lifelong premature ejaculatie en een zeer grote controle groep noodzakelijk om deze verschillende combinaties van genetische variaties te onderzoeken. Hoe meer genetische variaties ten aanzien van de IELT worden gevonden, des te groter beide groepen moeten zijn om een associatie te vinden. Hoewel dit achteraf is beredeneerd, is het belangrijk in het oog te houden dat zelfs indien wij dit van te voren hadden beredeneerd, het gebrek aan financi\u00eble ondersteuning een dergelijk onderzoek onmogelijk had gemaakt.","summary":"No English summary is available. You can read the Dutch summary <a href=\"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/paddy-janssen\/\">here<\/a>.","auteur":"Paddy Janssen","auteur_slug":"paddy-janssen","publicatiedatum":"6 oktober 2014","taal":"NL","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/paddyjanssen?iframe=true","url_download_pdf":"","url_epub":"","ordernummer":"FTP-202604081246","isbn":"987-90-8891-966-4","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Universiteit Utrecht","afbeeldingen":13060,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Universiteit Utrecht","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/9829","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/8"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=9829"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/9829\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":9830,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/9829\/revisions\/9830"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/13060"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=9829"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=9829"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}