{"id":8755,"date":"2026-04-07T07:53:16","date_gmt":"2026-04-07T07:53:16","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/lucia-suzuki\/"},"modified":"2026-04-23T08:36:10","modified_gmt":"2026-04-23T08:36:10","slug":"lucia-suzuki","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/lucia-suzuki\/","title":{"rendered":"Lucia Suzuki"},"content":{"rendered":"","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":8,"featured_media":13715,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-8755","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","has-post-thumbnail","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"TO BE OR NOT TO BE","samenvatting":"Het aantal pati\u00ebnten dat jaarlijks gediagnosticeerd wordt met een tumor van het type adenocarcinoom in de slokdarm (EAC) en de voorloperlaesie hiervan, Barrett slokdarm (BE) neemt snel toe. In een vroeg stadium is endoscopische behandeling van EAC nog mogelijk. Hierbij wordt via de mond een buigzame slang met camera ingebracht en doorgeschoven tot in de slokdarm. Het kwaadaardige weefsel kan met behulp van deze slang verwijderd worden. Wanneer de tumor vroeg is ontdekt, heeft men een relatief goede kans op genezing. Daarentegen vereist een verder gevorderd stadium een zeer invasieve behandeling. Chirurgische, complete verwijdering van de slokdarm met hierbij vaak ook een stuk van de maag en omgevend weefsel met hierin lymfeklieren is dan nodig, omdat deze mogelijk uitzaaiingen van de tumor kunnen bevatten. Hiernaast is vaak voorbehandeling nodig, middels een combinatie van chemotherapie en lokale bestraling (nCRT). Een laat ontdekt EAC heeft vaak een slechte prognose. Om de verschillende risico\u2019s en de prognose voor deze pati\u00ebnten beter te kunnen inschatten, werden in dit proefschrift nieuwe en eerder beschreven biomarkers ge\u00ebvalueerd, zodat in de toekomst voor elke pati\u00ebnt de meest optimale behandelingsstrategie kan worden gekozen.\n\nMicroRNA\u2019s (miR) zijn kleine niet-coderende RNAs die de translatie van messenger-RNA-transcripten van eiwit coderende genen controleren of degradatie kunnen veroorzaken. Op deze manier kunnen ze ofwel als oncogenen (d.w.z. genen die kanker kunnen veroorzaken) ofwel als tumoronderdrukkers fungeren. Met behulp van miR-profilering kan men onderscheid maken tussen weefseltypen en kunnen zelfs onderscheidende miR-profielen worden herkend voor specifieke kankertypes. Dit kan zowel in weefsel als in lichaamsvloeistoffen. Om deze reden worden miR in toenemende mate bestudeerd als biomarkers. Op basis van onze resultaten beschreven in Hoofdstuk 3, kunnen miR profielen van endoscopisch verkregen biopten van pati\u00ebnten met niet-dysplastische BE echter jammer genoeg niet worden gebruikt om de progressie naar hooggradige dysplasie of EAC te voorspellen.\n\nBij pati\u00ebnten met vroege EAC, maximaal reikend tot in de submucosa (pT1b), is het moeilijk in te schatten of het risico op uitzaaiingen opweegt tegen het risico op sterfte en morbiditeit veroorzaakt door chirurgische verwijdering van de gehele slokdarm, een deel van de maag en de regionale lymfeklieren. Veelgebruikte risico-indicatoren zijn onder meer aanwezigheid van tumorcellen in (lymfe)vaten, differentiatiegraad en de diepste tumordoorgroei. Het geschatte risico op metastasen op basis van deze indicatoren varieert echter sterk in de tot nu toe gepubliceerde literatuur. In de Hoofdstukken 4 en 5 wordt beschreven dat aanwezigheid van veel tumor buds, gescoord volgens de Ohike-methode en immunohistochemische (IHC) lage OLFM4-expressie, in deze groep pati\u00ebnten met pT1b tumoren, ook onafhankelijke risicofactoren voor uitzaaiingen zijn. Al deze factoren gecombineerd zullen hoogstwaarschijnlijk leiden tot een betere risicostratificatie voor deze groep pati\u00ebnten. Er is hierover voor EAC echter nog te weinig bekend in de literatuur waardoor aanvullend onderzoek nodig is om deze resultaten te bevestigen.\n\nIn een later, vergevorderd stadium heeft EAC een erg slechte prognose, hoewel de gerapporteerde overlevingskansen sterk vari\u00ebren afhankelijk van het bestudeerde pati\u00ebnt cohort. Het TP53-gen en zijn gecodeerde eiwit p53, door sommigen ook wel, tenminste \u00e9\u00e9n van, de bewaker(s) van het genoom genoemd, kan, wanneer deze gemuteerd is, worden beschouwd als de drijvende kracht achter verschillende soorten kanker, waaronder EAC. Desondanks moeten nog een aantal vragen worden beantwoord. Een afwijkend immunohistochemisch aankleuringspatroon van het tumor suppressor eiwit p53 blijkt een onafhankelijke risicofactor voor slechte prognose in een goed gedefinieerd cohort van EAC-pati\u00ebnten die alleen met chirurgie werden behandeld (Hoofdstuk 6). Bovendien correleert het aankleuringspatroon goed met de mutatiestatus van het TP53-gen. Momenteel worden de meeste pati\u00ebnten met geavanceerde EAC echter behandeld met nCRT en chirurgie. Bovendien wordt momenteel onderzocht of pati\u00ebnten met een klinisch complete respons, waarbij er dus radiologisch en bij endoscopie na afname van biopten geen tumor meer aanwezig is na nCRT, onder nauwlettend toezicht kunnen worden gehouden en alleen kunnen worden geopereerd als er opnieuw aanwijzingen zijn dat er tumor aanwezig is. Dit betekent dat de behandeling van pati\u00ebnten met EAC in toenemende mate gebaseerd is op kleine hoeveelheden weefsel (biopten). Bij een subgroep van pati\u00ebnten, wederom de pati\u00ebnten met een volledige (klinische) respons, is het daarom goed mogelijk dat een chirurgisch verkregen tumormonster nooit meer beschikbaar komt.\n\nTot op heden is het effect van nCRT op de expressie van biomarkers zoals p53 en SOX2 in EAC en hun prognostische waarde voor en na de behandeling onbekend. Dit is relevant in de context van het evalueren van deze biomarkers in relatie tot klinisch gedrag. Hoofdstuk 7 beschrijft dat afwijkende p53 en SOX2 IHC grotendeels hetzelfde is voor en na behandeling met nCRT. Toch kunnen resultaten van biomarker onderzoek in EAC pati\u00ebnten zonder nCRT niet zomaar worden vergeleken met de resultaten in pati\u00ebnten met EAC die wel zijn behandeld met nCRT. Dit is hoogstwaarschijnlijk te wijtuen aan progressie gerelateerde gebeurtenissen in de tumor gedurende de loop van de ziekte en de blootstelling van de tumor aan nCRT.\n\nAl met al blijft het kiezen van de optimale behandelingsstrategie bij pati\u00ebnten met EAC dus een uitdaging. Het is duidelijk dat het ontstaan en de progressie van EAC erg complex is en tussen pati\u00ebnten sterk kan verschillen. Hoewel externe, prospectieve validatie voor de meeste resultaten wenselijk is, benadrukt dit proefschrift verder dat de analyse van slechts \u00e9\u00e9n enkele biomarker onwaarschijnlijk is om de progressie, aanwezigheid van metastasen of kans op een tumor recidief bij een individuele pati\u00ebnt te voorspellen. Het is veel waarschijnlijker dat een combinatie van meerdere risicofactoren, ofwel biomarkers, een betere schatting zal geven. Dit proefschrift beschrijft enkele (aanvullende) veelbelovende biomarkers die voor dit doel kunnen worden gebruikt.","summary":"The incidences of esophageal adenocarcinoma (EAC) and its precursor lesion, Barrett\u2019s esophagus (BE) are rapidly increasing. At an early stage, endoscopic treatment of EAC is possible with a relatively good chance of cure. In contrast, an advanced stage requires very invasive treatment, often includes neo-adjuvant chemoradiotherapy (nCRT) and holds a poor prognosis. To further improve risk stratification in these patients new and previously described biomarkers were evaluated in this thesis (Figure 1).\n\nMicroRNA (miR) are small non-coding RNAs able to control translation of messenger RNA transcripts of protein-coding genes. This way, they can either function as oncogenes or tumor suppressors. High-throughput miR-profiling can differentiate between tissue types. Distinctive miR signatures are recognized for specific cancer types, both on tissue as well as body fluids. Consequently, miR are increasingly studied as potential cancer biomarkers, both regarding diagnosis as well as prognosis and prediction. Based on our results described in Chapter 3, miR profiles from endoscopic biopsy samples of patients with non-dysplastic BE cannot be used to predict progression to high-grade dysplasia and\/or EAC.\n\nIn patients with early, submucosal (pT1b) EAC, determining if the risk of metastases outweighs the risk of mortality and morbidity from surgical removal of the entire esophagus and part of the stomach is difficult. Frequently used risk indicators include lymphovascular invasion, tumor differentiation grade and depth of invasion. However, the estimated risk of metastases based on these indicators varies widely in the literature published. Chapters 4 and 5 describe high tumor budding according to the Ohike method and low OLFM4 immunohistochemical expression are independent risk factors for (nodal) metastases. All these factors combined would likely lead to a better risk stratification for this group of patients. However, because of the limited studies related to these topics in EAC so far, additional research is needed to confirm these results.\n\nAdvanced EAC carries a poor prognosis, although reported survival rates vary greatly depending on the cohort studied. The TP53 gene and its encoded protein p53, reported to be, at least one of, the guardian(s) of the genome, can be assumed to be the driving force of cancers of various types, including EAC. In spite of this knowledge, still a number of questions need to be answered. Aberrant p53 immunohistochemical staining pattern is an independent risk factor for poor prognosis in a well-defined cohort of EAC patients who were treated with surgery only (Chapter 6). Moreover, it correlates well with TP53 gene mutational status. Yet, neo-adjuvant chemoradiotherapy (nCRT) is currently the gold standard in the treatment of patients with advanced EAC. Moreover, it is currently being addressed if clinically complete responders after nCRT can be kept under close surveillance and only require surgery if evident localized tumor recurs. Therefore, treatment of patients with EAC is increasingly based on small biopsy samples and in a subset of patients, i.e. patients with complete (clinical) response, a surgical tumor sample may even not be available anymore.\n\nTo date, the effect of nCRT on biomarker expression such as p53 and SOX2 in EAC and their prognostic value pre- and post-treatment are unknown. This is of relevance in the context of evaluation of these biomarkers in relation with clinical behavior. Chapter 7 describes aberrant p53 and SOX2 IHC are largely concordant before and after nCRT. Nevertheless, results from biomarker studies in nCRT na\u00efve EAC patients cannot simply be extended to patients treated with nCRT. This is most likely due to progression related events during the course of the disease and exposure to nCRT.\n\nIn conclusion, optimal treatment strategy in EAC remains a challenge and it is clear EAC pathogenesis is driven by multiple complex, and often interrelated, pathways. Although external, prospective validation is desirable for most results, this thesis further emphasizes that analysis of one single biomarker is unlikely to precisely predict progression, presence of metastases, or recurrence in an individual patient. Hence, it is more likely that a combination of several risk factors, and as such also biomarkers, provides a better estimate. This thesis describes some additional promising markers that could be used for this purpose.\n\nFigure 1. Outline and conclusions of this thesis. GERD, gastro-esophageal reflux disease; NDBE, non-dysplastic Barrett\u2019s esophagus; LGD, low-grade dysplasia; HGD, high-grade dysplasia; miRNA, microRNA; TB, tumor budding; H&E, hematoxylin & eosin; IHC, immunohistochemistry; LVI, lymphovascular invasion; pT1b, limited to the submucosa; nCRT, neo-adjuvant chemoradiotherapy.","auteur":"Lucia Suzuki","auteur_slug":"lucia-suzuki","publicatiedatum":"9 september 2021","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/luciasuzuki?iframe=true","url_download_pdf":"","url_epub":"","ordernummer":"FTP-202604070750","isbn":"978-94-6423-359-9","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Erasmus Universiteit Rotterdam","afbeeldingen":13715,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Erasmus Universiteit Rotterdam","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/8755","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/8"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=8755"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/8755\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":8758,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/8755\/revisions\/8758"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/13715"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=8755"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=8755"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}