{"id":9709,"date":"2026-04-08T11:29:10","date_gmt":"2026-04-08T11:29:10","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/nienke-legdeur\/"},"modified":"2026-04-23T07:59:32","modified_gmt":"2026-04-23T07:59:32","slug":"nienke-legdeur","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/nienke-legdeur\/","title":{"rendered":"Nienke Legdeur"},"content":{"rendered":"","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":8,"featured_media":13136,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-9709","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","has-post-thumbnail","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Determinants of cognitive impairment in the oldest-old","samenvatting":"In dit proefschrift hebben wij onderzocht hoe leeftijd samenhangt met cognitie, hersenschade, fysieke maten en risicofactoren voor cognitieve stoornissen. Daarnaast hebben wij gekeken welke factoren samenhangen met het cognitief functioneren in mensen van 90 jaar en ouder, de oudste ouderen. Voordat we de belangrijkste bevindingen van dit proefschrift beschrijven, volgt eerst een korte introductie.\n\nAlgemene achtergrond\n\nVeroudering is een onvermijdelijk proces waarbij verschillende lichaamssystemen hun functionaliteit verliezen. Achteruitgang van het denkvermogen, oftewel cognitie, is \u00e9\u00e9n van de meest gevreesde veranderingen bij het ouder worden. Dementie, gedefinieerd als cognitieve achteruitgang die interfereert in het dagelijks leven, treft wereldwijd bijna 45 miljoen mensen [1]. Dementie heeft vele oorzaken. De meest voorkomende oorzaak is de ziekte van Alzheimer (AD), gekenmerkt door eiwitten (amyloid en tau) die samenklonteren en neerslaan in de hersenen en door het verlies van hersenweefsel [2]. Schade aan de vaten in de hersenen speelt tevens een belangrijke rol bij het ontstaan van cognitieve stoornissen, vooral op hogere leeftijd [3\u20136].\n\nDe incidentie van dementie neemt toe met leeftijd. Bij mensen van 90 jaar en ouder is de dementie prevalentie 40% [7]. Daarnaast zal het aantal oudste ouderen de komende 30 jaar naar schatting vervijfvoudigen, resulterend in ongeveer 77 miljoen oudste ouderen wereldwijd in 2050 [8]. Ondanks het toenemende aantal oudste ouderen, is het nog grotendeels onbekend waarom 60% van de oudste ouderen beschermd is tegen dementie, de andere 40% dementie ontwikkelt op hoge leeftijd en niet op jongere leeftijd en welke hersenveranderingen ten grondslag liggen aan de cognitieve stoornissen in deze groep.\n\nOm de juiste preventieve strategie\u00ebn en aangrijpingspunten voor mogelijke behandelingen te bepalen, is het belangrijk de risico- en beschermende factoren voor dementie in deze leeftijdsgroep te achterhalen. Aangezien de prevalentie van dementie stijgt met de leeftijd, spelen leeftijdsgebonden factoren wellicht een belangrijke rol bij het ontstaan van dementie. Voorbeelden van leeftijdsgebonden factoren zijn het verlies van sensorische functies [9], zoals visus, gehoor- en geurverlies, de aanwezigheid van comorbiditeiten, zoals hart- en vaatziekten [10], de aanwezigheid van chronische, laaggradige ontsteking, ook wel aangeduid als \"inflammaging\" [11] en een verminderd fysiek functioneren [12].\n\nHoofdbevindingen van dit proefschrift\n\n- Voor twaalf veel gebruikte cognitieve testen worden in dit proefschrift gemiddelde scores en afkapwaarden voor de oudste ouderen gepresenteerd die direct toepasbaar zijn in de klinische praktijk.\n- Markers die hersenschade en cognitieve en fysieke processen meten, zijn verschillend gevoelig voor veroudering. E\u00e9n van de belangrijkste verschillen is dat in cognitief gezonde mensen verlies van hippocampus volume, de geheugenstructuur van de hersenen, bijna onvermijdelijk is terwijl ongeveer de helft van de cognitief gezonde oudste ouderen geen amyloid stapeling in de hersenen heeft.\n- Het negatieve effect van hart- en vaatziekten en andere risicofactoren op cognitieve achteruitgang en incidente dementie, neemt af met de leeftijd.\n- In de oudste ouderen zijn een hogere handknijpkracht, beter fysiek functioneren, een betere voedingstoestand en een hoger hemoglobine A1c (HbA1c, maat voor de bloedsuikerspiegel) geassocieerd met beter cognitief functioneren.\n- Schade aan de kleine vaten in de hersenen (ook wel witte stof afwijkingen genoemd), het verlies van hippocampus volume en amyloid stapeling zijn gerelateerd aan een verminderd cognitief functioneren en een snellere cognitieve achteruitgang in de oudste ouderen. Factoren die samenhangen met een hogere mate van hersenschade zijn veel cognitieve activiteit in het verleden (deze verrassende bevinding wordt hieronder verder uitgelegd), een lagere spiermassa, verminderd fysiek functioneren en een lagere body mass index (BMI).\n\nCognitieve, hersen- en fysieke veranderingen met leeftijd\n\nIn hoofdstuk 1 rapporteren we, op basis van 20 eerder gepubliceerde artikelen, de gemiddelde test scores en afkapwaarden van twaalf cognitieve testen. Deze afkapwaarden zijn direct toepasbaar in de klinische praktijk bij het beoordelen van het cognitief functioneren van oudste ouderen. In vergelijking met test scores in jongere mensen, zijn deze scores over het algemeen lager, al geldt dit niet voor elke test even sterk [13\u201318]. Zo zijn scores op testen voor geheugen en werksnelheid wellicht gevoeliger voor veroudering dan scores op testen voor uitvoerende functies, zoals het vasthouden van de aandacht, het werkgeheugen en de woordvloeiendheid.\n\nIn hoofdstuk 2 laten wij in een populatie tussen de 60 en 102 jaar oud zien dat markers die hersenschade en cognitieve en fysieke processen meten, verschillend gevoelig zijn voor veroudering. E\u00e9n van de belangrijkste verschillen is dat in cognitief gezonde mensen verlies van hippocampus volume bijna onvermijdelijk is terwijl ongeveer de helft van de cognitief gezonde oudste ouderen geen amyloid stapeling in de hersenen heeft. Dit impliceert dat neurodegeneratieve veranderingen, zoals het verlies van hippocampus volume, kunnen ontstaan zonder dat hiervoor amyloid stapeling aanwezig hoeft te zijn [19]. Hippocampus volume is in de oudste ouderen waarschijnlijk niet alleen gerelateerd aan amyloid stapeling, maar ook aan andere pathologie\u00ebn zoals hippocampale sclerose en vasculaire hersenschade [20,21].\n\nWat verder opvalt in hoofdstuk 2 is dat het abnormaal worden van de markers die hersenschade meten, niet duidelijk voorafgaat aan het abnormaal worden van markers die cognitieve en fysieke processen meten. \u2018Abnormaal\u2019 is in deze studie gedefinieerd als een score lager dan de 5% slechtst scorende 60-70-jarigen. Het kan zijn dat op oudere leeftijd een combinatie van meerdere pathologie\u00ebn, waaronder pathologie\u00ebn die niet in deze studie gemeten zijn zoals herseninfarcten, geklonterd tau eiwit en aderverkalking in de hersenen, de drijvende factor vormen voor het ontstaan van cognitief stoornissen [22]. Tevens zien wij dat veroudering verschillend kan verlopen voor mannen en vrouwen. Mannen tussen de 60 en 102 jaar oud hebben een hogere prevalentie van abnormaal hippocampus volume, abnormaal geheugen en abnormale handknijpkracht terwijl vrouwen meer witte stof afwijkingen in de hersenen hebben. Mogelijke verklaringen zijn een verschil in blootstelling aan risicofactoren tussen mannen en vrouwen, een verschil in cognitieve activiteit gedurende hun leven en hormonale verschillen [23].\n\nVeranderingen in risicofactoren voor cognitieve stoornissen met leeftijd\n\nIn hoofdstuk 3 en 4 onderzoeken we of risicofactoren voor cognitieve stoornissen verschillend zijn per leeftijdsgroep. In een cohort van 2527 cognitief normale mensen van 55-85 jaar oud, vinden we dat de samenhang van LDL-cholesterol, homocyste\u00efne, hypertensie, een doorgemaakte beroerte, depressieve symptomen, ontstekingswaarden (interleukine-6 en a1-antichymotrypsine), alcoholgebruik en roken met cognitieve achteruitgang verschilt tussen de leeftijdsgroepen \u2264 70 jaar, 70-80 jaar en > 80 jaar (Figuur 1, hoofdstuk 3). Over het algemeen geldt dat deze risicofactoren in mensen onder de 80 jaar kunnen samenhangen met meer cognitieve achteruitgang terwijl ze in de mensen boven de 80 jaar juist samenhangen met minder cognitieve achteruitgang. In een huisartsendatabase met daarin 442.428 mensen van \u2265 65 jaar zonder dementie, neemt de samenhang tussen het optreden van dementie en de aanwezigheid van hypertensie, diabetes mellitus, dyslipidemie, beroerte, hartinfarct, hartfalen en boezemfibrilleren tevens af met de leeftijd en in de oudste ouderen is deze samenhang niet meer significant (Figuur 1, hoofdstuk 4).\n\nFiguur 1. De leeftijdsafhankelijke associaties van risico- (oranje boxen) en beschermende (groene boxen) factoren met cognitieve achteruitgang (hoofdstuk 3, H3) en dementie (hoofdstuk 4, H4). De boxen van hoofdstuk 7 (H7) tonen de risico- en beschermende factoren samenhangend met cognitie in de oudste ouderen. Een witte box betekent dat deze factoren niet samenhangen met cognitie. H3 Hypertensie Hartinfarct Interleukine-6 \u03b11-antichymotrypsine Alcohol \u2264 2 \/dag H7 Handknijpkracht Fysieke activiteit Fysiek functioneren H3 Roken H3 APOE \u03b54 Voedingstoestand Hoog hemoglobine A1c H3 LDL cholesterol H3 Homocyste\u00efne Leeftijd Oudste ouderen in jaren 55 60 65 70 75 80 85 90 H7 Cognitieve activiteit H4 Diabetes mellitus in het verleden Dyslipidemie Spiermassa Beroerte Body mass index (BMI) H4 Hypertensie C-reactief prote\u00efne Hartfalen Bloeddruk Totaal cholesterol H4 Hypertensie Diabetes mellitus Dyslipidemie Beroerte Hartfalen\n\nEen mogelijke verklaring voor deze bevindingen is selectie bias [24,25]. Dit houdt in dat tijdens de looptijd van het onderzoek mensen met een slechtere gezondheid eerder zullen uitvallen en dus niet meer deelnemen aan het onderzoek. Het is aannemelijk dat deze uitval hoger is onder de mensen die een risicofactor hebben, bijvoorbeeld een doorgemaakte beroerte, en\/of onder mensen die de uitkomst maat ontwikkelen, in dit geval dementie. Dit resulteert in een onderschatting van de samenhang tussen een risicofactor en de uitkomstmaat, met name in populaties waar de morbiditeit en mortaliteit hoog ligt, oftewel de oudste ouderen. Afgezien van dit methodologische aspect, moeten ook andere verklaringen worden overwogen. Oudere mensen zijn wellicht gevoeliger voor bloeddrukdalingen en hebben hogere bloeddrukwaarden nodig voor een adequate doorbloeding van de hersenen [26]. Hoge cholesterolwaarden weerspiegelen wellicht een betere voedingstoestand bij oudere mensen. Een betere voedingstoestand hangt weer samen met een algeheel beter welbevinden, waaronder een goed cognitief functioneren [27,28].\n\nRisicofactoren voor cognitieve stoornissen in de oudste ouderen\n\nZoals in de vorige paragraaf beschreven, zijn risicofactoren voor cognitieve stoornissen afhankelijk van leeftijd. Daarom is het van belang specifiek de risicofactoren te onderzoeken in de oudste ouderen, een wetenschappelijk onderbelichte groep die in aantal sterk zal toenemen de komende jaren. In hoofdstuk 5 geven we een overzicht van de bestaande literatuur over risico- en beschermende factoren voor cognitieve stoornissen in de oudste ouderen en beschrijven we het design van de EMIF-AD 90+ Studie. In hoofdstuk 7 presenteren we de eerste resultaten van de EMIF-AD 90+ Studie. Deze laten zien dat een hogere handknijpkracht, beter fysiek functioneren, een betere voedingstoestand en een hoger hemoglobine A1c (HbA1c, maat voor de bloedsuikerspiegel) geassocieerd zijn met een beter cognitief functioneren (Figuur 1). We kunnen in deze analyses echter niks zeggen over oorzaak en gevolg- hiervoor zijn studies nodig waarbij mensen over tijd vervolgd worden want hiervoor. Cognitieve activiteit in het verleden, spiermassa, BMI, c-reactief prote\u00efne (CRP, een ontstekingswaarde), bloeddruk en cholesterol hangen niet samen met cognitie in de oudste ouderen.\n\nHersenveranderingen in relatie tot cognitie en risicofactoren in de oudste ouderen\n\nIn hoofdstuk 6 en 7 bestuderen we in twee verschillende cohorten hoe hersenschade en cognitie met elkaar samenhangen in de oudste ouderen. We vinden overeenkomende resultaten tussen de twee studies namelijk dat zowel verlies van hippocampus volume als witte stof afwijkingen geassocieerd zijn met een slechtere cognitie. Daarnaast zien we in hoofdstuk 6 dat witte stof afwijkingen en verlies van hippocampus volume een onafhankelijk effect hebben op cognitie en elkaars effect niet versterken. In hoofdstuk 7 hebben we tevens gekeken naar amyloid stapeling waarbij we vinden dat ook amyloid stapeling cognitie negatief be\u00efnvloedt in de oudste ouderen. Deze bevindingen komen niet helemaal overeen met onderzoek in overleden mensen (post mortem) aangezien deze studies aantonen dat de associatie tussen hersenschade en cognitieve stoornissen op hoge leeftijd minder wordt [29]. Echter, bij post mortem onderzoek zit er vanzelfsprekend meer tijd tussen het uitvoeren van de cognitieve testen en het onderzoeken van de hersenen dan bij studies die tijdens leven zijn verricht. Dit kan leiden tot een onderschatting van het effect van hersenschade op cognitie in post mortem onderzoek.\n\nIn de EMIF-AD 90+ Studie (hoofdstuk 7) hebben we tevens onderzocht welke risicofactoren samenhangen met hersenschade in de oudste ouderen. We zien dat een goed fysiek functioneren samenhangt met minder witte stof afwijkingen en minder verlies van hippocampus volume. Oorzaak-gevolg kunnen we in deze studie niet vaststellen maar witte stof afwijkingen kunnen bijvoorbeeld specifieke motorische zenuwbanen in de hersenen aantasten wat kan leiden tot verminderd fysiek functioneren, of witte stof afwijkingen passen het vermogen aan sensorische informatie te verwerken en verstoren daardoor het fysieke functioneren [30]. Een andere mogelijkheid is dat witte stof afwijkingen, verlies van hippocampus volume en laag fysiek functioneren worden veroorzaakt door dezelfde risicofactoren, bijvoorbeeld door verminderde lichamelijke activiteit of door de aanwezigheid van hart- en vaatziekten [31]. Een laatste mogelijkheid is dat fysiek functioneren de oorzakelijke factor is aangezien eerdere studies laten zien dat lichamelijke activiteit hippocampus volume kan vergroten door een verhoogde uitscheiding van myokines (eiwitten geproduceerd door de spieren) die de afgifte van door de hersenen geproduceerde zenuwcelstimulerende factoren (BDNF) stimuleren [32]. Deze hypothese wordt onderstreept door onze bevinding dat de associatie tussen fysiek functioneren en cognitie gedeeltelijk wordt verklaard door hippocampus volume. Hersenschade verklaart de associatie tussen fysiek functioneren en cognitie echter niet geheel, wat aangeeft dat andere onderliggende mechanismen nog opgehelderd moeten worden [33].\n\nDe samenhang tussen een hogere cognitieve activiteit in het verleden en meer amyloid stapeling, kan wellicht verklaard worden door het concept van \u2018cognitieve reserve\u2019 [34]. Mensen met veel cognitieve activiteit in het verleden, zijn wellicht beschermd tegen de schadelijke effecten van amyloid stapeling doordat zij meer cognitieve reserve hebben. Zodoende vallen zij binnen de onderzochte cognitief normale populatie, terwijl mensen met zowel amyloid stapeling als een lage cognitieve activiteit in het verleden hier wellicht niet meer binnen vallen. Het beschermende effect van cognitieve activiteit op cognitieve achteruitgang wordt dus mogelijk verklaard door mechanismen die onafhankelijk zijn van amyloid stapeling.\n\nHet verband tussen een lagere BMI en meer amyloid stapeling heeft wellicht te maken met systemische veranderingen in de vroege fase van AD, zoals bijvoorbeeld gewichtsverlies. Mogelijke mechanismen die verantwoordelijk zijn voor deze veranderingen zijn hersenschade in gebieden die belangrijk zijn voor de regulatie van het energiemetabolisme en levensstijlveranderingen bij mensen met AD [35].\n\nKlinische implicaties en toekomstig onderzoek\n\nDit proefschrift biedt afkapwaarden voor veel gebruikte cognitieve testen die direct toepasbaar zijn in de klinische praktijk om te bepalen of er sprake is van cognitieve stoornissen bij de oudste ouderen. Daarnaast laten wij zien dat risicofactoren voor cognitieve stoornissen afhangen van leeftijd. Dit impliceert dat preventieve strategie\u00ebn voor het voorkomen van cognitieve stoornissen verschillend zijn per leeftijdsgroep.\n\nDit proefschrift geeft tevens richting aan mogelijk toekomstig dementie onderzoek bij de oudste ouderen. Eerder onderzoek in overleden mensen van 90 jaar en ouder laat zien dat hersenschade zoals hippocampale sclerose, TDP-43 en micro-infarcten, een belangrijke rol spelen bij het ontstaan van cognitieve stoornissen in deze leeftijdsgroep [5,6,36]. Deze vormen van hersenschade kunnen we echter nog niet tijdens het leven meten. Toekomstig onderzoek zou zich dus moeten richten op het ontwikkelen van technieken om deze vormen van hersenschade ook bij leven vast te kunnen stellen. Daarnaast is te zien in Figuur 1 dat veel risicofactoren voor cognitieve stoornissen niet van toepassing zijn op de oudste ouderen. We moeten in deze leeftijdsgroep daarom naar andere factoren gaan kijken, bijvoorbeeld naar biogerontologische factoren zoals de veroudering van het immuunsysteem en de aanwezigheid van \u2018senescente\u2019 (oftewel, beschadigde) cellen [11,37]. De EMIF-AD 90+ Studie heeft verschillende van deze factoren gemeten, zoals beschreven in hoofdstuk 5; de komende jaren verwachten we hier de eerste resultaten van.\n\nEen ander, wat breder, aandachtspunt voor toekomstig onderzoek is het vaststellen van klinisch relevante afkapwaarden. Voor cognitieve testen worden vaak leeftijdsafhankelijk afkapwaarden gebruikt, terwijl dit voor veel andere maten, zoals amyloid stapeling, niet wordt gedaan. Idealiter worden afkapwaarden vastgesteld op basis van hun voorspellende waarde voor negatieve uitkomsten [38]. Dit is voor veel maten echter niet onderzocht waardoor we niet weten of leeftijdsafhankelijke dan wel leeftijdsonafhankelijke afkapwaarden relevanter zijn.\n\nAfsluitend\n\nDit proefschrift beschrijft het effect van leeftijd op cognitie, hersenschade, fysiek functioneren en andere risicofactoren voor cognitieve stoornissen en beschrijft de factoren die samenhangen met het cognitief functioneren in de oudste ouderen. Er zijn verschillende redenen waarom onderzoek met de oudste ouderen ingewikkeld is en veel eerdere studies ze uitsluiten van hun studiepopulatie. Ten eerste heeft veroudering effect op meerdere lichaamsfuncties tegelijk. Dit maakt het lastig het ene proces van het andere te onderscheiden en te achterhalen welke processen direct aan elkaar gerelateerd zijn en welke processen aan elkaar gerelateerd zijn doordat ze overeenkomstige risicofactoren hebben. Ten tweede zijn bepaalde procedures, zoals een MRI-scan van de hersenen en een ruggenprik, moeilijker uit te voeren bij oudere mensen aangezien ze vaker contra-indicaties hebben, zoals een pacemaker, en het voor hen lastiger is sommige procedures te doorstaan. Echter, \u2018ingewikkeld\u2019 betekent niet \u2018onmogelijk\u2019 en er zijn vele redenen waarom onderzoek bij de oudste ouderen juist zou moeten worden uitgebreid. Zo neemt hun aantal de komende jaren drastisch toe, worden ze vaak getroffen door een breed scala aan ziekten en bestaan en er nog steeds veel onzekerheden omtrent de juiste diagnostiek en behandeling in deze leeftijdsgroep. Wat betreft het dementieonderzoek bij de oudste ouderen, liggen de meeste mogelijkheden voor toekomstig onderzoek in het bepalen van het verband tussen hersenschade die wordt gezien na overlijden en de hersenschade die tijdens leven wordt vastgesteld met behulp van MRI-scans, PET-scans, bloed en hersenvocht onderzoek, in combinatie met het uitbreiden van ons onderzoeksveld naar biogerontologische processen die wellicht samenhangen met cognitieve achteruitgang zoals de veroudering van het immuunsysteem.","summary":"In this thesis, we describe how cognition, brain pathology biomarkers, physical parameters and risk factors for cognitive impairment are related to age and which determinants are associated with cognitive functioning in individuals aged 90 years and older, the oldest-old.\n\nMain findings of this thesis:\n- We provide mean cognitive test scores (SD) and cut-off scores to define cognitive impairment in the oldest-old for twelve widely used cognitive tests based on existing literature.\n- We show that markers measuring brain pathology, cognitive and physical processes are differently susceptible for the aging process. Most importantly, hippocampal atrophy is almost inevitable with aging, whereas approximately half of the cognitively normal oldest-old remains free of amyloid aggregation.\n- The negative effect of vascular disorders and other risk factors on cognitive decline and incident dementia decreases with older age.\n- In the oldest-old, higher handgrip strength, physical performance, nutritional status and hemoglobin A1c (HbA1c) are associated with better cognitive performance.\n- More white matter hyperintensities (WMH), hippocampal atrophy and amyloid aggregation relate to worse cognitive functioning and faster cognitive decline in the oldest-old. Higher past cognitive activity, lower muscle mass, physical performance and body mass index (BMI) are related to a higher prevalence of these brain pathology biomarkers.\n\nIn this chapter, we summarize the findings of this thesis and place them into context of existing literature. Methodological considerations regarding the different studies of this thesis are discussed. Implications and future directions are described.\n\nAge-related changes in cognition\n\nIn chapter 1 we review 20 articles that report on the cognitive functioning of the oldest-old without dementia. We pool data and provide mean cognitive test scores and cut-off scores to define cognitive impairment in the oldest-old of twelve cognitive tests: mini-mental state examination (MMSE), Trail Making Test A and B (TMT-A and -B), Digit Span forward and backward, modified MMSE (3MS), California Verbal Learning Test (CVLT), Category (Animal), Letter F and FAS Fluency, Constructional Praxis and Boston Naming Test (BNT)-15. Compared to literature on younger individuals, the mean cognitive test scores in this review are generally lower, although the performance on some cognitive tests seems to be more age-dependent than others [1\u20136]. For example, scores on the CVLT and TMT-A and -B are potentially more sensitive for an increasing age than scores on the Digit Span forward and backward and fluency tasks.\n\nAge-related changes in brain pathology biomarkers and physical parameters\n\nOur aim to study age-related changes in cognition is extended to brain pathology biomarkers and physical parameters in chapter 2. We show that markers measuring brain pathology, cognitive and physical processes differently associate with age in a cognitively normal population aged 60-102 years. Aging patterns of the markers reflecting the same process of interest, namely the brain pathology, cognitive or physical process, show no overlap. This implicates that there is no clear sequence in which these processes become abnormal with older age. An important difference in aging patterns is the almost inevitable presence of hippocampal atrophy at older age and the substantial number of oldest-old individuals that remain free of amyloid aggregation. These results endorse earlier findings implicating that neurodegenerative pathology can emerge through non-amyloid pathways [7] and that hippocampal atrophy in the oldest-old is also related to other pathologies than amyloid aggregation, such as hippocampal sclerosis, argyrophilic grain disease and vascular pathology [8,9]. Furthermore, abnormality of the brain pathology biomarkers does not clearly precede abnormality of the markers measuring cognitive and physical processes. It might be that with older age, a composite of different brain pathologies, including pathologies that were not part of the present study such as infarcts, tangles and arteriosclerosis, is necessary to compose a driving factor that explains the age-related increase of abnormal cognitive functioning [10]. Additionally, aging patterns are dependent on sex showing a higher prevalence of hippocampal atrophy, abnormal memory and abnormal handgrip strength in males across almost the entire age range and a higher prevalence of abnormal WMH volume in females. Possible underlying mechanisms for this difference include variations in risk factor exposure and cognitive activities throughout the life course between males and females and hormonal effects [11]. The association of amyloid abnormality with age is similar for males and females across the age range. This is somewhat unexpected as dementia prevalence is higher in females than in males [12,13]. A possible explanation might be a higher prevalence of other neuropathologies in females, leading to faster cognitive decline in females with the same amyloid burden as males [14,15]. However, the higher dementia prevalence in females compared to males might also be caused by the longer life expectancy in females [16]. Dementia incidence between males and females is almost comparable after correcting for the difference in life expectancy making the similar prevalence of amyloid abnormality less surprising.\n\nAge-related changes in risk factors for cognitive impairment\n\nIn chapters 3 and 4 we study whether risk factors for cognitive impairment are dependent on age. In a cohort of 2527 cognitively normal individuals aged 55-85 years at baseline, we find that the association of LDL cholesterol, homocysteine, hypertension, history of stroke, depressive symptoms, interleukin-6, \u03b11-antichymotrypsin, alcohol use and smoking with cognitive decline significantly differs between the three age groups (\u2264 70 years, 70\u201380 years and > 80 years). In general, the presence of these risk factors is associated with less cognitive decline in the individuals aged > 80 years compared to the individuals aged \u2264 70 years and 70-80 years. Per age group, the risk and protective factors associated with cognitive decline differs and are presented in Figure 1a. Furthermore, in a primary care database of 442,428 individuals aged \u2265 65 years without dementia, the risk of hypertension, diabetes mellitus, dyslipidemia, stroke, myocardial infarction, heart failure and atrial fibrillation for dementia decreases with increasing age and is no longer significant in the oldest-old individuals (Figure 1a). To some extent these findings are not new as earlier literature already indicated age-dependent effects on cognition of various risk factors, mainly of hypertension and cholesterol [17]. However, we extent these earlier results by showing the same pattern for other risk factors, such as inflammatory markers and a history of stroke.\n\nFigure 1a. The age-dependent associations of risk (orange box) and protective (green box) factors with cognitive decline (CD) and incident dementia (ID) (white box indicates no effect)\nCD: Hypertension, Myocardial infarction, Interleukin-6, \u03b11-antichymotrypsin, Alcohol \u2264 2 \/day, Physical activity, Smoking, APOE \u03b54, LDL cholesterol, Homocysteine.\nID: Diabetes mellitus, Hypertension, Dyslipidemia, Stroke, Heart failure, Myocardial infarction, Atrial fibrillation.\n\nThe results from chapter 3 and 4 show an interesting paradox. In both studies, the prevalence of most risk factors for dementia, such as a history of stroke or heart failure, and the prevalence of dementia increase with older age. This suggests a possible correlation between the age-related increase of both the risk factors and dementia. Moreover, earlier literature shows that at older ages, dementia is mostly caused by a mixture of different pathologies including Alzheimer\u2019s disease (AD) pathology and vascular brain pathologies [18,19]. However, our results indicate a diminished association between risk factors and dementia at older ages. Methodological aspects might have contributed to these findings, most importantly the selective loss of individuals during follow-up. Survival bias is an example of selection bias and a significant factor that needs to be considered, especially in studies with older individuals. We will therefore discuss this more extensively under \u2018methodological considerations\u2019. Apart from the methodological aspects, other explanations need to be considered as well. In case of hypertension, older individuals may be more sensitive to blood pressure drops and higher blood pressures are potentially necessary to ensure cerebral blood flow [20]. Furthermore, higher cholesterol levels might reflect a better nutritional status in older individuals which subsequently is an important determinant of overall well-being including good cognitive functioning [21,22].\n\nRisk factors for cognitive impairment in the oldest-old\n\nThe age-related changes in risk factors for cognitive impairment as described in the previous paragraphs, highlight the importance to focus research on the largest growing segment of the population with the highest dementia prevalence: the oldest-old. In chapter 5 we summarize the literature regarding the risk and protective factors for cognitive impairment in the oldest-old and describe the design of the EMIF-AD 90+ Study. In chapter 7, the first results of the EMIF-AD 90+ Study are presented. We show that higher handgrip strength, physical performance, nutritional status and HbA1c levels are associated with better cognition in the oldest-old, although no implications about causality can be made, particularly nutritional status is more likely to be a consequence of than a risk factor for cognitive impairment (Figure 1b and Figure 2). Past cognitive activity, muscle mass, BMI, c-reactive protein (CRP), blood pressure and cholesterol level are not associated with cognition in this age group.\n\nOur results with regard to cholesterol are consistent across studies as we find no association with cognition or incident dementia in the older individuals in both LASA, IPCI and the EMIF-AD 90+ Study. Our results regarding hypertension are somewhat mixed across studies with a protective effect of hypertension on cognitive decline in LASA in individuals over age 80 years, no effect of hypertension on incident dementia in the oldest-old in IPCI and no effect of blood pressure on cognition in the EMIF-AD 90+ Study. Hypertension prevalence in LASA and IPCI is comparable with 74% prevalent hypertension in individuals over age 80 years in LASA and 79% in individuals aged 80-85 years in IPCI, so this does not explain the different findings. Another possibility is the difference in outcome measure. There may be a higher chance of underreporting of dementia diagnosis in IPCI as in this observational study not all individuals are regularly evaluated by their general practitioner (GP). This might be especially the case for individuals without hypertension as they are probably less frequently seen by their GP and therefore a possible protective effect of hypertension on incident dementia may have been missed.\n\nFigure 1b. The age-dependent associations of risk (orange box) and protective (green box) factors with cognition (C) cognitive decline (CD) and incident dementia (ID) (white box indicates no effect)\nCD: Hypertension, Myocardial infarction, Interleukin-6, \u03b11-antichymotrypsin, Alcohol \u2264 2 \/day, Smoking, APOE \u03b54, LDL cholesterol, Homocysteine.\nC: Handgrip strength, Physical performance, Nutritional status, High hemoglobin A1c level, Past cognitive activity, Muscle mass, Body mass index, C-reactive protein, Blood pressure, Total cholesterol.\nID: Diabetes mellitus, Dyslipidemia, Stroke, Heart failure, Hypertension.\n\nBrain pathology biomarkers in relation to cognition and risk factors in the oldest-old\n\nIn chapters 6 and 7 we study in two different cohorts of oldest-old individuals the association between risk factors, brain pathology biomarkers and cognitive functioning. Results between these two studies are consistent as we find in both that more WMH and hippocampal atrophy are associated with worse cognition. In chapter 6 we additionally find that more WMH and hippocampal atrophy are independently, and not synergistic, associated with faster cognitive decline. In chapter 7 we extend the brain pathology biomarkers with amyloid BP ND and indicate that more amyloid aggregation also negatively effects cognition in the oldest-old (Figure 2). These findings are somewhat in contrast to earlier post-mortem neuropathological studies that indicate that the association between brain pathologies and cognitive impairment becomes weaker at older ages [23]. Although we cannot directly compare our results with studies performed in younger individuals, the implication from post-mortem research that amyloid aggregation is not distinctive between oldest-old individuals with and without cognitive impairment does not seem to hold in in-vivo studies. A possible explanation may be the time lag between the moment of cognitive testing and neuropathological evaluation which might underestimate the effect of brain pathologies on cognition in post-mortem research.\n\nIn the EMIF-AD 90+ Study we also study risk factors in relation to brain pathology biomarkers and show that high physical performance is associated with less WMH and hippocampal atrophy in the oldest-old (Figure 2). The direction of this association is unclear but WMH might interfere with specific motor pathways in the brain which may lead to lower physical performance, or WMH may affect the ability to process sensory information and thereby disturb physical performance [24]. Another possibility is that WMH, hippocampal atrophy and low physical performance are driven by the same risk factors, for example by physical inactivity or the presence of cardiovascular diseases [25]. It is also possible that physical performance is the driving factor as earlier literature indicated that physical activity can increase hippocampal volume, potentially by increasing the secretion of myokines and subsequently the level of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) [26]. This hypothesis is underlined by our finding that the association between high physical performance and better cognition is partially mediated by hippocampal volume. However, brain pathologies do not seem to completely explain the association between physical performance and cognition, indicating that other underlying molecular mechanisms still need to be identified [27].\n\nThe counterintuitive association between higher past cognitive activity and more amyloid aggregation (Figure 2) might be explained by the concept of cognitive reserve [28]. We find that this association was driven by the cognitively normal individuals in whom higher past cognitive activity may protect against the harmful effects of amyloid aggregation on cognition. In younger cognitively normal elderly, higher cognitive activity across the lifespan was associated with less amyloid aggregation in one study [29] but other studies showed no association [30\u201332]. The lack of an association between cognitive activity and amyloid aggregation in these studies are somewhat in line with our results as they both indicate that the preventive effect of cognitive activity on cognitive deterioration is potentially explained by a mechanism that is independent of amyloid aggregation.\n\nFurthermore, we find an association between lower BMI and more amyloid aggregation (Figure 2). This may be related to systemic disease manifestations, such as weight loss, in the early phases of AD. Possible mechanisms responsible for these changes in the early phases of AD include neuropathological alterations in brain areas that are important for energy metabolism regulation and lifestyle changes in individuals with AD [33].\n\nFigure 2. Established correlates of cognition in the oldest-old based on the EMIF-AD 90+ Study\nAmyloid aggregation, WMH volume, Hippocampal atrophy, Past cognitive activity, BMI, Muscle mass, Physical performance, Cognition, Handgrip strength, Nutritional status, HbA1c.\nGreen box: higher value -> lower level of brain pathology biomarker; Red box: higher value -> higher level of brain pathology biomarker. BMI: body mass index; HbA1c: hemoglobin A1c; WMH: white matter hyperintensities.\n\nMethodological considerations\n\nOverall strengths and limitations\nAn overall strength of this thesis is that we approached our main research aim, to unravel the determinants of cognitive functioning in the oldest-old, in different ways. We use five different cohort studies, namely the Longitudinal Aging Study Amsterdam (LASA), the Integrated Primary Care Information (IPCI) database, the PreclinAD Study, The 90+ Study in the USA and the EMIF-AD 90+ Study, and apply different statistical methods, namely spline regression analyses, Cox regression models, Fine and Gray regression models and generalized estimating equations (GEE). Last, in chapters 1 and 5 we review the literature on cognition in the oldest-old, facilitating the implementation of results from other chapters in existing literature. Another strength of this thesis is the focus on possible clinical implementations of our results. For example, in chapter 1 we do not only review the literature but also make the results useful for clinicians by providing mean cognitive test scores and cut-off scores.\n\nThe most important possible limitation that needs to be considered in all chapters of this thesis, is the role of survival bias [34]. Risk factors for cognitive impairment, such as stroke or hypertension, are related to an increased mortality risk. This leads to the selection of more healthy individuals, particularly in studies including at higher ages, who are less susceptible for the negative consequences of these risk factors. In cross-sectional studies, individuals who survive the risk factor are over-represented in the study sample compared to individuals who do not survive the risk factor. It is more likely that individuals who survive the risk factor do not have cognitive impairment as cognitive impairment also relates to mortality [35]. The consequence is that the association between the risk factor and cognitive impairment is underestimated [36]. Potentially this effect increases when research is focused on older individuals as mortality rates are higher. In longitudinal research, which is conducted in chapter 3, 4 and 6 of this thesis, survival bias, and other forms of selection bias, may attenuate the estimated association when a risk factor of interest is not only associated with cognitive decline but also with a higher study drop-out rate due to mortality or physical consequences. Various approaches are proposed to address potential selection bias, for example by applying a case control study design in which follow-up time is equalized between the cases and controls [37], but it is difficult to evaluate the effect of these approaches and no solution has been found ideal [34].\n\nAnother bias in longitudinal research which is specific for Kaplan-Meier and Cox regression analyses, is the effect of competing risk by mortality. In contrast to the selection bias described above, competing risk by mortality in Kaplan-Meier and Cox regression analyses lead to an overestimation of the effect of a risk factor on the outcome of interest [38,39]. In Kaplan-Meier and Cox regression analyses, individuals who die and individuals who are lost to follow-up are censored. Censored individuals are considered \u2018at risk\u2019 to develop dementia, which is of course not true for deceased individuals. Failing to account for mortality as competing risk will therefore overestimate dementia risk. A possible solution to account for mortality as competing risk is to use the Fine and Gray approach instead of Cox regression analyses [40]. In chapter 4 we apply both methods but our results do not differ between the Cox and Fine and Gray regression method. Possibly, the follow-up time in our study is too short to show a difference between the Cox and Fine and Gray regression method [38], but it might also be hypothesized that the Fine and Gray method is not sufficient enough to correct for competing risk by mortality.\n\nApart from methodological solutions, the exploration of mechanisms that may explain the diminished effect of a risk factor on cognition at high age, might also foster our understanding of this effect. If low blood pressure can indeed be linked to a reduced cerebral blood flow and thereby to worse cognition, this will strengthen the concept that the age dependency of risk factors is not (only) explained by methodological aspects. So far, previous literature does not establish a direct and firm connection between blood pressure, cerebral blood flow and cognition [41\u201343]. This might be related to the absence of a reliable measure for the response of cerebral perfusion to blood pressure changes, for example when standing up. Another possible limitation that needs to be considered when including individuals over a wide age range is the possibility of a cohort effect. Individuals included at age 60 years are from a later birth cohort than individuals included at age 90 years and it has been shown that later birth cohorts show better physical and cognitive functioning than earlier birth cohorts, designated as the Flynn effect [44]. This might overestimate the age-related changes in brain pathology, cognitive and physical markers we find in this thesis (chapter 2).\n\nCohort specific strengths and limitations\nThe age dependency of risk factors for cognitive impairment is established in two different cohorts (LASA and IPCI) using two different statistical methods (spline and cox regression analyses) with two different longitudinal outcome measures (cognitive decline and incident dementia). Despite these variations in methods, both studies show similar results, namely a decreasing effect of risk factors on cognition with increasing age. The strength of LASA is that it is a well characterized cohort, whereas the strength of IPCI is the large sample size (there are over two million individuals in the complete database). Both cohorts also have some limitations. First, they do not include information about midlife (age 40-55 years). Earlier","auteur":"Nienke Legdeur","auteur_slug":"nienke-legdeur","publicatiedatum":"8 oktober 2019","taal":"NL","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/nienkelegdeur?iframe=true","url_download_pdf":"","url_epub":"","ordernummer":"FTP-202604081124","isbn":"978-94-6380-483-7","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Vrije Universiteit Amsterdam","afbeeldingen":13136,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Vrije Universiteit Amsterdam","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/9709","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/8"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=9709"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/9709\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":9712,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/9709\/revisions\/9712"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/13136"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=9709"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=9709"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}