{"id":8713,"date":"2026-04-07T07:24:44","date_gmt":"2026-04-07T07:24:44","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/lotte-spekhorst\/"},"modified":"2026-04-07T07:24:50","modified_gmt":"2026-04-07T07:24:50","slug":"lotte-spekhorst","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/lotte-spekhorst\/","title":{"rendered":"Lotte Spekhorst"},"content":{"rendered":"","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":8,"featured_media":8714,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-8713","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","has-post-thumbnail","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Exploring daily practice performance of dupilumab in atopic dermatitis","samenvatting":"Constitutioneel eczeem (CE) is een van de meest voorkomende chronische inflammatoire huidaandoeningen wereldwijd. CE is een heterogene ziekte op zowel biologisch als klinisch niveau en wordt gekenmerkt door periodes van opvlamming en remissie. De ziekte uit zich door middel van een rode schilferende huiduitslag met aanhoudende jeuk en pijn, wat vaak resulteert in slaapstoornissen en een aanzienlijke vermindering van kwaliteit van leven. Zowel genetische- als omgevingsfactoren dragen bij aan het complexe ontstaansmechanisme van CE, uiteindelijk leidend tot disregulatie van het afweersysteem en verstoring van de huidbarri\u00e8re.\n\nDupilumab is de eerst geregistreerde biological voor de behandeling van matig tot ernstig CE en heeft zijn effectiviteit en veiligheid aangetoond in grootschalige gerandomiseerde onderzoeken met controlegroepen. Echter, de sterk gecontroleerde situaties in deze onderzoeken kunnen soms leiden tot een verschil in behandelresultaat in vergelijking met de dagelijkse praktijk. Dit benadrukt het belang van observationele studies in een dagelijkse praktijkomgeving om de voor- en nadelen van een behandeling te evalueren in een grote en meer diverse populatie.\n\nVanwege de heterogene aard van CE is het onwaarschijnlijk dat elke pati\u00ebnt op dezelfde wijze zal reageren op een specifieke behandeling. In tegenstelling tot de huidige \"one-size-fits-all\" benadering is er een grote behoefte aan meer pati\u00ebntgerichte behandelstrategie\u00ebn. Bovendien groeit het aantal nieuwe specifieke geneesmiddelen (targeted therapies) voor CE, wat ook de mogelijkheid biedt om toe te werken naar meer gepersonaliseerde behandeling. Aangezien dupilumab de eerste biological is dat recentelijk (in 2017) op de markt is gekomen voor CE, zijn lange termijn dagelijkse praktijk resultaten vooralsnog alleen beschikbaar voor dit specifieke middel. De studies beschreven in dit proefschrift hebben als doel de prestaties van dupilumab in de dagelijkse praktijk te beoordelen en de behandeling met dupilumab te optimaliseren voor individuele pati\u00ebnten. In de toekomst kan deze informatie ons helpen bij het bepalen welke pati\u00ebnten het meeste baat zullen hebben bij behandeling met dupilumab, en kan het bijdragen aan het vinden van de meest optimale behandel- en doseringsstrategie voor elke individuele pati\u00ebnt.\n\nZoals getoond in Hoofdstuk 2, resulteerde behandeling met dupilumab in de dagelijkse praktijk in een snelle verbetering van de klinische uitkomsten in combinatie met een gunstig bijwerkingsprofiel. In de dagelijkse praktijk werd conjunctivitis vaker gemeld als bijwerking in vergelijking met de klinische gecontroleerde onderzoeken. Zoals blijkt uit de pati\u00ebnt-gerapporteerde uitkomstmaten, was de meerderheid van de pati\u00ebnten tevreden met de dupilumab behandeling (Hoofdstuk 3). Door gebruik te maken van 'drug survival' analyses, waarmee de duur dat pati\u00ebnten een geneesmiddel gebruiken wordt gemeten, hebben we laten zien dat dupilumab een hoge 'drug survival' heeft. De meerderheid van de pati\u00ebnten bleef dupilumab gebruiken na drie jaar behandeling (Hoofdstuk 4 en 5); slechts een klein aantal pati\u00ebnten staakte dupilumab vanwege ineffectiviteit en\/of bijwerkingen. Het gebruik van immunosuppressieve therapie bij start, het ontbreken van behandelresultaat na 4 weken, hogere leeftijd en een Investigator Global Assessment (IGA)-score van zeer ernstige CE bleken voorspellend te zijn voor het stopzetten van de dupilumab behandeling vanwege ineffectiviteit en\/of bijwerkingen. Samenvattend kunnen we concluderen dat de bovengenoemde studies aantonen dat dupilumab een veilige en effectieve behandeloptie is voor de meerderheid van de pati\u00ebnten met matige tot ernstige CE in de dagelijkse praktijk.\n\nHet gebruik van voorspellende modellen kan mogelijk een positieve bijdrage leveren aan gepersonaliseerde behandeling van CE met dupilumab. Echter, zoals blijkt uit de uitgevoerde voorspellingsstudies in dit proefschrift (Hoofdstuk 5, 7 en 9), was het ontwikkelen van een accuraat voorspellend model voor respons op dupilumab of de mogelijkheid tot succesvol afbouwen een uitdaging. Aangezien de respons op dupilumab vrij homogeen was, het aantal non-responders laag en het aantal pati\u00ebnten dat kon afbouwen hoog, was het moeilijk om onderscheidende klinische of biologische kenmerken te vinden voor onze voorspellingsmodellen.\n\nOm toe te werken naar gepersonaliseerde behandeling met dupilumab was de volgende vraag of het mogelijk is om de standaard dosering van dupilumab (300mg\/2 weken) te verlagen met behoud van klinische effectiviteit. In Hoofdstuk 6 werden een brede range en relatief hoge serum dupilumab spiegels gevonden na 16 weken behandeling bij CE pati\u00ebnten, zonder relatie met behandelrespons en bijwerkingen gedurende het eerste jaar van de behandeling. Het is daarom wellicht mogelijk dat pati\u00ebnten klinische effectiviteit kunnen behouden met lagere serum dupilumab spiegels door het interval van dupilumab te verlengen. Dit werd bevestigd door onze resultaten beschreven in Hoofdstuk 8. Deze resultaten waren gebaseerd op ons pati\u00ebntgerichte dupilumab-doseringsregime waarin, bij aanhoudend gecontroleerde ziekte, het toedieningsinterval stapsgewijs verlengd. Ondanks significant lagere serum dupilumab spiegels bleven de Eczema Area and Severity Index (EASI)-scores en ziekteactiviteit-gerelateerde biomarkers laag en stabiel terwijl minstens de helft van de standaarddosering werd gebruikt (Hoofdstuk 8). Ons dupilumab-doseringsregime is sinds 2019 ge\u00efmplementeerd in het BioDay register en leidde ons naar meer gepersonaliseerde behandeling met dupilumab. In Hoofdstuk 9 concludeerden we dat ons op ziekteactiviteit gerichte doseringsschema succesvol was bij 83,3% van de pati\u00ebnten terwijl de ziekte onder controle werd gehouden, waarbij de meerderheid dupilumab elke 3 of 4 weken gebruikte. Hoewel er een significant effect werd waargenomen na het verlengen van het dupilumab interval voor de EASI score en de Numeric Rating Scale (NRS) voor jeuk, bleven deze scores laag en voldeden ze nog steeds aan de criteria voor milde ziekte. In totaal ondergingen 401 pati\u00ebnten een verlaging van de dupilumab dosering, wat resulteerde in een totale geschatte kostenbesparing van 3.977.033,98 EUR tussen januari 2019 en juni 2022.\n\nVanwege het werkingsmechanisme kan dupilumab behandeling bij pati\u00ebnten met CE ook gunstige effecten hebben op atopische comorbiditeiten, zoals astma en voedselallergie\u00ebn. In Hoofdstuk 10 en 11 hebben we het effect van dupilumab op de atopische comorbiditeiten voedselallergie en astma bij CE pati\u00ebnten geanalyseerd. E\u00e9n jaar dupilumab behandeling, primair ge\u00efndiceerd voor CE, leidde tot een significante verbetering van astma controle en ziekteactiviteit, met het grootste effect in de eerste 16 weken (Hoofdstuk 10). Daarnaast leidde de behandeling met dupilumab tot een aanzienlijke en langdurige afname van specifieke IgE-niveaus in het bloed voor verschillende voedselallergenen bij CE pati\u00ebnten met voedselallergie, met een geschatte afname van minstens 50% voor alle voedingsmiddelen na \u00e9\u00e9n jaar en meer dan 80% na drie jaar behandeling (Hoofdstuk 11). In de context van het personaliseren van de CE behandeling kan dupilumab de meest geschikte behandeloptie zijn voor CE pati\u00ebnten die ook atopische comorbiditeiten hebben.\n\nToekomstperspectieven\n\nDe dagelijkse praktijkstudies die in dit proefschrift worden beschreven, hebben zich gericht op het beoordelen van het langetermijneffect van dupilumab, de mogelijkheid om dupilumab af te bouwen, en het effect op atopische comorbiditeiten zoals astma en voedselallergie. In Hoofdstuk 12 worden de belangrijkste bevindingen van dit proefschrift besproken in de context van het gebruik van dupilumab in de dagelijkse praktijk en het optimaliseren van de behandeling met dupilumab voor de individuele pati\u00ebnt.\n\nOp het moment van het schrijven van dit proefschrift zijn er in Nederland twee verschillende biologische middelen (dupilumab en tralokinumab) en drie kleine moleculen (Janus kinase (JAK)-remmers: baricitinib, upadacitinib en abrocitinib) geregistreerd voor de behandeling van CE. Deze nieuwe geneesmiddelen bieden nieuwe behandelingsmogelijkheden voor pati\u00ebnten met een ontoereikende respons op dupilumab, pati\u00ebnten met ernstige conjunctivitis en door dupilumab ge\u00efnduceerde huidafwijkingen of andere bijwerkingen.\n\nDankzij de resultaten die in dit proefschrift zijn verkregen, hopen we een stevige basis te leggen voor het dagelijks gebruik van dupilumab in de behandeling van CE en streven we naar een meer gepersonaliseerde aanpak. Ons doseringsregime dat gericht is op de individuele pati\u00ebnt kan dienen als een blauwdruk voor het verlagen van de dosis van andere biologische geneesmiddelen bij CE, zoals tralokinumab.\n\nIn de toekomst is het wellicht mogelijk dat voorspellende modellen worden ontwikkeld die gebruikmaken van zowel klinische als biologische kenmerken om de respons op dupilumab te voorspellen en behandelstrategie\u00ebn te optimaliseren. Het streven naar gepersonaliseerde behandeling blijft belangrijk, maar we moeten rekening houden met de optie dat het \u2013 ondanks voortdurende ontwikkeling van technieken en analysemethoden \u2013 mogelijk is dat we niet in staat zijn om de behandelrespons nauwkeurig te voorspellen voor elke individuele pati\u00ebnt. Het is een continu proces van leren en verbeteren, waarbij we de individuele behoeften en kenmerken van elke pati\u00ebnt in overweging moeten nemen bij het bepalen van de meest geschikte behandeling.\n\nDe introductie van dupilumab heeft geleid tot een belangrijke positieve verschuiving in het behandelingsparadigma van CE en heeft het de kwaliteit van leven van veel CE pati\u00ebnten aanzienlijk verbeterd. Het is zeer interessant om te zien wat de toekomst in petto heeft voor de behandeling van CE met de introductie van nieuwe specifieke geneesmiddelen (targeted therapies) in de dagelijkse praktijk.","summary":"Atopic dermatitis (AD) is one of the most common chronic inflammatory skin diseases worldwide. AD is characterized by exacerbations and remissions of eczematous skin lesions, persistent pruritus and pain, resulting in sleep disturbance and a significantly reduced quality of life. AD is a highly heterogeneous disease on a clinical as well as a biological level. Both genetic and environmental factors contribute to the complex pathogenesis of AD, resulting in immune dysregulation and epithelial barrier disruption.\n\nDupilumab is the first biologic approved for the treatment of patients with moderate-to-severe AD and proved high efficacy and safety in large randomized controlled trials. However, we know that the highly regulated situations in these trials can lead to a difference in treatment effect compared to the reality in daily practice. This emphasizes the importance of observational studies in a daily practice setting in order to evaluate the advantages and disadvantages of a treatment in a large and more diverse population.\n\nGiven the heterogeneous nature of AD, it is unlikely that every patient will respond the same to a particular treatment. In contrast to the current \u201cone-size-fits-all\u201d approach, there will be a great need for more patient-centered treatment strategies. Furthermore, the number of targeted therapies for AD is growing which also gives the opportunity to work towards personalized treatment. As dupilumab is the first biologic that came on the market, long-term evidence of daily practice use is only available for this advanced systemic treatment option. The studies described in this thesis aimed to assess the performance of dupilumab in daily practice and to optimize dupilumab treatment for the individual patient. In the future, this information may help us choose which patient might benefit most from dupilumab treatment and may contribute to finding the most optimal treatment\/dosing strategy for an individual patient during dupilumab treatment.\n\nAs shown in Chapter 2, treatment with dupilumab in daily practice resulted in a rapid improvement in clinical outcomes combined with a favorable safety profile. Conjunctivitis was more frequently reported as a side effect compared to the clinical trials. As shown by a patient-reported outcome, the majority of patients was satisfied with dupilumab treatment (Chapter 3). Looking from a different angle with a more holistic approach, by using drug survival, dupilumab had an overall good drug survival persistent up to three years (Chapter 4 and 5), meaning that only few patients discontinued dupilumab treatment due to ineffectiveness and\/or side effects. Using immunosuppressive therapy at baseline, absence of treatment effect at week 4, older age and an Investigator Global Assessment-score of very severe AD were found to predict discontinuation of dupilumab treatment ineffectiveness and\/or side effects. Overall, above mentioned studies concluded that dupilumab was a safe and effective treatment option for the majority of patients with moderate-to-severe AD in daily practice.\n\nPersonalized treatment with dupilumab in AD could also benefit from predictive models. However, as shown in the performed prediction studies (Chapter 5, 7 and 9) developing a prediction model was challenging. Since response to dupilumab was rather homogenous, the number of non-responders was low and number of patients able to taper was high, it was rather difficult to find distinctive clinical or biological characteristics for our prediction models.\n\nA following question was whether it was possible to reduce the dose of dupilumab while maintaining clinical effectiveness. In Chapter 6, a broad range and relatively high serum dupilumab levels were found after 16 weeks of treatment in AD patients, with no relation to treatment response and side effects during the first year of treatment. Therefore, it might be possible that some patients can maintain clinical effectiveness with lower serum dupilumab levels by prolonging dupilumab interval. This was confirmed by our results described in Chapter 8. The results of Chapter 8 were based on our patient-centered dupilumab dosing regimen; in this dosing regimen the dupilumab interval was stepwise prolonged in case of persistent controlled AD. Despite significantly lower serum dupilumab levels, the EASI scores and disease severity biomarkers remained low and stable while using at least half of the standard dosage (Chapter 8). Our dosing regimen was implemented since 2019 in the BioDay registry and guided us towards more personalized treatment with dupilumab. In Chapter 9, we concluded that our disease activity guided dosing regimen was successful in 83.3% of the patients while maintaining controlled disease, with the majority using dupilumab QPW\/Q4W. Although a significant effect after start tapering was observed for EASI and NRS pruritus, these scores remained low and still fulfilled the criteria of mild disease.\n\nIn total, 401 patients had a dupilumab dose reduction with a total estimated cost saving of 3,977,033.98 EUR between January 2019 and June 2022.\n\nDue to its mode of action, dupilumab treatment in AD patients might also be beneficial for other comorbid atopic diseases, such as asthma and food allergy. In Chapter 10 and 11 we analyzed the effect of dupilumab on the atopic comorbidities food allergy and asthma in AD patients. One year of dupilumab treatment, primarily indicated for AD, resulted in a significant improvement of comorbid asthma, with the largest effect in the first 16 weeks (Chapter 10). Furthermore, dupilumab treatment induced a strong and sustained decrease in specific IgE levels for a variety of food allergens in AD patients with comorbid food allergies, with an estimated decrease of at least 50% for all foods after one year and more than 80% after three years of treatment (Chapter 11). In the context of personalizing treatment, dupilumab might be the most suitable treatment option for AD patients with atopic comorbidities.\n\nFuture perspectives\n\nThe daily practice studies described in this thesis focused on the long-term treatment effect of dupilumab, the possibility of tapering dupilumab, and the effect on atopic comorbidities asthma and food allergy. Chapter 12 discussed this thesis\u2019 most important findings in the context of the daily performance of dupilumab while moving towards personalized treatment with dupilumab in AD.\n\nThe landscape of AD treatment is changing. At time of writing this thesis, two different biologics (dupilumab and tralokinumab) and three small molecules (Janus kinase (JAK)-inhibitors: baricitinib, upadacitinib, and abrocitinib) are registered for the treatment of AD in the Netherlands. These new drugs offer new treatment opportunities for patients with an inadequate response to dupilumab, patients with severe conjunctivitis, and dupilumab-induced skin eruptions. With the current evidence gathered in this thesis, we hope to provide a solid foundation for the daily practice use of dupilumab in patients with AD while moving towards personalized treatment. For example, our patient-centered dosing regimen could be a blueprint for dose reduction for other biologics in AD, such as tralokinumab. In the future, predictive models, by combining clinical- and biological characteristics, might be developed to sufficiently predict response to dupilumab and optimize treatment strategies. However, we have to consider the option that \u2013 despite emerging techniques and analysis methods \u2013 it might not be possible to accurately predict treatment response.\n\nHence, introduction of dupilumab has led to a major positive shift in the treatment paradigm of AD, and has significantly improved the quality of life for many AD patients. It will be exciting to see what the future holds for the treatment of AD with subsequent introduction of new advanced targeted therapies.","auteur":"Lotte Spekhorst","auteur_slug":"lotte-spekhorst","publicatiedatum":"21 november 2023","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/lottespekhorst?iframe=true","url_download_pdf":"","url_epub":"","ordernummer":"FTP-202604070720","isbn":"9789464696059","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Universiteit Utrecht","afbeeldingen":8715,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Universiteit Utrecht","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/8713","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/8"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=8713"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/8713\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":8716,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/8713\/revisions\/8716"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/8714"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=8713"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=8713"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}