{"id":9193,"date":"2026-04-07T12:37:49","date_gmt":"2026-04-07T12:37:49","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/marlous-hagelstein\/"},"modified":"2026-04-23T08:20:18","modified_gmt":"2026-04-23T08:20:18","slug":"marlous-hagelstein","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/marlous-hagelstein\/","title":{"rendered":"Marlous Hagelstein"},"content":{"rendered":"","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":8,"featured_media":13439,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-9193","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","has-post-thumbnail","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Fibrous dysplasia and the McCune-Albright Syndrome","samenvatting":"In dit proefschrift zijn verschillende aspecten van de klinische presentatie van FD\/MAS en het effect van de ziekte op de kwaliteit van leven van pati\u00ebnten aan bod gekomen. In dit hoofdstuk volgt een beknopte van de belangrijkste bevindingen van dit proefschrift.\n\nHet in kaart brengen van de FD\/MAS pati\u00ebntenpopulatie, met name de aanwezigheid van extraskeletale manifestaties en de pati\u00ebnten met craniofaciale FD was het eerste focuspunt van dit proefschrift. In hoofdstuk 3 werden de resultaten van een onderzoek naar pati\u00ebnten met het syndroom van Mazabraud (MZB) gepresenteerd. Het betrof een gecombineerd cohort van 30 pati\u00ebnten vanuit het LUMC in Nederland, de National Institutes of Health (NIH) in de Verenigde Staten en het Edouard Herriot ziekenhuis in Lyon, Frankrijk. De meerderheid van de myxomen die in dit cohort werd gevonden was gelokaliseerd in het bovenbeen (67%) en in pati\u00ebnten met PFD\/MAS (87%), overeenkomstig met eerdere literatuur [8]. De aanwezigheid van GNAS mutaties in zowel skeletale FD, myxomen alsmede in overige extraskeletale FD\/MAS manifestaties in dit cohort bevestigde eerdere literatuur waarin werd gesuggereerd dat er een overlappende causaliteit tussen de aandoeningen bestaat [9]. In dit cohort leed een overgrote meerderheid van de pati\u00ebnten aan PFD en\/of MAS en iets minder dan de helft van de pati\u00ebnten had GNAS-geassocieerde manifestaties buiten het skelet. Van deze laatste groep had een derde afwijkingen anders dan een endocrinopathie. Drie pati\u00ebnten hadden een intraductaal papillair mucineus neoplasma van de pancreas (IPMN), vier mammacarcinoom danwel een ductaal carcinoom in situ (DCIS) en twee pati\u00ebnten hadden leveradenomen. Dit laat wat ons betreft zien dat MZB een manifestatie is van een ernstiger fenotype van de GNAS mutatie en dat pati\u00ebnten die zich met een myxoom presenteren screening zouden moeten ondergaan voor PFD en overige extraskeletale manifestaties van de GNAS mutatie [8]. We concluderen dat hoewel een myxoom in principe een goedaardige aandoening is, MZB geassocieerd is met ernstiger fenotypen van FD\/MAS. Het advies is daarom bij alle pati\u00ebnten met MZB een complete skeletale screening te verrichten en op indicatie ook extraskeletale GNAS-geassocieerde afwijkingen aan te tonen\/uit te sluiten.\n\nIn een epidemiologisch onderzoek beschreven in hoofdstuk 4 werd een verhoogde prevalentie van een aantal histologisch bevestigde maligniteiten in pati\u00ebnten met FD\/MAS gerapporteerd. Het ging hier onder andere om een verhoogde morbiditeitsratio voor primaire bottumoren zoals osteosarcomen. Deze zijn echter niet gelinkt aan de GNAS mutatie maar komen wel meer voor bij pati\u00ebnten met FD\/MAS (met een prevalentie vari\u00ebrend van 0,5% in MFD tot 4% in MAS [1]). Het geteste materiaal in deze studie was GNAS-negatief. Naast bottumoren werd een verhoogde prevalentie gevonden voor cervix- en schildklierkanker en melanoom, welke alle drie geassocieerd zijn met de GNAS mutatie [1-5], en ook het risico op prostaatkanker was verhoogd ten opzichte van het populatierisico. Van de drie GNAS-mutatie geassocieerde mutaties is echter alleen van schildklierkanker een directe link tussen schildklierafwijkingen en de GNAS mutatie bekend in pati\u00ebnten met FD\/MAS [6]. Hoewel er in pati\u00ebnten met FD\/MAS wel een verhoogde prevalentie van IPMN en hepatobiliaire afwijkingen is gerapporteerd werd geen verhoogd risico op pancreas- en hepatocellulair carcinoom gevonden [7]. We vonden ook geen verhoogd risico op testiscarcinoom of ovariumcarcinoom in deze studie, mogelijk vanwege een lage prevalentie van deze tumoren in ons cohort.\n\nIn hoofdstuk 5 werd aangetoond dat pati\u00ebnten met CFD zich in een wijd spectrum van klinische manifestaties presenteren en een multidisciplinaire benadering essentieel is in het begeleiden van deze pati\u00ebnten. Het belang van een adequaat diagnostisch traject werd benadrukt, met name gezien het feit dat een derde van de pati\u00ebnten ook buiten het craniofaciale gebied aangedaan zijn zowel binnen het skelet als daarbuiten. Deze pati\u00ebnten moeten worden onderkend om een passende screening en correct behandelplan te kunnen bewerkstelligen.\n\nDe opzet van een prospectief cohortonderzoek beschreven dat werd ge\u00efmplementeerd in 2018 is in hoofdstuk 6 beschreven. Deze studie is erop gericht een database aan te leggen voor pati\u00ebnten met FD\/MAS en hierin zoveel mogelijk pati\u00ebntgegevens te verzamelen. Het natuurlijk beloop van de ziekte zal worden geregistreerd, alsmede uitkomsten van zowel medicamenteuze als chirurgische behandeling. Dit wordt gedaan door uitkomstmaten als pijn, fysieke functie, laboratoriumwaarden voor botactiviteit, radiologische gegevens van de ziekte en ziektekwantificatie te registreren. Tevens wordt GNAS-mutatie geassocieerde morbiditeit geregistreerd zoals pubertas praecox, myxomen, hepatobiliaire neoplasmata en intraductale papillair mucineuze neoplasmata (IPMN) en wordt psychologische functie gemeten met behulp van gevalideerde vragenlijsten.\n\nHet tweede focus van dit proefschrift was inzicht verkrijgen in de kwaliteit van leven (quality of life, QoL) van pati\u00ebnten met FD\/MAS in het algemeen, en meer specifiek van pati\u00ebnten met craniofaciale betrokkenheid van FD (CFD). In hoofdstuk 7 werd beschreven dat pati\u00ebnten met ge\u00efsoleerde vormen van CFD hun eventuele klachten minder toeschrijven aan de ziekte dan pati\u00ebnten met CFD in combinatie met PFD\/MAS [10]. In dit hoofdstuk werd tevens aangetoond dat pati\u00ebnten met ge\u00efsoleerde CFD een betere kwaliteit van leven rapporteren op de SF-36 vragenlijst dan pati\u00ebnten met CFD + PFD\/MAS. De QoL die pati\u00ebnten met ge\u00efsoleerde CFD ervaren was tevens beter dan die van pati\u00ebnten in niet-CFD groepen (op drie van de acht sub schalen van de vragenlijst). Bovenstaande bevindingen bevestigen onze hypothese dat, binnen het spectrum van FD\/MAS, de aanwezigheid van craniofaciale ziekte op zich niet voldoende is ziekteperceptie en kwaliteit van leven van pati\u00ebnten te be\u00efnvloeden. Deze lijken grotendeels te worden be\u00efnvloed door de ernst van skeletale betrokkenheid buiten het skelet en extraskeletale betrokkenheid van FD\/MAS. We concludeerden daarom dat pati\u00ebnten met ge\u00efsoleerde CFD moeten worden beschouwd als een apart pati\u00ebnt subtype binnen het FD\/MAS spectrum van pati\u00ebnten vanwege de unieke impact die deze vorm van FD\/MAS heeft op hun kwaliteit van leven.\n\nIn hoofdstuk 8 werden coping strategie\u00ebn van pati\u00ebnten met FD\/MAS bestudeerd met behulp van de \u2018Utrecht Coping List\u2019. Pati\u00ebnten met FD\/MAS ervaren minder emoties vergeleken met de niet-aangedane Nederlandse populatie [11]. Echter, pati\u00ebnten met FD\/MAS maakten wel gebruik van meer actieve coping strategie\u00ebn, zochten meer afleiding en meer sociale support dan pati\u00ebnten met chronische pijnklachten veroorzaakt door andere aandoeningen. Er werden geen verschillen aangetoond in coping strategie\u00ebn tussen drie verschillende subgroepen van pati\u00ebnten met FD\/MAS (MFD, PFD en MAS). Het gebruik van met passieve coping strategie\u00ebn en meer afhoudende coping strategie\u00ebn was geassocieerd met een lagere score op verschillende aspecten van kwaliteit van leven zoals sociaal functioneren, mentale gezondheid en vitaliteit. Het zoeken naar sociale steun werd meer gebruikt door pati\u00ebnten met FD\/MAS dan door pati\u00ebnten met chronische pijn, dit wijst er mogelijk op dat een diagnose van FD\/MAS meer sociaal geaccepteerd wordt en meer uitnodigt dit met familie en vrienden te bespreken dan het hebben van chronische pijnklachten door een onbekende oorzaak. De bevindingen in dit hoofdstuk waren in lijn met de theorie van het \u2018Common sense model of self-regulation of health and illness\u2019 aangezien we vonden dat coping strategie\u00ebn van pati\u00ebnten met FD\/MAS invloed hadden op hun kwaliteit van leven zoals eerder werd aangetoond bij pati\u00ebnten met chronische pijnklachten [12]. Tenslotte werd in dit hoofdstuk de hypothese dat in pati\u00ebnten met FD\/MAS minder effectieve coping geassocieerd is met een verminderde kwaliteit van leven bevestigd.","summary":"In this thesis, the prevalence of extraskeletal, GNAS mutation associated manifestations of FD\/MAS have been addressed, alongside different aspects of the clinical manifestations of FD\/MAS and the effect on patients\u2019 quality of life. In this chapter, the main findings of this thesis are briefly summarized.\n\nThe first aim was to characterize the FD\/MAS patient population, particularly focusing on extraskeletal manifestations and patients with craniofacial localizations of FD. In chapter 3, we demonstrate the clinical characteristics of a combined cohort of 30 patients diagnosed with MZB at the LUMC (The Netherlands), NIH (USA) and INSERM UMR 1033 (Lyon), H\u00f4pital Edouard Herriot in Lyon (France). The majority of myxomas found in this cohort were located in the upper leg (67%) and in patients with PFD\/MAS (87%), which is consistent with previous literature [8]. The presence of GNAS mutations in both skeletal FD, myxomas as well as in other extraskeletal FD\/MAS manifestations in this cohort confirms earlier reports suggesting an overlapping causality [9]. In this MZB patient cohort, 87% of patients suffered from polyostotic FD and\/or MAS, and 43% of patients had extraskeletal GNAS-related features of whom 30% other tumors than an endocrinopathy. Four patients had BC\/DCIS, three patients had IPMN and two patients had liver adenomas. In our opinion, this merely reflects the fact that MZB is a manifestation of a more severe phenotype of the GNAS-mutation and that patients presenting with MZB should be examined for PFD and non-skeletal manifestations of the GNAS-mutation [8]. We conclude that although the prognosis of the myxoma by itself is benign, MZB is associated with the more severe phenotypes of FD\/MAS as none of the MFD patients had other extraskeletal features. We therefore advocated that MZB patients should undergo a complete screening for extent of bone disease, including bone scintigraphy, but also extraskeletal GNAS-features of FD\/MAS.\n\nContinuing characterizing the clinical manifestations of FD\/MAS in our epidemiological study in chapter 4, we report an increased prevalence of a number of histologically confirmed malignancies in patients with FD\/MAS. This included an increased SMR for primary bone tumors, such as osteosarcomas, which are not GNAS mutation related. An increased risk for osteosarcoma has been reported in FD\/MAS, varying from 0,5% in MFD, increasing in PFD, up to 4% in MAS [1]. However, osteosarcomas are known not to be GNAS related and in our study available material from the bone tumors tested was GNAS negative. Findings in this chapter also suggest that the prevalence of cervical cancer, thyroid cancer and melanoma, all malignancies reported to be associated with a GNAS-mutation [1-5], and prostate cancer are increased in FD\/MAS patients compared to the general population. However, of the three GNAS-mutation associated malignancies, only thyroid cancer has been reported in direct connection with the GNAS mutation in FD\/MAS [6]. There were no increased risks for pancreatic cancer and hepatocellular carcinoma, despite the reported high prevalence of (pre-malignant) IPMN and hepatobiliary abnormalities [7]. We also did not observe an increased risk for testicular cancer or ovarian cancer in this chapter, possibly due to low numbers of these malignancies.\n\nIn chapter 5 we have shown that patients with CFD come in a wide spectrum of clinical presentations, and that multidisciplinary approach is essential in the management of these patients. This cohort study on patients with CFD shows the importance of a proper diagnostical workup since more than a third of patients have extra cranial affected skeletal and extra skeletal manifestations of the disease. These have to be recognized in order to ensure a proper screening and diagnostic as well as treatment management of these patients.\n\nIn the final chapter of this section, chapter 6, the prospective cohort study we implemented in 2018 is described. This study aims to set up a database for patients with FD\/MAS and to study this rare disease by collecting data on as many patients as possible. We evaluated the natural course of the disease, as well as treatment outcome of both surgical and medical therapies by assessing symptoms of pain, physical function, markers for bone turnover as determinants for disease activity, radiological aspects at time of diagnosis and skeletal burden score and disease quantification by nuclear imaging before and after treatment. In addition, we assessed GNAS mutation related morbidity like precocious puberty, myxomas, hepatobiliary neoplasms and intrapancreatic mucinous neoplasms, and mortality, as well as psychological function by using validated questionnaires.\n\nThe next section of this thesis focused on our second overall aim, to provide an insight in different aspects of QoL of patients with FD\/MAS in general, and CFD in particular. In chapter 7, we demonstrated that patients with isolated CFD attribute potential symptoms less to their disease compared to patients with CFD in relation to PFD\/MAS [10]. In this chapter we also showed that patients with isolated CFD reported better QoL on all domains of the SF-36 (except role emotional and mental health) compared to patients with CFD\/PFD\/MAS. Perceived QoL of patients with isolated CFD was also better compared to patients in the non-CFD groups (on three out of eight subscales). The findings in this chapter confirmed our hypothesis that, within the spectrum of FD\/MAS, the presence of craniofacial involvement alone is not sufficient to affect illness perceptions and QoL, which appear to be largely influenced by the extent of extracranial skeletal and extraskeletal involvement. Therefore, we concluded that patients with isolated CFD should be considered a unique patient subtype within the spectrum of FD\/MAS patients concerning the impact of FD\/MAS on their QoL.\n\nWe examined coping strategies of patients with FD\/MAS using the Utrecht Coping List in chapter 8. In this chapter we demonstrate that patients with FD\/MAS tend to express less emotions compared to reference data of a random sample of Dutch women [11]. On the other hand, patients with FD\/MAS reported more active coping, seeking more distraction and more social support compared to patients with chronic pain caused by various diseases. There were no differences in coping strategies between the three different types of FD\/MAS (MFD, PFD and MAS). Furthermore, using more passive coping strategies and more avoidant coping strategies were associated with more impairments in several aspects of QoL, such as social functioning, mental health and vitality. In addition, seeking social support was used more often by patients with FD\/MAS than by patients with chronic pain, possibly indicating that a diagnosis of FD comes with a greater sense of social acceptance and greater tendency to ask friends and family for help than is the case with patients with chronic pain due to an unknown cause. Findings in this chapter were in accordance with the theory of the CSM, as we observed that coping strategies of patients with FD\/MAS affected their QoL, which is in keeping with observations in patients with other chronic disorders. Lastly, in this chapter we confirmed our hypothesis that, in patients with FD\/MAS, less effective coping strategies are associated with more impairment in QoL.","auteur":"Marlous Hagelstein","auteur_slug":"marlous-hagelstein","publicatiedatum":"17 juni 2021","taal":"NL","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/marloushagelstein?iframe=true","url_download_pdf":"","url_epub":"","ordernummer":"FTP-202604071234","isbn":"978-94-6423-256-1","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Universiteit Leiden","afbeeldingen":13439,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Universiteit Leiden","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/9193","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/8"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=9193"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/9193\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":9196,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/9193\/revisions\/9196"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/13439"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=9193"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=9193"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}