{"id":8797,"date":"2026-04-07T08:17:06","date_gmt":"2026-04-07T08:17:06","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/maarten-janssen\/"},"modified":"2026-04-23T08:35:19","modified_gmt":"2026-04-23T08:35:19","slug":"maarten-janssen","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/maarten-janssen\/","title":{"rendered":"Maarten Janssen"},"content":{"rendered":"","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":8,"featured_media":13699,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-8797","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","has-post-thumbnail","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Endochondral ossification in the damaged joint","samenvatting":"De wereldwijde levensverwachting neemt toe en ter verbetering van de kwaliteit van leven wordt lichaamsbeweging geadviseerd, zelfs op gevorderde leeftijd. De positieve effecten van lichaamsbeweging zijn uitgebreid beschreven in wetenschappelijke literatuur. Ironisch genoeg is een mechanisch trauma bij sporten beschreven als de grootste oorzaak van lokale kraakbeendefecten. Kraakbeen heeft weinig regeneratieve capaciteit en een beschadiging van kraakbeen leidt daardoor vaak tot verdere degeneratie. Een belangrijke component in het proces van articulaire kraakbeenschade en degeneratie van het gewricht is de veranderde expressie van biomoleculaire factoren. Deze biomoleculaire factoren be\u00efnvloeden de homeostase van het gewricht en zorgen voor een toename van ongewenste endochondrale ossificatie (EO) van het articulaire kraakbeen en osteofyt vorming. Het werk in dit proefschrift focust op het begrijpen van veranderingen in de rol van EO in focale en diffuse schade aan articulair kraakbeen en op de mogelijkheden om gebruik te maken van de biomoleculaire mechanismen die actief zijn in EO voor de behandeling van beschadigd articulair kraakbeen.\n\nIn het eerste deel van dit proefschrift werd de invloed van pati\u00ebntkarakteristieken op het resultaat van kraakbeenchirurgie onderzocht, met ook de rol van EO in dit proces. In Hoofdstuk 2 werd een groep pati\u00ebnten 25 jaar na perichondrium transplantatie (PT) geanalyseerd, waarbij perichondrium van de rib getransplanteerd werd naar de knie. We ontdekten dat het risico op falen van deze ingreep (gedefinieerd als het ondergaan van een grote hersteloperatie) lager was en dat de functie van de knie (gemeten door middel van de International Knee Documentation Committee (IKDC) score) beter was wanneer adequate pati\u00ebnt selectie werd toegepast. Factoren die het risico op falen significant verhoogden, waren een eerdere operatie aan dezelfde knie en een langere duur van de symptomen voorafgaand aan de kraakbeenoperatie. Een jongere leeftijd ten tijde van de operatie werd geassocieerd met een betere IKDC-score na 25 jaar follow-up. Een morfologische en biochemische evaluatie van het herstelde kraakbeen werd door middel van een 7 tesla (7T) MRI verricht in pati\u00ebnten van hetzelfde PT cohort en de resultaten werden vergeleken met een cohort pati\u00ebnten die in dezelfde periode een autologe chondrocyten transplantatie (ACT) hadden ondergaan (Hoofdstuk 3). Er werd geen correlatie gevonden tussen klinische vragenlijsten en de MOCART (Magnetic Resonance Observation of Cartilage Repair Tissue) score of biochemische verslechtering van de kraakbeentransplantaten. In zowel PT als ACT pati\u00ebnten kwamen intralesionale osteofyten frequent voor. Deze osteofyten kunnen leiden tot biochemisch aantoonbare schade aan het tegenoverliggende tibiale kraakbeen. Deze schade was meer afhankelijk van de morfologie van deze osteofyten (i.e., een osteofyt die tot in het oppervlak van een transplantaat groeit) dan van het percentage verkalking van het transplantaat.\n\nIn het tweede deel van dit proefschrift onderzochten we hoe het EO-proces be\u00efnvloed kan worden. In Hoofdstuk 4 toonden we aan dat cyclo-oxygenase-2 (COX-2) inhibitie niet alleen EO in de groeiplaat en in de fractuurcallus verminderde, maar ook de periostale kraakbeenvorming in een in vivo konijnenmodel. De inhibitie van COX-2 werd bereikt door het gebruik van celecoxib, een selectief COX-2 remmend medicijn dat valt in de groep Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs). Ondersteund door voorgaande studies van onze onderzoeksgroep die een bifasisch patroon van COX-2 expressie in EO aantoonden, laten deze resultaten zien dat celecoxib niet alleen hypertrofe differentiatie van kraakbeencellen remt, maar ook de chondrogene fase van EO in bepaalde omstandigheden kan remmen. Een andere manier om het EO-proces te be\u00efnvloeden werd onderzocht in Hoofdstuk 5. Het vervaardigen van kraakbeen uit progenitorcellen wordt vaak belemmerd door ongewenste EO. Om het probleem van nadelige hypertrofe differentiatie van chondrocyten tijdens ectopische kraakbeenvorming te voorkomen werd een eerder gebruikte biogel aangevuld met de belangrijke kraakbeeneiwitten aggrecan of cartilage oligomeric matrix protein (COMP). Deze eiwitten bleken in staat te zijn om het proces van ectopische kraakbeenvorming te verbeteren in een in vivo konijnenmodel, door het onderdrukken van hypertrofe differentiatie van het gevormde kraakbeenweefsel.\n\nIn het laatste deel van dit proefschrift werden potentiele behandelopties onderzocht die het intra-articulaire milieu kunnen verbeteren om gewrichtspijn te verminderen en progressie van kraakbeenschade naar artrose uit te stellen of te voorkomen. De huidige beschikbare orale medicamenteuze behandelingen hebben vele nadelen die kunnen worden overwonnen door intra-articulaire toediening van geschikte medicatie. Het medicijn blijft echter vaak maar een korte tijd in het gewricht aanwezig en er is een medicijnafgiftesysteem nodig om de effectiviteit van intra-articulaire therapie voor kraakbeenschade te verbeteren. Verschillende soorten medicijnafgiftesystemen zijn: Verlengde afgifte systemen, gecontroleerde afgifte systemen of autoregulatoire systemen. De literatuurstudie verricht in Hoofdstuk 6 liet zien dat medicijn-afgiftesystemen gemaakt kunnen worden van verschillende materialen. Sinds het gebruik van polymeren voor de ontwikkeling van medicijnafgiftesystemen is er veel progressie geboekt. Het gebruik van medicijnafgiftesystemen voor de behandeling van artrose is veelbelovend, maar er is nog geen klinische trial die aangetoond heeft dat deze medicijnafgiftesystemen in combinatie met medicijnen in staat zijn het ziekteproces van artrose te veranderen. Hoofdstuk 7 van dit proefschrift beschrijft de ontwikkeling en het testen van de polyester amide-celecoxib (PEA-CXB) micropartikel als medicijnafgiftesysteem. De farmacokinetische eigenschappen en reactie op een inflammatoire (artrotische) omgeving werden in vitro onderzocht in cellysaten verkregen van een neutrofiele HL-60 cellijn. Vervolgens werden de bio-compatibiliteit en degradatie van de PEA-CXB micropartikel getest in een in vivo rat model waarbij post-traumatische artrose was ge\u00efnduceerd door middel van het doornemen van de voorste kruisband en gedeeltelijke verwijdering van de mediale meniscus. De PEA-CXB micropartikels veroorzaakten geen detecteerbare bijwerkingen en waren geschikt als medicijnafgiftesysteem. Een verandering van het artroseproces door de PEA-CXB micropartikels werd niet aangetoond. In rattenknie\u00ebn met artrose was er een toegenomen degradatie van de micropartikels en de toevoeging van celecoxib aan de partikels zorgde voor een afname van dezelfde degradatie, wat toebedeeld werd aan auto-regulatoire eigenschappen van het medicijnafgiftesysteem. In Hoofdstuk 8 werden de belangrijkste bevindingen van dit proefschrift in breder perspectief geplaatst.\n\nDe wereldwijde ziektelast van artrose stijgt snel, met name in relatief jonge pati\u00ebnten. Wanneer een totale knieprothese wordt geplaatst bij jonge pati\u00ebnten is het risico op een revisie operatie groot. Daarom is er meer aandacht nodig voor gewrichtssparende behandelingen. Voor een succesvolle gewrichtssparende behandeling zijn een tijdige herkenning, pati\u00ebntselectie en behandeling van kraakbeenschade en artrose nodig. Een adequate behandeling kan bestaan uit leefstijl, farmacologische en\/of chirurgische interventies. De bevindingen in dit proefschrift tonen dat de verbetering van gewrichtssparende behandelingen bereikt kunnen worden op verschillende niveaus en vanuit verschillende perspectieven (bijvoorbeeld vanuit de cel en vanuit de pati\u00ebnt). Echter, het belangrijkste voor een succesvolle gewrichtssparende behandeling van pati\u00ebnten met gewrichtsschade is een verandering in de benadering van het klinische probleem door orthopedisch chirurgen, andere zorgverleners en wetenschappers. Een benadering waarbij de \u201cpatient journey\u201d van een persoon met een gezond gewricht tot aan een gewrichtsvervanging gevolgd en begeleid kan worden door middel van de juiste interdisciplinaire samenwerking. Hierdoor wordt de juiste zorg op de juiste tijd en plaats geboden om mensen en pati\u00ebnten in beweging te houden en zo andere chronische ziekten te voorkomen.\n\nImpact paragraph\n\nCartilage is a durable, but flexible tissue that occurs throughout the body. In articular joints, hyaline cartilage comprises a layer that covers the ends of the bones and provides a surface with very low friction that makes movement possible and at the same time functions as a shock absorber. Unfortunately, cartilage has a very low healing capacity. Therefore, damage to articular cartilage is not resolved and often leads to a pathway of joint deterioration and finally osteoarthritis (OA). Articular cartilage lesions are found in up to 62% of the knees of adults without any symptoms of joint pathology. When cartilage degradation becomes symptomatic, or even progresses into OA, this can have an enormous impact on a person\u2019s life. Osteoarthritis is a leading cause of disability worldwide and its burden is only expected to increase due to the ageing population and increasing incidence of obesity. Furthermore, disabling OA leads to a substantially reduced long-term work participation and is therefore a major economic concern as well. The most frequently applied therapy for end-stage OA is arthroplasty, but the results of total knee arthroplasty (TKA) in working patients are dissatisfying and one third of patients does not return to work after TKA. The lifetime risk of implant revision is increased in younger patients (up to 35% for men in their early 50s). In addition, the median time to revision is significantly shorter in patients who were younger than 60 at the time of TKA. It is thus of great social and economic value to prevent, or at least postpone progression towards end-stage OA and subsequent (early) TKA. Therefore, the main goal of this thesis was to elucidate how the process of endochondral ossification (EO) can be influenced to improve the treatment of damaged cartilage (i.e., focal cartilage defects and OA).\n\nConclusion of main findings\n\nThe process of EO is an essential factor in cartilage damage and repair. The findings in this thesis confirm that patient characteristics can negatively influence the outcome of cartilage repair surgery. Potentially by impairing the joint homeostasis and increasing joint inflammation and subsequent EO of the repaired cartilage tissue. The work in this thesis underlines the potential of inhibiting inflammation and influencing the EO pathway with the aim to improve cartilage repair and OA treatment by reducing undesired chondrocyte hypertrophy.\n\nImplications for research\n\nThe influence of inflammation and patient characteristics on the outcome of cartilage repair surgery and OA treatment is widely recognized, but still not fully understood. The data in this thesis demonstrate that adequate patient selection can improve the outcome of cartilage repair surgery. In addition, the added value of 7T MRI is underlined. The detailed visualization of morphological and biochemical differences (such as increased calcification of repaired cartilage) suggests that inflammation and EO can influence the results of articular cartilage repair. This shows that innovations in imaging, such as (high-field) MRI, can aid in an increased understanding of the mechanisms of treatment failure and subsequently provide directions to improve treatment strategies. However, the influence of EO on the quality of cartilage repair tissue and subsequent clinical outcome should be further elucidated in prospectively designed studies. Increased knowledge on the use of 7T MRI also provides a way to evaluate articular cartilage non-invasively and at multiple timepoints, facilitating future clinical research on the influence of EO on articular cartilage damage and repair. This future research could elaborate on the work presented in this thesis that describes the potential improvement of ectopic cartilage tissue formation by influencing inflammation and EO via the inhibition of cyclooxygenase (COX)-2. In addition, the chondrocyte hypertrophy-suppressive effect of aggrecan and cartilage oligomeric protein (COMP) without impairing cartilage formation provides an interesting starting point for future studies.\n\nImplications for individual patients and society\n\nGood surgeons know how to operate, better ones when to operate, and the best when not to operate. This was stated in a BMJ editorial dating back to 1999, but is still applicable. Not performing unnecessary surgical procedures protects patients from avoidable strain. In addition, it decreases hospital costs and all other socioeconomic costs involved with the surgery. Key findings in this thesis increased the knowledge on risk factors and adequate diagnostic tools to detect cartilage defects and (early) OA. Early detection of cartilage damage provides the opportunity to improve the \u2018patient journey\u2019 by starting early with a suitable treatment, preserve a functional joint and prevent loss of mobility in patients. This can subsequently avoid costly procedures in progressed OA such as revision of total knee arthroplasty or socioeconomic costs caused by disability in patients of working age. Furthermore, an increased understanding was obtained on the role of inflammation and EO on the treatment of cartilage damage and OA by the development of the PEA-CXB microsphere. Derived strategies could further elaborate on the inhibition of chondrocyte hypertrophy and inflammation to treat cartilage damage and potentially lead to a reduction of the amount of (early) TKA and subsequent revision TKA. Next to reduced socioeconomic costs, a reduction in the amount of (early) TKA can also decrease secondary (psychological) complaints and improve the quality of life of OA patients.\n\nImplications for health care professionals\n\nNext to the implications for the individual patient and society described above, the research results presented in this thesis are valuable for health care professionals as well. We found that late and multiple surgeries in older patients decrease the chance of success in focal cartilage repair surgery. This underlines the importance of adequate early treatment of articular cartilage damage to prevent further deterioration of the joint. This can be achieved by educating primary physicians to recognize patients with possible articular cartilage damage that are suitable for early referral to an orthopaedic surgeon. This might be even more applicable for physical therapists, as in the Dutch health care system, physical therapy is often the first line of treatment for patients with (minor) musculoskeletal complaints. Orthopaedic surgeons can benefit from a timely referral and potentially provide less invasive, joint preserving treatments.\n\nCommunication towards health care professionals\n\nA timely treatment of articular cartilage damage can prevent further deterioration of the joint. In addition, the findings in this thesis showed that a timely treatment of cartilage damage decreases the risk of treatment failure and subsequent TKA. To facilitate this timely treatment of articular cartilage damage, primary healthcare providers involved in the treatment of patients with focal cartilage defects or (early) OA have to be taught that early referral can be joint-preserving. To educate health care providers, publishing research results in peer reviewed journals is essential, but is not enough. Medical information is abundantly available on the internet. However, keeping an overview is complex and the abundant information is impossible to interpret and apply for all different health care providers. For the results of this thesis (and other research) to consistently reach all relevant health care providers, communication will have to be improved. In the following years there will have to be significant advancements in the infrastructure of electronic health records. The currently, not directly linked electronic health records of (amongst others) primary physicians, physical therapists and orthopaedic surgeons will have to be linked or integrated so that all health care providers can have the access to relevant information and are provided with adequate feedback on their treatment actions, ideally supported by scientific research. This can be facilitated by the use of a personal health environment in which personal medical data is owned by the patient and can be shared with different institutions.","summary":"Life expectancy has increased worldwide and as a way to improve quality of life,\nphysical exercise is recommended, even at an older age. The positive effects of exercise\nhave been extensively described in the literature. Ironically, mechanical trauma due to\nexercise is described as the biggest cause of focal articular cartilage defects. When\ndamaged, articular cartilage possesses little regenerative capacity and is prone to\ncontinued degeneration. In the process of articular cartilage damage and joint\ndegeneration, an important component is the altered expression of biomolecular\nfactors affecting the homeostasis of articular cartilage and increasing unfavourable\nendochondral ossification (EO) of the cartilage tissue. The work presented in this thesis\nfocusses on understanding alterations in the role of EO in focal and diffuse articular\ncartilage damage and possibilities to use the biomolecular mechanisms that are active\nin EO for the treatment of articular cartilage damage.\n\nIn the first part of this thesis, the influence of patient characteristics on the outcome of\ncartilage repair surgery and the role of EO in this process was investigated. In Chapter\n2, we analysed patients 25 years after their perichondrium transplantation (PT) and\nfound that the risk of failure (receiving major revision surgery) was lower and knee\nfunction (measured by International Knee Documentation Committee (IKDC)-score) was\nbetter when adequate patient selection was applied. Factors that significantly changed\nthe risk of failure in our patient study population were: prior surgery to the index knee\nand a longer time of symptoms prior to cartilage repair surgery. A younger age at the\ntime of surgery was associated with a better IKDC-score at 25 years follow-up. A\nmorphologic and biochemical evaluation of the cartilage repair by 7T MRI was\nperformed in patients from the same PT-cohort and compared to a cohort of\nautologous chondrocyte transplantation (ACT) patients with a similar follow-up time in\nChapter 3. We found no correlation between clinical questionnaires and the MOCART\n(Magnetic Resonance Observation of Cartilage Repair Tissue) score or biochemical\nimpairment of the grafts. Intralesional osteophytes were common in both the PT and\nACT patients. These osteophytes can result in biochemical damage to the opposing\ntibial cartilage. This was more dependent on osteophyte morphology (i.e., an\nosteophyte extending into the surface of the graft) than the amount of calcification of\nthe graft.\n\nIn the second part of this thesis, it was investigated how the process of EO can be\ninfluenced. In Chapter 4, we showed that Cyclo-oxygenase-2 (COX-2) inhibition not only A\nimpaired endochondral ossification in the growth plate and fracture callus, but also in\nperiosteal cartilage formation in an in vivo rabbit model. The inhibition of COX-2 was\nachieved by the use of celecoxib, a selective COX-2 inhibiting drug that belongs to the\nclass of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs). Supported by previous work\nfrom our group that showed a bi-phasic pattern of COX-2 expression in EO, these\nresults indicate that celecoxib impairs not only hypertrophic differentiation, but also\n\nAddendum\n\nthe chondrogenic phase of EO in specific circumstances. Another way to influence the\nprocess of EO was investigated in Chapter 5. The engineering of cartilage tissue from\nprogenitor cells is often hampered by unwanted EO. To overcome the problem of\nadverse chondrocyte hypertrophic differentiation, a previously used biogel to induce\nectopic cartilage formation was supplemented with the major cartilage proteins\naggrecan and cartilage oligomeric matrix protein (COMP). We found that these proteins\nwere able to improve the process of ectopic cartilage formation in an in vivo rabbit\nmodel by suppressing hypertrophic differentiation of the engineered cartilaginous\ntissue.\n\nIn the final part of this thesis, possible treatment options were explored to improve the\nintra-articular environment in order to reduce joint pain and to postpone or prevent\nprogression of cartilage damage into osteoarthritis (OA). Currently available oral drug\ntherapy has many disadvantages that can be overcome by intra-articular administration\nof appropriate drugs. However, drug residence time in the joint is generally short and a\ndrug delivery system (DDS) is needed to improve the efficacy of intra-articular therapy\nfor cartilage damage. Different types of DDSs are: prolonged release systems,\ncontrolled release systems, and autoregulatory systems. The literature review\nperformed in Chapter 6 showed that DDSs can be made from different materials. Since\nthe use of polymers for the development of DDSs, much progress has been made. The\nuse of DDSs for the treatment of OA is promising, but a disease-modifying combination\nof a DDS and drug has not yet been demonstrated in clinical trials. Chapter 7 of this\nthesis describes the development and testing of the polyester amide-celecoxib PEA-\nCXB-microsphere as a DDS. Pharmacokinetic properties and response to an\ninflammatory (OA) environment was tested in vitro in cell lysates obtained from a\nneutrophil-like Hl-60 cell line. Subsequently, biocompatibility and degradation of the\nPEA-CXB microspheres were tested in an in vivo rat model where the anterior cruciate\nligament was transected and a partial medial meniscectomy was performed to induce\npost-traumatic OA. The PEA-microsphere caused no adverse reactions and was found\nsuitable as a DDS. The PEA-CXB-microsphere did not show an OA disease-modifying\neffect. However, increased degradation of the microspheres was present in OA knees,\nwhereas celecoxib loading of the microspheres reduced microsphere degradation,\nsuggesting a DDS with an auto-regulatory behaviour. In Chapter 8, key findings of this\nthesis were put in perspective.\n\nThe worldwide burden of OA is rising rapidly, especially in relatively young patients.\nWhen total knee arthroplasty is performed in young patients, they are at increased risk\nfor revision arthroplasty later in life. Therefore, more attention for joint preserving\nstrategies is needed. For successful joint preservation, a timely recognition, patient\nselection, and adequate treatment of cartilage damage and OA are needed. Adequate\ntreatment can be achieved by lifestyle, pharmacological, and surgical interventions and\ncombinations thereof. The work presented in this thesis demonstrates that the\nimprovement of joint preservation can be addressed at these different levels and from\n\ndifferent viewpoints\/insights (e.g., cell and patient). However, most important for\nsuccessful joint-preserving treatment of patients with joint damage is a change in the\napproach to the clinical problem by orthopaedic surgeons, other healthcare providers\nand scientists. An approach in which the \u2018patient journey\u2019 of a person with a healthy\njoint can be followed and guided by the right interdisciplinary collaboration up to joint\nreplacement surgery. This provides the right care at the right time and place to keep\npeople and patients moving and thus prevent other chronic diseases.\n\nA\n\nAddendum\n\nDe wereldwijde levensverwachting neemt toe en ter verbetering van de kwaliteit van\nleven wordt lichaamsbeweging geadviseerd, zelfs op gevorderde leeftijd. De positieve\neffecten van lichaamsbeweging zijn uitgebreid beschreven in wetenschappelijke\nliteratuur. Ironisch genoeg is een mechanisch trauma bij sporten beschreven als de\ngrootste oorzaak van lokale kraakbeendefecten. Kraakbeen heeft weinig regeneratieve\ncapaciteit en een beschadiging van kraakbeen leidt daardoor vaak tot verdere\ndegeneratie. Een belangrijke component in het proces van articulaire kraakbeenschade\nen degeneratie van het gewricht is de veranderde expressie van biomoleculaire\nfactoren. Deze biomoleculaire factoren be\u00efnvloeden de homeostase van het gewricht\nen zorgen voor een toename van ongewenste endochondrale ossificatie (EO) van het\narticulaire kraakbeen en osteofyt vorming.\nHet werk in dit proefschrift focust op het begrijpen van veranderingen in de rol van EO\nin focale en diffuse schade aan articulair kraakbeen en op de mogelijkheden om gebruik\nte maken van de biomoleculaire mechanismen die actief zijn in EO voor de behandeling\nvan beschadigd articulair kraakbeen.\n\nIn het eerste deel van dit proefschrift werd de invloed van pati\u00ebntkarakteristieken op\nhet resultaat van kraakbeenchirurgie onderzocht, met ook de rol van EO in dit proces.\nIn Hoofdstuk 2 werd een groep pati\u00ebnten 25 jaar na perichondrium transplantatie (PT)\ngeanalyseerd, waarbij perichondrium van de rib getransplanteerd werd naar de knie.\nWe ontdekten dat het risico op falen van deze ingreep (gedefinieerd als het ondergaan\nvan een grote hersteloperatie) lager was en dat de functie van de knie (gemeten door\nmiddel van de International Knee Documentation Committee (IKDC) score) beter was\nwanneer adequate pati\u00ebnt selectie werd toegepast. Factoren die het risico op falen\nsignificant verhoogden, waren een eerdere operatie aan dezelfde knie en een langere\nduur van de symptomen voorafgaand aan de kraakbeenoperatie. Een jongere leeftijd\nten tijde van de operatie werd geassocieerd met een betere IKDC-score na 25 jaar\nfollow-up. Een morfologische en biochemische evaluatie van het herstelde kraakbeen\nwerd door middel van een 7 tesla (7T) MRI verricht in pati\u00ebnten van hetzelfde PT cohort\nen de resultaten werden vergeleken met een cohort pati\u00ebnten die in dezelfde periode\neen autologe chondrocyten transplantatie (ACT) hadden ondergaan (Hoofdstuk 3). Er\nwerd geen correlatie gevonden tussen klinische vragenlijsten en de MOCART (Magnetic\nResonance Observation of Cartilage Repair Tissue) score of biochemische verslechtering\nvan de kraakbeentransplantaten. In zowel PT als ACT pati\u00ebnten kwamen intralesionale\nosteofyten frequent voor. Deze osteofyten kunnen leiden tot biochemisch aantoonbare A\nschade aan het tegenoverliggende tibiale kraakbeen. Deze schade was meer afhankelijk\nvan de morfologie van deze osteofyten (i.e., een osteofyt die tot in het oppervlak van\neen transplantaat groeit) dan van het percentage verkalking van het transplantaat.\n\nIn het tweede deel van dit proefschrift onderzochten we hoe het EO-proces be\u00efnvloed\nkan worden. In Hoofdstuk 4 toonden we aan dat cyclo-oxygenase-2 (COX-2) inhibitie\n\nAddendum\n\nniet alleen EO in de groeiplaat en in de fractuurcallus verminderde, maar ook de\nperiostale kraakbeenvorming in een in vivo konijnenmodel. De inhibitie van COX-2 werd\nbereikt door het gebruik van celecoxib, een selectief COX-2 remmend medicijn dat valt\nin de groep Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs). Ondersteund door\nvoorgaande studies van onze onderzoeksgroep die een bifasisch patroon van COX-2\nexpressie in EO aantoonden, laten deze resultaten zien dat celecoxib niet alleen\nhypertrofe differentiatie van kraakbeencellen remt, maar ook de chondrogene fase van\nEO in bepaalde omstandigheden kan remmen.\nEen andere manier om het EO-proces te be\u00efnvloeden werd onderzocht in Hoofdstuk 5.\nHet vervaardigen van kraakbeen uit progenitorcellen wordt vaak belemmerd door\nongewenste EO. Om het probleem van nadelige hypertrofe differentiatie van\nchondrocyten tijdens ectopische kraakbeenvorming te voorkomen werd een eerder\ngebruikte biogel aangevuld met de belangrijke kraakbeeneiwitten aggrecan of cartilage\noligomeric matrix protein (COMP). Deze eiwitten bleken in staat te zijn om het proces\nvan ectopische kraakbeenvorming te verbeteren in een in vivo konijnenmodel, door het\nonderdrukken van hypertrofe differentiatie van het gevormde kraakbeenweefsel.\n\nIn het laatste deel van dit proefschrift werden potentiele behandelopties onderzocht\ndie het intra-articulaire milieu kunnen verbeteren om gewrichtspijn te verminderen en\nprogressie van kraakbeenschade naar artrose uit te stellen of te voorkomen. De huidige\nbeschikbare orale medicamenteuze behandelingen hebben vele nadelen die kunnen\nworden overwonnen door intra-articulaire toediening van geschikte medicatie. Het\nmedicijn blijft echter vaak maar een korte tijd in het gewricht aanwezig en er is een\nmedicijnafgiftesysteem nodig om de effectiviteit van intra-articulaire therapie voor\nkraakbeenschade te verbeteren. Verschillende soorten medicijnafgiftesystemen zijn:\nVerlengde afgifte systemen, gecontroleerde afgifte systemen of autoregulatoire\nsystemen. De literatuurstudie verricht in Hoofdstuk 6 liet zien dat medicijn-\nafgiftesystemen gemaakt kunnen worden van verschillende materialen. Sinds het\ngebruik van polymeren voor de ontwikkeling van medicijnafgiftesystemen is er veel\nprogressie geboekt. Het gebruik van medicijnafgiftesystemen voor de behandeling van\nartrose is veelbelovend, maar er is nog geen klinische trial die aangetoond heeft dat\ndeze medicijnafgiftesystemen in combinatie met medicijnen in staat zijn het\nziekteproces van artrose te veranderen. Hoofdstuk 7 van dit proefschrift beschrijft de\nontwikkeling en het testen van de polyester amide-celecoxib (PEA-CXB) micropartikel\nals medicijnafgiftesysteem. De farmacokinetische eigenschappen en reactie op een\ninflammatoire (artrotische) omgeving werden in vitro onderzocht in cellysaten\nverkregen van een neutrofiele Hl-60 cellijn. Vervolgens werden de bio-compatibiliteit\nen degradatie van de PEA-CXB micropartikel getest in een in vivo rat model waarbij\npost-traumatische artrose was ge\u00efnduceerd door middel van het doornemen van de\nvoorste kruisband en gedeeltelijke verwijdering van de mediale meniscus. De PEA-CXB\nmicropartikels veroorzaakten geen detecteerbare bijwerkingen en waren geschikt als\nmedicijnafgiftesysteem. Een verandering van het artroseproces door de PEA-CXB\nmicropartikels werd niet aangetoond. In rattenknie\u00ebn met artrose was er een\n\ntoegenomen degradatie van de micropartikels en de toevoeging van celecoxib aan de\npartikels zorgde voor een afname van dezelfde degradatie, wat toebedeeld werd aan\nauto-regulatoire eigenschappen van het medicijnafgiftesysteem. In Hoofdstuk 8\nwerden de belangrijkste bevindingen van dit proefschrift in breder perspectief\ngeplaatst.\n\nDe wereldwijde ziektelast van artrose stijgt snel, met name in relatief jonge pati\u00ebnten.\nWanneer een totale knieprothese wordt geplaatst bij jonge pati\u00ebnten is het risico op\neen revisie operatie groot. Daarom is er meer aandacht nodig voor gewrichtssparende\nbehandelingen. Voor een succesvolle gewrichtssparende behandeling zijn een tijdige\nherkenning, pati\u00ebntselectie en behandeling van kraakbeenschade en artrose nodig. Een\nadequate behandeling kan bestaan uit leefstijl, farmacologische en\/of chirurgische\ninterventies. De bevindingen in dit proefschrift tonen dat de verbetering van\ngewrichtssparende behandelingen bereikt kunnen worden op verschillende niveaus en\nvanuit verschillende perspectieven (bijvoorbeeld vanuit de cel en vanuit de pati\u00ebnt).\nEchter, het belangrijkste voor een succesvolle gewrichtssparende behandeling van\npati\u00ebnten met gewrichtsschade is een verandering in de benadering van het klinische\nprobleem door orthopedisch chirurgen, andere zorgverleners en wetenschappers. Een\nbenadering waarbij de \u201cpatient journey\u201d van een persoon met een gezond gewricht tot\naan een gewrichtsvervanging gevolgd en begeleid kan worden door middel van de\njuiste interdisciplinaire samenwerking. Hierdoor wordt de juiste zorg op de juiste tijd en\nplaats geboden om mensen en pati\u00ebnten in beweging te houden en zo andere\nchronische ziekten te voorkomen.\n\nA\n\nAddendum\n\nImpact paragraph\n\nImpact paragraph\n\nCartilage is a durable, but flexible tissue that occurs throughout the body. In articular\njoints, hyaline cartilage comprises a layer that covers the ends of the bones and\nprovides a surface with very low friction that makes movement possible and at the\nsame time functions as a shock absorber. Unfortunately, cartilage has a very low\nhealing capacity. Therefore, damage to articular cartilage is not resolved and often\nleads to a pathway of joint deterioration and finally osteoarthritis (OA). Articular\ncartilage lesions are found in up to 62% of the knees of adults without any symptoms of\n\njoint pathology. When cartilage degradation becomes symptomatic, or even\nprogresses into OA, this can have an enormous impact on a person\u2019s life. Osteoarthritis\nis a leading cause of disability worldwide and its burden is only expected to increase\ndue to the ageing population and increasing incidence of obesity. Furthermore,\n2,3\ndisabling OA leads to a substantially reduced long-term work participation and is\ntherefore a major economic concern as well. The most frequently applied therapy for\n\nend-stage OA is arthroplasty, but the results of total knee arthroplasty (TKA) in working\n\npatients are dissatisfying and one third of patients does not return to work after TKA.\nThe lifetime risk of implant revision is increased in younger patients (up to 35% for men\nin their early 50s). In addition, the median time to revision is significantly shorter in\n\npatients who were younger than 60 at the time of TKA. It is thus of great social and\neconomic value to prevent, or at least postpone progression towards end-stage OA and\nsubsequent (early) TKA. Therefore, the main goal of this thesis was to elucidate how\nthe process of endochondral ossification (EO) can be influenced to improve the\ntreatment of damaged cartilage (i.e., focal cartilage defects and OA).\n\nConclusion of main findings\n\nThe process of EO is an essential factor in cartilage damage and repair. The findings in\nthis thesis confirm that patient characteristics can negatively influence the outcome of\ncartilage repair surgery. Potentially by impairing the joint homeostasis and increasing\njoint inflammation and subsequent EO of the repaired cartilage tissue. The work in this\nthesis underlines the potential of inhibiting inflammation and influencing the EO\npathway with the aim to improve cartilage repair and OA treatment by reducing\nundesired chondrocyte hypertrophy.\n\nImplications for research A\n\nThe influence of inflammation and patient characteristics on the outcome of cartilage\n7,8\nrepair surgery and OA treatment is widely recognized, but still not fully understood.\nThe data in this thesis demonstrate that adequate patient selection can improve the\noutcome of cartilage repair surgery. In addition, the added value of 7T MRI is\nunderlined. The detailed visualization of morphological and biochemical differences\n(such as increased calcification of repaired cartilage) suggests that inflammation and EO\n\nAddendum\n\ncan influence the results of articular cartilage repair. This shows that innovations in\nimaging, such as (high-field) MRI, can aid in an increased understanding of the\nmechanisms of treatment failure and subsequently provide directions to improve\ntreatment strategies. However, the influence of EO on the quality of cartilage repair\ntissue and subsequent clinical outcome should be further elucidated in prospectively\ndesigned studies. Increased knowledge on the use of 7T MRI also provides a way to\nevaluate articular cartilage non-invasively and at multiple timepoints, facilitating future\nclinical research on the influence of EO on articular cartilage damage and repair. This\nfuture research could elaborate on the work presented in this thesis that describes the\npotential improvement of ectopic cartilage tissue formation by influencing\ninflammation and EO via the inhibition of cyclooxygenase (COX)-2. In addition, the\nchondrocyte hypertrophy-suppressive effect of aggrecan and cartilage oligomeric\nprotein (COMP) without impairing cartilage formation provides an interesting starting\npoint for future studies.\n\nImplications for individual patients and society\nGood surgeons know how to operate, better ones when to operate, and the best when\n\nnot to operate. This was stated in a BMJ editorial dating back to 1999, but is still\napplicable. Not performing unnecessary surgical procedures protects patients from\navoidable strain. In addition, it decreases hospital costs and all other socioeconomic\ncosts involved with the surgery. Key findings in this thesis increased the knowledge on\nrisk factors and adequate diagnostic tools to detect cartilage defects and (early) OA.\nEarly detection of cartilage damage provides the opportunity to improve the \u2018patient\njourney\u2019 by starting early with a suitable treatment, preserve a functional joint and\nprevent loss of mobility in patients. This can subsequently avoid costly procedures in\nprogressed OA such as revision of total knee arthroplasty or socioeconomic costs\ncaused by disability in patients of working age. Furthermore, an increased\nunderstanding was obtained on the role of inflammation and EO on the treatment of\ncartilage damage and OA by the development of the PEA-CXB microsphere. Derived\nstrategies could further elaborate on the inhibition of chondrocyte hypertrophy and\ninflammation to treat cartilage damage and potentially lead to a reduction of the\namount of (early) TKA and subsequent revision TKA. Next to reduced socioeconomic\ncosts, a reduction in the amount of (early) TKA can also decrease secondary\n(psychological) complaints and improve the quality of life of OA patients.\n\nImplications for health care professionals\n\nNext to the implications for the individual patient and society described above, the\nresearch results presented in this thesis are valuable for health care professionals as\nwell. We found that late and multiple surgeries in older patients decrease the chance of\nsuccess in focal cartilage repair surgery. This underlines the importance of adequate\nearly treatment of articular cartilage damage to prevent further deterioration of the\n\nImpact paragraph\n\njoint. This can be achieved by educating primary physicians to recognize patients with\npossible articular cartilage damage that are suitable for early referral to an orthopaedic\nsurgeon. This might be even more applicable for physical therapists, as in the Dutch\nhealth care system, physical therapy is often the first line of treatment for patients with\n(minor) musculoskeletal complaints. Orthopaedic surgeons can benefit from a timely\nreferral and potentially provide less invasive, joint preserving treatments.\n\nCommunication towards health care professionals\nA timely treatment of articular cartilage damage can prevent further deterioration of\nthe joint. 10,11 In addition, the findings in this thesis showed that a timely treatment of\ncartilage damage decreases the risk of treatment failure and subsequent TKA. To\nfacilitate this timely treatment of articular cartilage damage, primary healthcare\nproviders involved in the treatment of patients with focal cartilage defects or (early) OA\nhave to be taught that early referral can be joint-preserving. To educate health care\nproviders, publishing research results in peer reviewed journals is essential, but is not\nenough. Medical information is abundantly available on the internet. However, keeping\nan overview is complex and the abundant information is impossible to interpret and\n\napply for all different health care providers. For the results of this thesis (and other\nresearch) to consistently reach all relevant health care providers, communication will\nhave to be improved. In the following years there will have to be significant\nadvancements in the infrastructure of electronic health records. The currently, not\ndirectly linked electronic health records of (amongst others) primary physicians,\nphysical therapists and orthopaedic surgeons will have to be linked or integrated so\nthat all health care providers can have the access to relevant information and are\nprovided with adequate feedback on their treatment actions, ideally supported by\nscientific research. This can be facilitated by the use of a personal health environment\nin which personal medical data is owned by the patient and can be shared with\ndifferent institutions.\n\nA\n\nAddendum","auteur":"Maarten Janssen","auteur_slug":"maarten-janssen","publicatiedatum":"29 april 2022","taal":"NL","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/maartenjanssen?iframe=true","url_download_pdf":"","url_epub":"","ordernummer":"FTP-202604070812","isbn":"978-94-6423-663-7","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Universiteit Maastricht","afbeeldingen":13699,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Universiteit Maastricht","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/8797","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/8"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=8797"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/8797\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":8800,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/8797\/revisions\/8800"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/13699"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=8797"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=8797"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}