{"id":9721,"date":"2026-04-08T11:38:17","date_gmt":"2026-04-08T11:38:17","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/nienke-van-os\/"},"modified":"2026-04-23T07:59:23","modified_gmt":"2026-04-23T07:59:23","slug":"nienke-van-os","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/nienke-van-os\/","title":{"rendered":"Nienke Van Os"},"content":{"rendered":"","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":8,"featured_media":13132,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-9721","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","has-post-thumbnail","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Ataxia-telangiectasia","samenvatting":"Introductie\n\nA-T is een zeldzame, erfelijke neurodegeneratieve ziekte die veroorzaakt wordt door mutaties op beide allelen van het ATM gen. Dit gen codeert voor het eiwit ATM kinase, dat onder andere betrokken is bij controle van de celcyclus en herstel van schade aan dubbelstrengs-DNA. A-T debuteert op de jonge kinderleeftijd met een combinatie van cerebellaire ataxie en extrapiramidale bewegingsstoornissen, oculomotore apraxie, oculocutane teleangi\u00ebctasie\u00ebn, immuundefici\u00ebntie, respiratoire problemen, endocriene afwijkingen en een verhoogd risico op het ontstaan van maligniteiten. Pati\u00ebnten met A-T zijn meestal voor hun tienerjaren rolstoelafhankelijk en hebben een verkorte levensverwachting. Sommigen hebben een milder ziektebeloop en worden \u2018variant\u2019 A-T pati\u00ebnten genoemd.\n\nIn dit proefschrift wordt het ziektebeloop van pati\u00ebnten met klassiek en variant A-T op de volwassen leeftijd beschreven (deel I) en worden factoren ge\u00efdentificeerd die van invloed zijn op de klinische heterogeniteit (deel II). Daarnaast bevat dit proefschrift richtlijnen voor de behandeling van zowel pati\u00ebnten met A-T als heterozygote dragers van een mutatie in het ATM gen (deel III). De belangrijkste bevindingen worden hieronder samengevat.\n\nDeel I: Ataxia-teleangi\u00ebctasia: Ziektebeloop op de volwassen leeftijd\n\nAangezien de meeste pati\u00ebnten met de klassieke vorm van A-T overlijden voordat ze de leeftijd van 30 jaar bereiken, zijn diegene die langer dan 30 jaar leven relatief oude pati\u00ebnten met A-T. In hoofdstuk 2 wordt het fenotype van deze groep beschreven. Hiervoor zijn gegevens van zeven pati\u00ebnten uit het Nederlandse cohort gecombineerd met gegevens van 14 pati\u00ebnten die in de wetenschappelijke literatuur zijn beschreven. Het blijkt dat klassiek A-T, ook in het eindstadium, een ernstige en progressieve multisysteemziekte is. Pati\u00ebnten ervaren problemen in zowel fysieke en functionele, als psychosociale domeinen. Het neurologische beeld van deze oudere pati\u00ebnten wordt gekenmerkt door een progressieve neuropathie met voorhoornlijden. Cerebellaire ataxie en extrapiramidale bewegingsstoornissen zijn bij deze groep niet evident aanwezig. Daarnaast verliezen deze pati\u00ebnten hun willekeurige motoriek, wat resulteert in een tetraparese en een \u2018hangend hoofd\u2019. De meeste problemen bij oudere pati\u00ebnten met klassiek A-T zijn het resultaat van de voortijdige veroudering die ontstaat door het onderliggende DNA-hersteldefect. Omdat de meeste oudere pati\u00ebnten met klassiek A-T in deze studie zich terugtrokken van screening en medische zorg, en omdat het aantal beschrijvingen van oude pati\u00ebnten in de literatuur beperkt was, zijn toekomstige studies nodig om meer inzicht te krijgen in de omvang van deze problemen en ter optimalisatie van preventie, counseling en (palliatieve) zorg. Bij oudere pati\u00ebnten met klassiek A-T moeten keuzes omtrent levensverlengende behandelingen met de pati\u00ebnten samen besproken worden.\n\nIn hoofdstuk 3 worden de klinische, genetische en moleculaire kenmerken van 57 pati\u00ebnten met variant A-T uit de Nederlandse en Britse A-T cohorten onderzocht. De resultaten laten zien dat de ziekteprogressie bij pati\u00ebnten met variant A-T over het algemeen mild is. Alhoewel de meeste (46 van de 57) pati\u00ebnten met variant A-T hun eerste symptomen ontwikkelden in de eerste decade van het leven, was de mediane leeftijd waarop ze voor het eerst een rolstoel nodig hadden 20 jaar. Pati\u00ebnten hadden een neurologisch fenotype met a) voornamelijk ataxie en\/of perifere neuropathie, inclusief (n=28) of exclusief (n=19) extrapiramidale betrokkenheid, of b) voornamelijk extrapiramidale kenmerken (n=10). Pati\u00ebnten met een puur extrapiramidaal begin van de ziekte leken een milder ziektebeloop te hebben dan andere pati\u00ebnten met variant A-T. Geen van de pati\u00ebnten in deze studie had een ernstige longziekte of immunologische complicaties, terwijl sommigen geen oculocutane teleangi\u00ebctasie\u00ebn of een normale serum AFP-waarde hadden (respectievelijk 21 van de 56 en 3 van de 45). Alle pati\u00ebnten hadden een verhoogd risico op het ontstaan van maligniteiten. Bij pati\u00ebnten met variant A-T zijn missense mutaties in het ATM gen, vergeleken met andere type mutaties, geassocieerd met een mildere neurologische presentatie maar met een hoger risico op maligniteiten.\n\nIn hoofdstuk 4 worden de neurologische trajecten van 105 pati\u00ebnten met een milde vorm van A-T uit het Nederlandse cohort en de literatuur bestudeerd. We baseerden de term \u2018mild A-T\u2019 strikt op het neurologische fenotype: alle pati\u00ebnten met een debuterend of dominant neurologisch symptoom anders dan ataxie, een latere debuutleeftijd of langzamere ziekteprogressie dan pati\u00ebnten met klassiek A-T werden ge\u00efncludeerd. De verschillende neurologische patronen werden gecategoriseerd op basis van debuutleeftijd, debuterend symptoom en verder ziektebeloop. Dit resulteerde in de identificatie van de volgende zes verschillende trajecten: 1) op de kinderleeftijd debuterende extrapiramidale symptomen met latere ataxie (n=18), 2) op de kinderleeftijd debuterende ataxie met latere extrapiramidale symptomen (n=35), 3) op de kinder- tot adolescente leeftijd debuterende ge\u00efsoleerde dystonie zonder ataxie (n=23), 4) op de kinder- tot adolescente leeftijd debuterende ge\u00efsoleerde milde cerebellaire symptomen (n=22), 5) op de kinder- tot volwassen leeftijd debuterende prominente spierzwakte met latere ataxie (n=2) en 6) op de volwassen leeftijd debuterende extrapiramidale symptomen met latere motorische voorhoornaandoening (n=5). Het niet als zodanig herkennen van milde vormen van A-T kan een groot probleem zijn, bijvoorbeeld vanwege de verhoogde stralingsgevoeligheid en het risico op maligniteiten dat deze pati\u00ebnten hebben. Een gedetailleerde beschrijving van het beloop van de verschillende neurologische verschijnselen van pati\u00ebnten met milde vormen van A-T zou kunnen bijdragen aan het sneller stellen van de diagnose.\n\nDeel II: Factoren die bijdragen aan de klinische heterogeniteit van ataxia-teleangi\u00ebctasia\n\nHoofdstuk 5 beschrijft genotype-fenotype correlaties bij pati\u00ebnten met A-T met \u00e9\u00e9n van twee veelvoorkomende ATM genmutaties: de ATM c.3576G>A splice site mutatie of de ATM c.8147T>C missense mutatie. Retrospectieve data van Nederlandse, Duitse, Franse en Italiaanse pati\u00ebnten met A-T en een van deze twee mutaties werden gecombineerd en vergeleken met data van 51 Nederlandse pati\u00ebnten met klassiek A-T. De resultaten laten zien dat pati\u00ebnten met A-T en \u00e9\u00e9n of twee ATM c.3576G>A mutaties (n=35) een milder klassiek fenotype hebben met een langere levensverwachting. Ook hebben deze pati\u00ebnten een lager risico op het ontwikkelen van een immuundefici\u00ebntie, pulmonale ziekte of maligniteit. Pati\u00ebnten met \u00e9\u00e9n ATM c.8147T>C mutatie (n=24) hebben een variant fenotype van A-T met bijkomend mildere neurologische symptomen en minder teleangi\u00ebctasie\u00ebn. De oudste pati\u00ebnt met A-T tot nu toe beschreven, een 78-jarige vrouw, is compound heterozygoot voor de ATM c.8147T>C mutatie. Er wordt verondersteld dat een kleine \u2013 soms niet detecteerbare \u2013 hoeveelheid ATM kinase activiteit verantwoordelijk is voor de relatief gunstige prognose van deze pati\u00ebnten.\n\nHoofdstuk 6 onderzoekt retrospectief welke factoren van invloed zijn op de overleving van 61 pati\u00ebnten met A-T uit het Nederlandse cohort. Hierbij is met name naar immunologische factoren gekeken. De studie liet zien dat pati\u00ebnten met klassiek A-T een verkorte levensverwachting hebben vergeleken met pati\u00ebnten met variant A-T en dat maligniteiten en respiratoire insuffici\u00ebntie de voornaamste doodsoorzaken waren. De aanwezigheid van een maligniteit heeft een negatieve invloed op de overleving van pati\u00ebnten met klassiek A-T. Bijna alle (17 van de 19) pati\u00ebnten met A-T overleden binnen \u00e9\u00e9n jaar nadat de diagnose van een maligniteit werd gesteld. Ook de aanwezigheid van een IgG2-defici\u00ebntie of een AT-HIGM fenotype verkorten de levensverwachting van mensen met A-T. Pati\u00ebnten met AT-HIGM lijken een extreem hoog risico op vroeg overlijden te hebben, aangezien slechts \u00e9\u00e9n pati\u00ebnt met AT-HIGM uit het Nederlandse cohort (n=7) en de literatuur (n=15) adolescentie overleefde. Hierbij moet opgemerkt worden dat vier pati\u00ebnten nog in leven maar nog niet volwassen waren. Daarom lijken pati\u00ebnten met AT-HIGM het meest geschikt voor inclusie in toekomstige therapeutische trials.\n\nDeel III: Klinisch management van pati\u00ebnten met ataxia-teleangi\u00ebctasia en heterozygote ATM mutatie dragers\n\nHoofdstuk 7 geeft een overzicht van frequent voorkomende medische problemen die pati\u00ebnten met klassiek en variant A-T in het beloop van hun ziekte kunnen ondervinden en geeft een praktische richtlijn met aanbevelingen voor de behandeling van deze pati\u00ebnten. Longitudinale follow-up en behandeling van pati\u00ebnten met A-T dient zich te focussen op problemen in de domeinen neurologie, immunologie en infectieziekten, pulmonologie, anesthesie, oncologie, endocrinologie en voeding. Vanwege de zeldzaamheid, complexiteit en ernst van A-T zouden pati\u00ebnten bij voorkeur door een deskundig en ervaren multidisciplinair team van zorgverleners behandeld moeten worden. Aangezien er maar weinig wetenschappelijk bewijs is voor de behandeling van A-T, zijn de aanbevelingen in de richtlijn gedeeltelijk gebaseerd op de ervaringen van experts.\n\nDe aanbevelingen beschreven in hoofdstuk 7 kunnen niet wereldwijd ge\u00efmplementeerd worden. Hoofdstuk 8 biedt een praktische richtlijn voor de diagnostiek en behandeling van pati\u00ebnten met A-T die leven in gebieden met beperkte voorzieningen. Het voorkomen van A-T in deze gebieden wordt waarschijnlijk niet volledig gerapporteerd, mede gezien de hoge mate van consangu\u00efniteit en omdat er een tekort is aan gespecialiseerde zorgverleners die de ziekte herkennen, vaststellen en registreren. Omdat sommige diagnostische onderzoeken en behandelingen in gebieden met beperkte voorzieningen niet altijd beschikbaar en betaalbaar zijn, maakt hoofdstuk 8 een onderscheid tussen wat gedaan kan worden en wat gedaan moet worden. Diagnostische en therapeutische opties worden daarbij geprioriteerd op basis van medische noodzaak, beschikbaarheid en kosten. Zo is het bepalen van het AFP gehalte in het serum voldoende om de waarschijnlijkheidsdiagnose A-T te stellen en is het optimaliseren van de voedingstoestand van pati\u00ebnten met A-T in deze gebieden extra belangrijk om ziekte-gerelateerde complicaties te voorkomen.\n\nHoofdstuk 9 focust zich op heterozygote dragers van een mutatie in het ATM gen. Eerdere studies lieten zien dat vrouwelijke bloedverwanten van pati\u00ebnten met A-T een verhoogd risico op borstkanker hebben, maar een richtlijn voor de behandeling van deze risicogroep ontbrak. In hoofdstuk 9 werd de literatuur systematisch beoordeeld en werden zeven studies (van Amerikaanse, Engelse, Franse en Noorse cohorten van A-T families) ge\u00efncludeerd in een meta-analyse. Het blijkt dat de levensverwachting van heterozygote ATM mutatie dragers 7-8 jaar verkort is door mortaliteit aan maligniteiten en ischemische hartziekten. Daarnaast hebben dragers een verhoogd risico op het ontwikkelen van een maligniteit, met name van het maagdarmstelsel en borstkanker bij vrouwen. Ook beschrijft hoofdstuk 9 het wetenschappelijk bewijs (van in vivo en in vitro studies) voor andere mogelijke gezondheidsrisico\u2019s voor dragers, zoals radiosensitiviteit en cardiovasculaire en neurodegeneratieve ziekten, en concludeert dat toekomstige studies in deze groep nodig zijn. Tenslotte bevat hoofdstuk 9 een evidence-based richtlijn voor de behandeling van dragers. Ge\u00efntensiveerde screening naar borstkanker buiten nationale bevolkingsonderzoeken wordt geadviseerd voor alle vrouwelijke ATM mutatie dragers tussen de 40 en 50 jaar en voor vrouwelijke dragers van de ATM c.7271T>G mutatie vanaf 25 jaar.\n\nDe discussie in hoofdstuk 10 bevat methodologische overwegingen wat betreft de studieopzet en -populatie en de gebruikte methoden van dataverzameling. Verder worden de belangrijkste bevindingen van de voorgaande hoofdstukken bediscussieerd in het licht van de bestaande literatuur. Tenslotte worden implicaties voor de dagelijkse klinische praktijk genoemd en worden er aanbevelingen voor toekomstig onderzoek gedaan.\n\nList of abbreviations\n\nAD Autosomal dominant\nADL Activities of daily living\nAFP Alpha-fetoprotein\nAH Anterior horn cell disease\nALT Alanine transaminase\nAOA Ataxia with oculomotor apraxia\nAON Antisense oligonucleotide\nAR Autosomal recessive\nAST Aspartate transaminase\nA-T Ataxia-telangiectasia\nAT-HIGM A-T with hyper IgM phenotype with hypogammaglobulinemia\nATM A-T mutated\nAT-NEST A-T Neurological Examination Toolkit\nAVED Ataxia with vitamin E deficiency\nBMI Body Mass Index\nCCAS Cerebellar cognitive affective syndrome\ncDNA Complementary DNA\nCI Confidence interval\nCP Cerebral palsy\nCT Computed tomography\nEEG Electroencephalography\nEMG Electromyography\nEP Extrapyramidal\nFA Friedreich ataxia\nGABA \u0263-aminobutyric acid\nHIV Human Immunodeficiency Virus\nHR Hazard ratio\nI-BFM International BFM\nIg Immunoglobulin\nIGF-1 insulin-like growth factor 1\nILD Interstitial lung disease\nL-DOPA 3,4-dihydroxyphenylalanine\nLFTs Liver function tests\nLOVD Leiden Open Variation Database\nLP Lumbar puncture\nMMR Measles, Mumps, Rubella\nMRI Magnetic resonance imaging\nNAD+ Nicotinamide adenine dinucleotide\nNMDA N-methyl-D-aspartate\nOMA Oculomotor apraxia\nOR Odds ratio\nROS Reactive oxygen species\nRR Rate ratio\nSARA Scale for Assessment and Rating of Ataxia\nSCA Spinocerebellar ataxia\nSCT Stem cell transplantation\nSD Standard deviation\nSWI Susceptibility-weighted imaging\nUSAID United States Agency for International Development\nVZV Varicella-zoster virus\nWHO World Health Organization\nXCIND X-ray radiation sensitivity, cancer susceptibility, immunodeficiency, neurological abnormalities, double strand DNA breakage\n\nPatients in this thesis (from the Dutch cohort)\n\nPatient Family Gender Birth Death Phenotype Chapter in this thesis (2, 3, 4, 5, 6)\n1 1 M 1957 51 Variant 37c V3 47c\n2 1 M 1962 48 Variant 37b V2 47a\n3 1 M 1963 - Variant 37a V1 47b\n4 2 F 1958 - Variant 41 VN2 46 55.D5\n5 3 F 1958 - Variant 40 VNN 42 55.D3\n6 4 F 1960 57 Variant 19 VNP 39\n7 5 M 1960 54 Classic 7 13 *\n8 6 F 1962 47 Variant 39 VNO 40 55.D1\n9 7 F 1962 27 Classic 19 *\n10 8 F 1964 52 Classic 5 35b *\n11 8 F 1965 49 Classic 4 35a *\n12 9 M 1964 14 Classic 20b *\n13 9 M 1972 26 Classic 20a *\n14 10 M 1969 23 Variant V6 44b\n15 10 F 1975 - Variant 36 V7 44a\n16 11 M 1970 40 Classic 6 11 *\n17 12 M 1971 10 Classic 18b *\n18 12 F 1979 22 Classic 18a *\n19 13 F 1971 - Variant 50 V9 41 55.D2\n20 14 F 1972 - Variant 18a V4 45b\n21 14 M 1975 - Variant 18b V5 45a\n22 15 V 1974 - Variant 38 V8 43 55.D4\n23 16 M 1979 - Classic 3 23b 24.D2b\n24 16 F 1986 24 Classic 23a 24.D2a\n25 17 F 1979 10 Classic 9b *\n26 17 F 1985 21 Classic 9a *\n27 18 M 1979 17 Classic 36 *\n28 19 M 1980 26 Classic 15b *\n29 19 F 1994 9 Classic 15a *\n30 20 F 1982 15 Classic 32 *\n31 21 M 1982 - Classic 2 24a *\n32 21 F 1986 - Classic 1 24b *\n33 22 F 1983 22 Classic 7 *\n34 23 M 1983 9 Classic 30 *\n35 24 M 1985 17 Classic 28 *\n36 25 M 1989 - Variant VN4\n37 26 M 1989 9 Classic 2a *\n38 26 F 1998 12 Classic 2b *\n39 26 F 2001 10 Classic 2c *\n40 27 F 1989 25 Classic 29\n41 28 F 1990 10 Classic 34 *\n42 29 F 1992 - Classic 22 24.D1\n43 30 M 1992 - Classic 12 *\n44 31 F 1992 14 Classic 3 *\n45 32 M 1993 - Classic 21 *\n46 33 M 1993 13 Classic 1 *\n47 34 M 1994 - Classic 6 *\n48 35 M 1994 15 Classic 31 *\n49 36 M 1996 18 Classic 33 *\n50 37 F 1998 9 Classic 4 *\n51 38 F 1999 9 Classic 8 *\n52 39 M 1999 - Classic 17a *\n53 39 F 2004 4 Classic 17b *\n54 40 M 2001 - Classic 10 *\n55 41 F 2001 15 Classic 16 *\n56 42 F 2003 - Classic *\n57 43 F 2003 - Classic *\n58 44 F 2005 - Classic 25 *\n59 45 F 2005 - Classic 37 *\n60 46 M 2006 - Classic *\n61 47 M 2007 - Classic 26 *\n62 48 F 2010 - Classic *\n63 49 M 2010 - Classic 38 *\n64 50 F 2010 - Classic *\n65 50 M 2013 - Classic *\n66 51 M 2011 - Classic *\n67 52 M 2012 - Classic *\n68 53 M 2013 - Classic *\n69 54 M 2014 - Classic *\n70 55 F 2016 - Classic 24.D3\n\n*Patient was included in the classic A-T reference group of 51 patients.\nDue to differences in follow-up times, reported ages in publications may vary. In Chapter 3, age of last clinical assessment was used.\n\nData management statement\n\nThe work described in chapters 2-6 was approved by the Regional Committee on Research involving Human Subjects Region Arnhem-Nijmegen, the Netherlands (file number 2015-2249). This research was funded by the Twan Foundation Veenendaal, the Netherlands, and \u2018Manna\u2019 Nijmegen, the Netherlands.\n\nAll data described in this thesis are stored and can be found at the general Radboudumc server (\\umcms011neuro_onderzoek$Ataxia-teleangi\u00ebctasia). This folder contains the study protocol, ethical approval, consent forms, and final manuscripts, as well as the Excel files with pseudo anonymous data extracted from the patients\u2019 medical records, SPSS and Review Manager databases and output, and Endnote libraries. The statistical analyses were conducted using SPSS (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA). The privacy of the patients described in this thesis is warranted by use of random individual subject codes. A key file was stored separately from the study data at the Radboudumc server of the Department of Pediatrics (K:KG\u2013Klinisch WOYAtaxia-teleangi\u00ebctasia).\n\nThe datasets analysed during the studies and the identification code are accessible by authorized persons only. Datasets are available from the corresponding author upon reasonable request. The data are documented in English or Dutch, and are adequately documented to be reusable for further research and analysis.","summary":"In the first decade of life in most patients with variant A-T (46 of 57), the median age at first needing a wheelchair was 20 years. The patients exhibited a neurological phenotype with a) predominantly ataxia and\/or peripheral neuropathy with (n=28) or without (n=19) extrapyramidal involvement, or b) predominantly extrapyramidal signs (n=10). Patients with a pure extrapyramidal presentation seemed to have a milder course of disease compared to other patients with variant A-T. None of the patients in this study had severe lung disease or serious immunological complications, while absence of oculocutaneous telangiectasia and normal serum AFP level were observed in some patients (21 of 56 and 3 of 45, respectively). All patients had an increased cancer risk. Furthermore, Chapter 3 indicates that ATM missense mutations are associated with a milder neurological presentation, but with a higher risk of malignancies in variant A-T, as compared to patients with variant A-T and other types of mutations.\n\nIn Chapter 4, neurological trajectories of 105 patients with mild forms of A-T from the Dutch cohort and the literature were studied. \u2018Mild A-T\u2019 was defined strictly on the neurological phenotype, by a non-ataxia presenting or dominant feature, later age at onset, or slower progression compared to classic A-T. Different neurological patterns were categorized based on age at onset, presenting feature, and further course of disease, resulting in the identification of six different trajectories of mild A-T: 1) childhood-onset extrapyramidal features with ataxia developing later (n=18), 2) childhood-onset ataxia with extrapyramidal features developing later (n=35), 3) childhood- to adolescence-onset isolated dystonia without ataxia (n=23), 4) childhood- to adolescence-onset isolated mild cerebellar symptoms (n=22), 5) childhood- to adult-onset prominent muscle weakness, with ataxia developing later (n=2), and 6) adult-onset extrapyramidal features with anterior horn cell disease developing later (n=5). Since unawareness of mild forms of A-T can be a major problem, for example because of the increased radiation sensitivity and cancer risk in these patients, detailed descriptions of the neurological trajectories of patients with mild forms of A-T may contribute to minimizing diagnostic delay.\n\nPart II: Factors that contribute to the clinical heterogeneity of ataxia-telangiectasia\n\nChapter 5 explores genotype-phenotype correlations in patients with A-T who carry one of two frequently occurring ATM gene mutations: the ATM c.3576G>A splice site mutation or the ATM c.8147T>C missense mutation. Retrospective data of Dutch, French, German, and Italian patients with A-T and one of these two particular mutations were combined and compared to data of 51 patients with classic A-T from the Dutch cohort. The results point out that patients with A-T with one or two ATM c.3576G>A mutations (n = 35) have a milder phenotype of classic A-T, with prolonged survival and lower susceptibility to immunodeficiency, respiratory disease, and cancer. Patients with one ATM c.8147T>C mutation (n = 24) have a variant A-T phenotype and additionally have milder neurological symptoms and fewer telangiectasias. The oldest patient with A-T described thus far, a 78-year old woman, is compound heterozygous for the ATM c.8147T>C mutation. It is suggested that low levels of \u2013 sometimes undetectable \u2013 ATM kinase activity are accountable for the relatively favourable prognosis in these patients.\n\nChapter 6 investigates factors influencing the survival of 61 patients with A-T from the Dutch cohort retrospectively, focusing on immunological characteristics. This study showed that patients with classic A-T have a reduced life expectancy compared to patients with variant A-T, and that respiratory failure and malignancies were the major causes of death in patients with A-T. The presence of a malignancy negatively influences survival in patients with classic A-T. Almost all (17 of 19) patients with A-T died within one year after their cancer diagnosis. Having an IgG deficiency or an AT-HIGM phenotype also shortens the life expectancy of patients with A-T. Patients with AT-HIGM seem at extremely high risk of early death, since only one patient with AT-HIGM from the Dutch cohort (n=7) and the literature (n=15) survived beyond adolescence, while four patients were still alive but did not reach adulthood yet. For this reason, patients with AT-HIGM seem most eligible for inclusion in future therapeutic trials.\n\nPart III: Clinical management of patients with ataxia-telangiectasia and heterozygous ATM mutation carriers\n\nChapter 7 gives an overview of frequently encountered medical problems in the disease course of patients with classic and variant A-T and provides a practical guideline with recommendations for the clinical management of these patients. It is emphasized that longitudinal follow-up and treatment of patients with A-T needs to focus on problems in neurological, immunological, infectious, pulmonary, anaesthetic, oncological, endocrine, and nutritional domains. Given the rarity, complexity, and severity of A-T, patients should preferably be managed in the setting of a dedicated and experienced multidisciplinary team of healthcare professionals. As the scientific evidence for the treatment of A-T is scarce, the recommendations for the management of patients with A-T are partly expert-based.\n\nThe recommendations described in Chapter 7 cannot be implemented worldwide. Chapter 8 provides a practical, expert-based guideline for the diagnosis and management of patients with A-T in resource-limited settings. As the consanguinity rate in these settings can be high, the occurrence of A-T is likely underreported here, possibly also due to lack of specialized healthcare professionals that recognize and register the disease. As the availability and affordability of certain diagnostic investigations and therapeutic interventions can be challenging in settings with limited resources, this Chapter makes a distinction between \u2018what can be done\u2019 and \u2018what needs to be done\u2019 by prioritizing diagnostic and therapeutic options based on medical necessity, availability, and costs. For example, serum AFP assessment is sufficient to make a presumptive diagnosis of A-T in resource-limited settings, and optimization of the nutritional status is extra important to limit disease-related complications.\n\nChapter 9 focuses on heterozygous carriers of an ATM gene mutation. Previous studies reported an increased breast cancer risk among female blood relatives of A-T patients, but no evidence-based guideline for their management was available. Therefore, the literature was systematically reviewed and seven studies, concerning American, British, French, and Nordic cohorts of A-T families, were included in a meta-analysis. The results indicate that the life expectancy of heterozygous ATM mutation carriers is reduced by 7-8 years due to mortality from cancer and ischemic heart disease, and that carriers are at increased risk to develop cancer, in particular malignancies of the digestive tract, and breast cancer in female ATM mutation carriers. Furthermore, this Chapter discusses the evidence\u2013from both in vivo and in vitro studies\u2013for other possible health risks for ATM mutation carriers, such as radiation sensitivity, and cardiovascular and neurodegenerative diseases, and concludes that future cohort studies in A-T families are needed. Finally, Chapter 9 provides an evidence-based guideline for the clinical management of heterozygous ATM mutation carriers, recommending intensified screening outside national breast cancer screening programs for all female ATM mutation carriers between 40 and 50 years of age, and for female ATM c.7271T>G mutation carriers from 25 years of age onwards.\n\nThe general discussion in Chapter 10 includes methodological issues considering the study design, study population, and the methods of data collection. Furthermore, the main findings of the previous chapters are discussed in the light of the objectives and the existing literature. The general discussion ends with implications for clinical practise and recommendations for future research.","auteur":"Nienke Van Os","auteur_slug":"nienke-van-os","publicatiedatum":"19 maart 2021","taal":"NL","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/nienkevanos?iframe=true","url_download_pdf":"","url_epub":"","ordernummer":"FTP-202604081133","isbn":"978-94-6284-246-5","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Radboud Universiteit","afbeeldingen":13132,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Radboud Universiteit","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/9721","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/8"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=9721"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/9721\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":9724,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/9721\/revisions\/9724"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/13132"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=9721"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=9721"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}