{"id":9805,"date":"2026-04-08T12:30:08","date_gmt":"2026-04-08T12:30:08","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/nynke-borren\/"},"modified":"2026-04-23T07:55:27","modified_gmt":"2026-04-23T07:55:27","slug":"nynke-borren","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/nynke-borren\/","title":{"rendered":"Nynke Borren"},"content":{"rendered":"","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":8,"featured_media":13072,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-9805","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","has-post-thumbnail","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Quality of Life in Inflammatory Bowel Disease","samenvatting":"Het doel van dit proefschrift is om meer inzicht te geven in klinische en biologische factoren die de kwaliteit van leven van pati\u00ebnten met een inflammatoire darmziekte (IBD) be\u00efnvloeden. Als artsen en onderzoekers zijn we meestal meer gefocust op objectieve ziekte parameters terwijl de pati\u00ebnt de kwaliteit van leven juist belangrijk vindt. Hierdoor schiet de huidige kennis ten aanzien van (behandelbare) factoren die de kwaliteit van leven be\u00efnvloeden tekort. Dit proefschrift begint daarom met een uitgebreid overzicht van de huidige literatuur over \u00e9\u00e9n van de door IBD pati\u00ebnten meest gerapporteerde symptomen: vermoeidheid. Vervolgens wordt onderzocht wat het effect is van de relatief nieuwe immunotherapie\u00ebn op symptomen die de kwaliteit van leven negatief be\u00efnvloeden, zoals vermoeidheid, slaap, depressie en angst maar ook wat de invloed is van de reisafstand naar het ziekenhuis voor pati\u00ebnten hierop. In het laatste gedeelte van dit proefschrift wordt gebruik gemaakt van nieuwe ontwikkelingen in de wetenschap: de \u2018omics\u2019 technologie\u00ebn. Met deze nieuwe technieken onderzochten we de onderliggende pathofysiologie van vermoeidheid in IBD en voorts welke impact een bekende IBD familiegeschiedenis heeft op het ziektebeloop.\n\nKwaliteit van leven & psychosociale symptomen\n\nHet leven met een chronische ziekte is een uitdaging voor de pati\u00ebnt en is van grote invloed op het leven. Eerder onderzoek liet zien dat pati\u00ebnten die recent gediagnosticeerd waren met IBD een hogere werkeloosheid meldden vijf jaar na diagnose in vergelijking met de algemene bevolking en dit was negatief gerataleerd aan kwaliteit van leven van de patient 1. Een ander belangrijk en veelvoorkomend symptoom bij IBD pati\u00ebnten met negatief effect op de kwaliteit van leven is vermoeidheid. Vandaar dat dit proefschrift begint met een overzicht van de huidige kennis van vermoeidheid (Hoofdstuk 2). In dit hoofdstuk geven wij meer inzicht over de mogelijke pathofysiologie van vermoeidheid. Hoewel de exacte etiologie van vermoeidheid niet bekend is, is het zeer waarschijnlijk multifactorieel bepaald met verschillende bijdragende factoren zoals actieve inflammatie, vitaminen defici\u00ebnties en een verstoorde samenstelling van de darmbacteri\u00ebn. Er is een communicatiesysteem, dat in twee richtingen communiceert tussen het darmstelsel en het centrale zenuwstelsel, ook wel bekend als de \u201cgut-brain axis\u201d. Verstoring van het microbioom in de darm zou kunnen bijdragen aan het ontwikkelen van vermoeidheid en andere psychologische symptomen 2, 3. Het hoofdstuk laat echter ook zien dat er nog veel meer fundamenteel onderzoek gedaan moet worden naar de exacte pathofysiologie van moeheid. Hierdoor schiet de behandeling van deze symptomen bij IBD pati\u00ebnten te kort met als gevolg slechtere ziekte uitkomsten en kwaliteit van leven. Dit werd bevestigd in een onderzoek waarbij vermoeidheid een bepalende factor bleek te zijn voor permanente arbeidsongeschiktheid bij IBD pati\u00ebnten 4.\n\nBiologicals & psychosociale symptomen\n\nZoals beschreven in hoofdstuk 2, is vermoeidheid multifactorieel en mogelijk dragen huidige medicamenteuze behandelingen bij aan het verbeteren van psychosociale symptomen, echter is er maar beperkt bewijs beschikbaar van wetenschappelijke onderzoeken. De focus van de meeste wetenschappelijke studies in IBD is gericht op het ontwikkelen van nieuwe therapie\u00ebn die aangrijpen op specifieke delen van het immuunsysteem en het effect van deze therapie\u00ebn op het verminderen van symptomen en behalen van ziekte remissie. Echter, IBD beperkt zich niet tot de darm maar manifesteert zich ook buiten de darm waarbij ook psychosociale symptomen horen maar deze symptomen worden zelden meegenomen als uitkomstmaten in farmaceutische onderzoeken. Daarom hebben we het effect van biologicals op vermoeidheidsklachten onderzocht (Hoofdstuk 3). Naast een verbetering in ziekteactiviteit werd bij een deel van de pati\u00ebnten ook een verbetering in vermoeidheid gezien na start van een biological. Helaas bleek een meerderheid van de pati\u00ebnten (61%) nog steeds vermoeidheidsklachten hebben 1 jaar na start van therapie. Zelfs als ziekte remissie werd bereikt, bleef \u00e9\u00e9n derde van de pati\u00ebnten last houden van moeheid. We vermoeden zelfs dat onze resultaten een onderschatting kunnen zijn. Enkele pati\u00ebnten hadden geen vervolg resultaten doordat ze geen effectieve respons op de therapie hadden en daarom met de therapie stopten; daardoor is het zeer waarschijnlijk dat deze pati\u00ebnten een actieve ziekte hadden met als gevolg meer last van vermoeidheid. Overigens is bij andere auto-immuunziekten zoals reumato\u00efde artritis ook gerapporteerd dat een vergelijkbaar percentage pati\u00ebnten last blijft houden van vermoeidheid na start van biological therapie. Een groot Brits onderzoek voor reumato\u00efde artritis rapporteerde dat 63% van de pati\u00ebnten (n=271) last bleef hebben van moeheid, ondanks het behalen van ziekte remissie met anti-TNF therapie 5. Derhalve menen wij te mogen concluderen dat verbetering van vermoeidheidsklachten gedeeltelijk te wijten is aan de verbetering in ziekte activiteit en verlaging van de inflammatie maar zeer waarschijnlijk is er ook nog een ander onbekend mechanisme.\n\nSlecht slapen is een ander onderbelicht IBD symptoom dat zich buiten de darm manifesteert en een negatieve impact heeft op de kwaliteit van leven. Eerder onderzoek suggereert dat er een interactie is tussen actieve inflammatie en slecht slapen. Verhoogde inflammatie markers zoals C-reactive protein, IL-1, IL-6 en TNF-\u03b1 lieten een sterke associatie zien met slaap kwaliteit 6-9 en slecht slapen lijkt geassocieerd met een opvlamming 10. Soortgelijke associaties zijn ook geobserveerd voor angst- en depressieklachten waar zelfs meer ziekenhuisopnames en operaties werden beschreven. Omdat wij weinig ge\u00efnformeerd zijn over de slaap en gemoedstoestand van onze pati\u00ebnten hebben we onderzoek verricht en gekeken of therapie\u00ebn zoals anti-TNF therapie mogelijk deze symptomen kunnen verbeteren. In Hoofdstuk 4 hebben we een prospectieve cohort studie uitgevoerd bij pati\u00ebnten met matig-tot-ernstige IBD die startten met biological therapie vedolizumab of anti-tumor necrosis factor \u03b1 (anti-TNF). Zowel vedolizumab als anti-TNF therapie toonden een significante vermindering van slaapstoornissymptomen binnen 6 weken na het starten van de therapie (slaap T-score 52.8 vs 49.8 respectievelijk, p=0.002) en dit continueerde bij week 14 (49.2, p=0.002). Daarnaast werden er ook verbeteringen voor zowel depressie als angstklachten waargenomen, met name in de vedolizumab therapie groep en een trend richting significantie voor de anti-TNF therapie groep. De pati\u00ebnten die klinische remissie behaalden op week 14 hadden minder last van slecht slapen (13% vs 31%, p=0.010), depressieve klachten (18.2% vs 47.3%, p=0.002) en angstklachten (34.1% vs 56.4%, p=0.027) vergeleken met de pati\u00ebnten die geen ziekte remissie behaalden. Hieruit mogen we concluderen dat het belangrijk is om remissie van de ziekte te bereiken en dat mogelijk hierdoor bepaalde pro-inflammatie eiwitten afnemen met daarbij verbetering van de slaap kwaliteit van IBD pati\u00ebnten. Of deze verbetering van slaap en gemoedstand wordt bewerkstelligd door verbetering van de darmontsteking alleen of door een direct communicatiesysteem met het centrale zenuwstelsel blijft onduidelijk.\n\nNieuwe behandelingen bieden artsen en pati\u00ebnten met IBD meerdere opties om ziekte remissie te bereiken, maar het behandelen van IBD wordt hierdoor ook meer complex en zeer gespecialiseerd. Daarom zouden IBD pati\u00ebnten baat kunnen hebben bij een Maag-, Darm en Leverarts gespecialiseerd in de behandeling van IBD. Eerdere studies hebben laten zien dat medische centra die gespecialiseerde IBD-zorg aanboden betere ziekte uitkomsten en lagere mortaliteit toonden na 1 jaar na ziekenhuisopname 11 12. Echter een expert IBD centrum is niet vanzelfsprekend dichtbij huis; pati\u00ebnten die verder weg wonen van gespecialiseerde zorg zouden een hoger risico kunnen hebben op slechtere ziekte uitkomsten. Daarom hebben we de impact van de reisafstand naar een gespecialiseerd IBD ziekenhuis onderzocht in Hoofdstuk 5. De reisafstand naar Massachusetts General Hospital (MGH) werd gedeeld in kwartielen waarbij de hogere kwartielen een grotere afstand naar het ziekenhuis betekenden. De pati\u00ebnten met de grootste reisafstand (hoogste kwartiel) naar het ziekenhuis hadden een grotere kans dat een IBD-gerelateerde chirurgische interventie noodzakelijk was vergeleken met hen die in het dichtstbijzijnde kwartiel woonden (OR 2.44, 95% CI 1.80-3.32). Bovendien hadden de pati\u00ebnten met de grootste reisafstand een tweevoudig hoger risico om een biological therapie te starten (OR 2.19, 95% CI 1.69 \u2013 2.85). Weliswaar staat het MGH bekend om doorverwezen IBD pati\u00ebnten met gecompliceerde ziekte te behandelen en dit zou onze resultaten be\u00efnvloed kunnen hebben maar wij veronderstellen dat dit niet de enige uitleg kan zijn voor de resultaten. Reden hiertoe is dat vergelijkbare resultaten geobserveerd werden wanneer de analyse werd beperkt tot een reisafstand van 40km of 80km en daarnaast werden geen pati\u00ebnten ge\u00efncludeerd die voor een eenmalige consultatie kwamen. Eerdere onderzoeken suggereren om gespecialiseerde zorg samen te brengen in \u00e9\u00e9n centrum om zo specifieke kennis te delen, zorgkosten te reduceren en verbeteren van de kwaliteit van de zorg en ziekte uitkomsten 13. Echter, deze grote gespecialiseerde medische centra staan vaak in grote steden, resulterend in een grotere reisafstand en verminderde toegang tot gespecialiseerd IBD-zorg voor pati\u00ebnten die ver weg wonen. Zoals gezien in deze studie, kan een lange reisafstand leiden tot slechtere ziekte uitkomsten en kan het juist een negatieve invloed hebben op het goede effect van gespecialiseerde zorg. Een oplossing om de impact van de reisafstand te minimaliseren zou het gebruik van \u2018telemedicine\u2019 kunnen zijn om zo gespecialiseerde zorg te kunnen leveren en de eerste resultaten zijn veelbelovend 14.\n\nMulti-\u2019omics\n\nIn het laatste deel van dit proefschrift wordt gebruik gemaakt van nieuwe laboratoriumtechnieken die het mogelijk maken om complexe biologische processen tot in detail te onderzoeken. Een eerdere studie toonde aan dat ziekte activiteit voor 37% bijdraagt aan de kwaliteit van leven en om die reden hebben we gekeken naar factoren die invloed hebben op het ziektebeloop van IBD. Verscheidene factoren zijn bekend voor een complex ziektebeloop zoals roken 16, ziektegedrag en IBD diagnose op jonge leeftijd 17. Maar de impact van een bekende familiegeschiedenis voor IBD op het ziektebeloop werd niet eerder onderzocht. In een grote prospectieve cohort studie hebben we aangetoond dat IBD pati\u00ebnten die ook een familielid met IBD hebben vaak eerder worden gediagnosticeerd met IBD en eerder IBD-gerelateerde chirurgie nodig hebben in vergelijking tot pati\u00ebnten zonder een familielid met IBD (Hoofdstuk 6). Daarnaast is een bekende familiegeschiedenis voor de ziekte van Crohn (CD) bij een eerstegraads familielid geassocieerd aan een gecompliceerd beloop van CD. Genetische data waren beschikbaar voor de meerderheid van de studiepopulatie en liet zien dat pati\u00ebnten met een eerstegraads IBD familielid een grotere genetische aanleg hadden om IBD te ontwikkelen dan pati\u00ebnten zonder IBD familiegeschiedenis (p=0.004) en als het familielid met IBD ook hetzelfde type IBD had (p=0.03). De distributie van vijf single nucleotide polymorphisms (SNPs) in CD pati\u00ebnten was significant verschillend tussen pati\u00ebnten met een familielid met CD diagnose en pati\u00ebnten zonder (p<0.01). Geen van deze SNPs werd gelinkt aan familie-gerelateerde colitis ulcerosa (CU). Daarnaast werd een metagenomic analyse uitgevoerd bij een deel van de studiepopulatie waarbij een hogere aanwezigheid van de Ruminococcaceae werd gezien in familie gerelateerde IBD in vergelijking met pati\u00ebnten zonder IBD familiegeschiedenis. Opvallend is dat eerder onderzoek bij kinderen met IBD een sterke correlatie toonde tussen Ruminococcaceae aanwezigheid en gecompliceerde CD met vernauwingen 18. Dit is in overeenstemming met onze resultaten die een link toonden tussen IBD familiegeschiedenis en gecompliceerde CD. Weliswaar was de \u2018omics analyse enkel beschikbaar in een gedeelte van het studie cohort, toch laten onze resultaten zien dat een familiegeschiedenis voor IBD effect heeft op het ziektebeloop en dit mogelijk veroorzaakt wordt door een onderliggend verstoord microbioom en gezamenlijke genetische aanleg voor IBD.\n\nZoals eerder beschreven, vermoeidheid is een groot probleem voor IBD pati\u00ebnten ondanks dat de ziekte in remissie is. De exacte pathofysiologie blijft onduidelijk en werd niet eerder uitgebreid onderzocht ondanks de grote impact op de kwaliteit van leven. In het laatste hoofdstuk (Hoofdstuk 7) van dit proefschrift werden IBD pati\u00ebnten met vermoeidheidsklachten vergeleken met IBD pati\u00ebnten zonder vermoeidheidsklachten waarbij alle pati\u00ebnten in klinische en endoscopische remissie verkeerden. Door gebruik te maken van \u2018omics technieken werd het serum voor het proteoom en metaboloom en ontlasting voor het microbioom geanalyseerd om na te gaan of verschillen hierin een rol spelen bij de ontwikkeling van vermoeidheidsklachten. De resultaten van de analyses lieten zien dat vermoeidheid waarschijnlijk niet een gevolg is van een systemische inflammatie maar dat mogelijk een onderliggend verstoord microbioom en veranderingen in het metaboloom een rol spelen. Nieuwe associaties tussen veranderingen in het metaboloom zoals verlaagd tryptofaan en andere \u2018branched chain\u2019 aminozuren werden geobserveerd in pati\u00ebnten met moeheid en deze resultaten werden onderbouwd door verandering in het microbioom zoals verminderde aanwezigheid van butyraat producerende bacteri\u00ebn Faecalibacterium Prausnitzii en Roseburia hominis. Ondanks de beperkte beschikbaarheid aan ontlastingmonsters werd er een duidelijk verschil in microbioom samenstelling \u00e9n functie gezien tussen pati\u00ebnten met en zonder vermoeidheid. Deze resultaten laten zien dat IBD verder gaat dan enkel het darmstelsel en dat er een verband is tussen het darmstelsel en de hersenen. De resultaten leggen de basis voor een uitgebreid vervolg onderzoek naar vermoeidheid en zet een eerste stap richting de ontwikkeling van specifieke biomarkers en nieuwe behandelingen voor dit veelvoorkomende symptoom.\n\nConclusie\n\nDit proefschrift heeft laten zien dat er een duidelijke relatie is tussen IBD en psychosociale factoren en bevestigt de titel dat IBD zich niet beperkt tot de darmen maar zich ook manifesteert daar buiten, met als gevolg een grote impact op het leven van deze pati\u00ebnten (Figuur). Psychosociale symptomen en het darmstelsel staan zeer waarschijnlijk met elkaar in verbinding via verschillende routes en, naar ons weten, zijn we de eerste die zodanig gebruik maakten van uitgebreide \u2018omics\u2019 technieken om veranderingen te identificeren in het microbioom en metaboloom, die mogelijk kunnen leiden tot vermoeidheid. Door het publiceren van deze resultaten hopen we de huidige kennis van de pati\u00ebnten en zorgverleners over de prevalentie en de belasting van psychosociale symptomen te verbeteren en mogelijk leidt dit tot het beter bespreekbaar maken en behandelen van deze veelvuldig gerapporteerde IBD symptomen in de dagelijkse kliniek. Daarnaast hoopt dit proefschrift er toe aan te zetten dat er meer onderzoek wordt verricht naar psychosociale symptomen in IBD en te motiveren om de onderliggende mechanismen te ontrafelen en de daarbij verkregen kennis om te zetten naar effectieve behandelstrategie\u00ebn met als uiteindelijke doel om de kwaliteit van leven te verbeteren van onze pati\u00ebnten.\n\nFiguur: \u201cBuiten de darm\u201d factoren die bepalend kunnen zijn voor de kwaliteit van leven bij IBD pati\u00ebnten, zoals beschreven in dit proefschrift.","summary":"GENERAL DISCUSSION\n\nThis thesis aimed to provide more insight into clinical and biological factors influencing the quality of life of Inflammatory Bowel Disease patients. As clinicians and researchers, we tend to focus more on disease specific symptoms and objective disease markers and less on the quality of life which is one of the most important outcomes for patients. Therefore, little knowledge regarding determinants of quality of life are available and much remains unknown. In particular the pathophysiology of subjective symptoms such as fatigue, sleep and mood and their relation to IBD is unclear. This thesis started with exploring the current knowledge of the disabling symptom of fatigue in IBD patients followed by the assessment of the effect of new biological therapies on psychosocial symptoms such as fatigue, sleep and mood. The last part of this thesis used newly developed research technologies, known as \u2018omics research, to investigate the underlying mechanism of fatigue in IBD and to identify the impact of family history on the natural history of IBD.\n\nQuality of life & psychosocial symptoms\n\nLiving with a chronic disease can be a challenge for the patient and have a significant burden on the life of these patients. A large cohort study from Norway that followed newly diagnosed cases of IBD for five years, reported that 11.7% of the IBD patients were unemployed compared to 4.1% in the general Norwegian population 1. Unemployment and sick leave were both negatively related to the patient\u2019s health related quality of life. Another important and high prevalent symptom in IBD patients with a profound negative effect on the quality of life is fatigue. Therefore, this thesis starts with a review (Chapter 2) that provided more insight in this disabling symptom and extensively discussed the current knowledge on the pathophysiology of fatigue. Although the exact aetiology of fatigue remains unknown, it\u2019s likely multifactorial with several contributing factors such as active inflammation, nutritional deficiencies and gut dysbiosis. Emerging evidence suggests a bi-directional communication system between gastrointestinal tract and the central nervous system, known as the gut-brain axis, and that disruption of the gut microbiome might contribute to the development of fatigue and other psychological symptoms 2, 3. As stated in the review, several potential factors and underlying pathways that mediate fatigue have been identified and improved our understanding of fatigue in IBD but also highlight the urgent need for more fundamental research to unravel the exact pathophysiology of this frequented reported symptom. Due to the unclear pathophysiology and given the several challenges faced by clinicians treating these IBD patients \u2013 including the heterogeneity of symptom presentation and variety of therapeutic options with potential adverse effects \u2013 the assessment of fatigue and quality of life is often neglected, resulting in poorer disease outcomes. Indeed, quality of life was one of the main determinants of permanent work disability in patients with IBD. Additionally, the research on therapies for fatigue is scarce and limited to behavioural adjustments with short-term effect. Resulting in poor treatment of this disabling symptom.\n\nBiologic therapies & psychosocial symptoms\n\nAs stated in our previous review, fatigue is multifactorial and current therapy strategies might contribute to improvement of psychosocial symptoms but little evidence from research studies is available. Main focus of many research studies in IBD is to develop new therapeutic agents targeting specific parts of the immune system and evaluate their ability to reduce clinical symptoms and induce disease remission. However, IBD is not limited to the gut alone but also encompasses psychosocial disabilities but these psychosocial symptoms are rarely included as disease outcomes in pharmaceutical clinical trials. This motivated us to evaluate the effect of these new therapeutic biological agents on fatigue symptoms (Chapter 3). In parallel of improved disease activity symptoms, amelioration of fatigue symptoms after initiation of biologic therapy was observed in the first year. Although, it should be noted that the majority of the patients (61%) initiating one of these biologic agents remain fatigued at 1 year. Even if they achieved clinical remission, one third of these patients continued to experience significant fatigue symptoms. Although some patients were lost in follow up due to no effective response and consequently discontinuation of the therapy, it\u2019s likely that these patients had increased disease activity resulting in greater fatigue. Thus, our results could be an underestimation. Similar rates of residual fatigue while on biological therapy were observed in other autoimmune diseases treated with biologic agents. A large British registry for Rheumatoid Arthritis reported that 63% of the patients (n=271) continued to experience fatigue, despite achieving disease remission with anti-TNF therapy 5. These results together show that amelioration of fatigue symptoms is only partially mediated through an improvement in disease activity and inflammation but there is likely another unknown pathway.\n\nAnother understudied extra-intestinal manifestation of IBD with profound impact on the quality of life is sleep impairment. Existing research suggest that there is a bidirectional interaction between active inflammation and sleep disturbance. Elevated inflammatory markers such as C-reactive protein, IL-1, IL-6 and TNF-\u03b1 have shown strong association 6-9 with poor sleep quality and vice versa increased sleep disturbance may increase the risk of relapse of disease 10. In parallel to sleep disturbance symptoms, similar associations have been observed for depressive and anxiety symptoms. While sleep and mood affect the patients functioning and decrease the quality of life, the symptoms are frequently poorly addressed and treated in IBD. Given the fact that new biological agents such as anti-TNF and anti-integrin demonstrated efficacy in achieving clinical, mucosal and endoscopic remission and reducing the need for surgical intervention and hospital admission, it is reasonable to presume that these agents may improve psychosocial outcomes of IBD patients. Consequently, we performed a prospective cohort study in patients with moderate-to-severe IBD initiating biological therapy with vedolizumab or anti-tumour necrosis factor \u03b1 (anti-TNF) (Chapter 4). Both vedolizumab and anti-TNF therapies showed significant reduction in disturbed sleep symptoms within 6 weeks of start of therapy (sleep T-score 52.8 vs 49.8 respectively, p=0.002) and continued at week 14 (49.2, p=0.002). Although available mood measurements at follow up was limited, improvement in both depression and anxiety was noted especially in the group that received vedolizumab therapy and a trend towards significance in the anti-TNF receiving group. Along with these positive results, disease activity improved with 48% of the enrolled patients achieving clinical remission at week 14. Those patients that achieved clinical remission at week 14 were less likely to experience disturbed sleep (13% vs 31%, p=0.010), depressive (18.2% vs 47.3%, p=0.002) and anxiety symptoms (34.1% vs 56.4%, p=0.027) compared to those that continued to have active disease. Thus, it is important to achieve disease remission which could decrease pro-inflammatory cytokines resulting in improved sleep symptoms in IBD patients. Whether amelioration of sleep and mood symptoms was mediated through improvement in gut inflammation only or by a direct communication system with the central nervous system remains unclear.\n\nThese advanced therapeutics offer physicians multiple effective treatment options to treat IBD patients but management of IBD also becomes more complex and increasingly specialized. A delay in optimal treatment of IBD can result in worsening disease outcomes followed by a decrease of quality of life. Thus, IBD patients would benefit from a gastroenterologist that is specialized in IBD care. Prior studies have shown that medical centers offering specialized IBD care had better disease outcomes and lower mortality 11 for up to 1 year after hospital discharge and earlier access to IBD-specific surgical 12 treatment. However, a center specialized in IBD is not naturally close to home and several patients have to travel a great distance to access such care, which potentially could delay initiation of optimal medical care. One can envision that patients living further away from specialized care might be at higher risk for worsening disease outcomes. Therefore, we assessed the impact of travel distance to a specialized IBD hospital (Chapter 5). The primary exposure of interest was the travel distance to Massachusetts General Hospital (MGH) which was divided in quartiles with the higher quartiles increasingly further distant to the hospital. Those patients with the greatest distance (most distant quartile) to the hospital were at higher risk to need IBD-related surgical intervention in comparison to those living in the closest quartile (OR 2.44, 95% CI 1.80-3.32). Additionally, we observed that those patients with the most distant travel distance had a two-fold increased risk to need biologic therapy (OR 2.19, 95% CI 1.69 \u2013 2.85). Although MGH is known to welcome referred IBD patients with more complicated disease which could bias the results, we think the referral bias is not solely explaining our findings. As similar results were observed when analysis was restricted to travel distance within 40 or 80 kilometers and the patients recruited for the study were not one-time consultation visits. Prior research studies have suggested to centralize specialized health care to share specific knowledge, 13 improve quality of care and disease outcomes, and to reduce health care costs. However, these specialized high volume healthcare centers are often located in large city centers, resulting in a greater physical distance and followed by limited access for patients living further away. As we observed in this study, this greater travel distance may lead in poorer disease outcomes or could negatively influence the benefit of receiving specialized care. A solution to minimize the impact of the travel distance could be the use of telemedicine 14 to deliver specialized care and early results have shown promising results.\n\nMulti-\u2018omics\n\nThe final part of this thesis made use of new advanced techniques that allow us to characterize complex biological processes in great detail. As a prior study demonstrated 15 that disease activity contributed for 37% of health-related quality of life, we were looking for which factors influence the IBD disease course. Several factors have been identified to 16 be associated with a complex disease course such as tobacco use, disease behavior and young age at diagnosis 17. However, the impact of an IBD family history on disease course has never been assessed before. In a large prospective cohort study, we demonstrated that IBD patients with a known IBD relative are more likely to have an earlier disease onset and higher need for IBD-related surgery compared to those patients without (Chapter 6). Additionally, a family history of CD in first-degree relatives was associated with a more complicated CD behavior. Genotype data was available for over half of the cohort and demonstrated that patients with an affected first-degree IBD relative had a higher genetic predisposition to develop IBD than those with sporadic IBD (p=0.004) and only noted if the IBD relative was concordant for type of IBD (p=0.03). The distribution of five SNPs in CD patients was noted to be significantly different between familial CD and sporadic patients (p<0.01) but none of these SNPs was associated with familial UC. Additionally, metagenomic analysis was performed in a subset of the study population and observed higher abundance for Ruminococcaceae in familial IBD in comparison with sporadic IBD. Interestingly, prior research in a paediatric study population demonstrated a strong association between Ruminococcaceae abundance and more complicated stricturing disease 18, which is in line with our observation of the link between family history and complicated CD disease. Although the \u2018omics analysis was only done in a subset of the cohort, the results demonstrate that family history have effect on disease outcomes and this might be mediated through an underlying gut dysbiosis and through shared genetic predisposition.\n\nAs described previously, fatigue is prevalent in IBD patients despite quiescent inflammation and has a negative effect on their quality of life. The exact pathophysiology remains unclear and has not been previously explored despite the high impact. We leveraged a prospective observational cohort of IBD patients in clinical and endoscopic remission and compared those patients with fatigue to those without fatigue symptoms (Chapter 7). Using \u2018omics profiling, the serum proteome, metabolome and gut microbiome was analyzed to assess their role in mediating fatigue. Evidence was provided that fatigue is not likely a consequence of overt systemic inflammation but likely an underlying gut dysbiosis and metabolic alterations may play a role. Novel associations between metabolomic alterations such as depletion in tryptophan and other branched chain amino acids was observed in patients with fatigue and these findings were underpinned by underlying gut microbial perturbations including reduced butyrate-producing bacteria Faecalibacterium Prausnitzii and Roseburia hominis. Despite the limited available feces samples for metagenomic analysis, we were able to show a clear separation of microbial composition and function was seen between patient with and without fatigue. These data suggest that IBD goes beyond the gut suggesting a link between the gut and brain. The findings lay a foundation for a comprehensive study of fatigue and is a step forward to discovering specific biomarkers and novel treatments for this debilitating symptom.\n\nConclusion\n\nIn this thesis, we were able to show an evident relationship between IBD and psychosocial factors from the close links and confirmed our title that IBD is not limited to the gut but goes beyond with great impact on the quality of life of these patients (Figure). Psychosocial symptoms and the gut are likely highly connected through several pathways and to our knowledge, we were the first to use comprehensive \u2018omics techniques to identify changes in the gut microbiome and metabolic alterations leading to fatigue symptoms. By publishing these results, we aim to improve the current knowledge of the patients and health-care providers about the prevalence and burden of psychosocial symptoms which may lead to better addressing of these frequently underreported IBD symptoms during routine patient care. Consequently, this might result in higher efforts to continue studying psychosocial symptoms in IBD (and beyond) into the underlying mechanism(s) and to translate the gained knowledge to effective therapeutic options with the ultimate goal to improve the quality of life of our patients.\n\nFigure: \u201cBeyond the gut\u201d determinants of quality of life in IBD patients shown in this thesis.\n\nFuture directions\n\nOverall, this thesis gave more insight into psychosocial symptoms in IBD and their effect on the quality of life of IBD patients but also highlights the urgent need of further experimental and translational studies to identify the full mechanism of the interplay between the gut and psychosocial symptoms.\n\nFirst, it is very valuable to include psychosocial assessments as constructive outcomes in future cohort studies and clinical trials to confirm that not only improvement in gut inflammation and the related consequences is achieved but also a similar beneficial result in the psychosocial outcomes of IBD. By routinely measuring these symptoms within clinical trials will offer new lines of intervention resulting in improved quality of care.\n\nFurther longitudinal studies for psychosocial symptoms in IBD like fatigue are necessary to evaluate potential underlying mechanisms that could take place antecedent to psychosocial symptoms and vice versa. The heterogeneity of its presentation and the multidimensionality of contributing factors suggest that the mechanism of psychosocial symptoms is not consistent in the entire population and implies that there might be several subtypes and grades of psychosocial symptoms within IBD patients. Additionally, these studies should include variables such as diet, physical activity and other lifestyle variables.\n\nOur research group has initiated a study that combines clinical and translational research and follows quiescent IBD patients for two years with the aim to define subgroups of fatigue within the study population and identify the associated underlying mechanisms.\n\nA key step towards unraveling the exact pathophysiology of these symptoms in IBD might be achieved by using a multi-\u2018omics approach. These techniques are evolving and extremely valuable to extract a large amount of biological data with potentially clinical relevant information. Although we are just at the beginning of using multi-\u2018omics approaches, it is promising that these techniques will provide us more insight into complex interactions between the gut and the brain and potentially identify biomarkers to objectively measure these symptoms. Ultimately, the gained knowledge may be translated into the development of novel therapeutics to effectively treat psychosocial symptoms.","auteur":"Nynke Borren","auteur_slug":"nynke-borren","publicatiedatum":"17 maart 2020","taal":"NL","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/nynkeborren?iframe=true","url_download_pdf":"","url_epub":"","ordernummer":"FTP-202604081226","isbn":"978-94-6380-707-4","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Erasmus Universiteit Rotterdam","afbeeldingen":13072,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Erasmus Universiteit Rotterdam","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/9805","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/8"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=9805"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/9805\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":9808,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/9805\/revisions\/9808"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/13072"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=9805"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=9805"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}