{"id":8677,"date":"2026-04-06T10:13:49","date_gmt":"2026-04-06T10:13:49","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/lonneke-van-vught\/"},"modified":"2026-04-06T10:13:55","modified_gmt":"2026-04-06T10:13:55","slug":"lonneke-van-vught","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/lonneke-van-vught\/","title":{"rendered":"Lonneke Van Vught"},"content":{"rendered":"","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":8,"featured_media":8678,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-8677","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","has-post-thumbnail","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Sepsis in the intensive care unit","samenvatting":"Sepsis is een levensbedreigende aandoening waarbij de ontstekingsreactie van de gastheer schade aan het eigen lichaam veroorzaakt. De op hol geslagen afweer tegen binnendringende pathogenen schiet zijn doel voorbij en tast weefsels en organen van de pati\u00ebnt aan, waardoor de longen, nieren, lever, hersenen en het hart dreigen uit te vallen. Bloedvaten worden permeabel, gaan lekken en pati\u00ebnten ontwikkelen stolsels en bloedingen. Sepsis is een belangrijke oorzaak van morbiditeit en wereldwijd een van de belangrijkste oorzaken van overlijden. In dit proefschrift hebben we de epidemiologie, de uitkomst en de afweerreactie onderzocht bij ernstig zieke pati\u00ebnten opgenomen met sepsis op de intensive care (IC). Om dit te kunnen doen hebben we gebruik gemaakt van de \u2018Moleculaire Diagnose en Risico Stratificatie van Sepsis\u2019 (MARS) studie. Deze studie vond plaats in twee ICs in Nederlandse academische centra (Academisch Medisch Centrum Amsterdam en Universitair Medisch Centrum Utrecht). Gedurende 3 jaar vond van 8305 achtereenvolgens opgenomen pati\u00ebnten op de IC uitgebreide dataverzameling plaats. In een groep van deze pati\u00ebnten werden zowel eiwit biomarkers als genoom expressie profielen in witte bloed cellen in het bloed bepaald teneinde inzicht te verkrijgen in de gastheer reactie tijdens sepsis. Het doel van het MARS project is het ontwikkelen van instrumenten die snelle en accurate informatie verschaffen over de ernst van ziekte, de fase van de immuunreactie en de veroorzakende pathogenen, om vervolgens individuele en gerichte therapie te kunnen verschaffen aan pati\u00ebnten met sepsis. In dit proefschrift worden enkele factoren onderzocht die van invloed zijn op de ontwikkeling van sepsis en de daarop volgende gastheer reactie, de ernst van ziekte en de uitkomst.\n\nOnderdrukking van het immuunsysteem en secundaire infecties in pati\u00ebnten met sepsis\nIn pati\u00ebnten met sepsis vindt een extreme ontstekingsreactie plaats op een binnentredend pathogeen, de pro-inflammatoire fase. De gelijktijdig optredende onderdrukking van het immuunsysteem, de anti-inflammatoire fase, zorgt voor het in toom houden van deze excessieve ontstekingsreactie, teneinde schade aan het eigen lichaam te voorkomen. Echter, gedurende de sepsis response zijn deze reacties uit evenwicht, en kan deze disbalans doorslaan naar een onderdrukking van het immuunsysteem met uitputting, apoptose en hyporesponsiviteit van immuun cellen tot gevolg. In deze netto immuun suppressieve fase zijn sepsis pati\u00ebnten verhoogd gevoelig voor de ontwikkeling van secundaire infecties. De meerderheid van de sepsis sterfgevallen vindt plaatst na de eerste week en wordt geweten aan de ontwikkeling van deze nosocomiale infecties in immuun suppressieve sepsis pati\u00ebnten. Deze immuun suppressieve fase wordt verondersteld sepsis specifiek te zijn, en niet, of in een minderde mate, aanwezig te zijn bij pati\u00ebnten met een niet-infectieuze kritieke ziekte. Sinds kort wordt daarom gepleit voor immuun stimulerende middelen in de behandeling van sepsis. Echter, omdat deze middelen schadelijke effecten kunnen hebben, zouden ze alleen gebruikt moeten worden bij pati\u00ebnten die ervan kunnen profiteren. Hiervoor is informatie over de individuele gastheer response van essentieel belang gecombineerd met kennis over de bijdragende mortaliteit van IC-verworven infecties. In Deel I van dit proefschrift richtten we ons daarom op de immuun paralyse bij kritiek zieke pati\u00ebnten op de IC. Als de aanname correct is dat immuun suppressie in sepsis pati\u00ebnten leidt tot verhoogde gevoeligheid voor nosocomiale infecties, en dat immuun suppressie veel sterker is bij sepsis pati\u00ebnten dan bij pati\u00ebnten met niet-infectieuze ziekten, dan zouden IC-verworven infecties vaker moeten voorkomen bij eerst genoemde pati\u00ebnten. In tegenstelling tot deze hypothese, vonden we in Hoofdstuk 2 van dit proefschrift een vergelijkbaar voorkomen van IC-verworven infecties in beide groepen, met zelfs een verhoogde incidentie in de eerste week na IC opname in pati\u00ebnten met een niet-infectieuze opname diagnose. Deze bevinding suggereert dat IC-verworven infecties een minstens even groot probleem zijn in pati\u00ebnten opgenomen op de IC met sepsis of met een niet-infectieuze kritieke ziekte.\n\nIn zowel sepsis als niet-infectieuze kritiek zieke pati\u00ebnten bleken IC-verworven infecties gerelateerd aan toenemende mate van ziekte ernst (Hoofdstuk 2 en 3). Ziekere pati\u00ebnten worden meer blootgesteld aan invasieve ondersteuning en hebben een langere ligduur op de IC, leidend tot een toegenomen risico op de ontwikkeling van IC-verworven infecties (Hoofdstuk 2 en 3). Daarbij werd gevonden dat de bijdrage van IC-verworven infecties aan de mortaliteit bescheiden was en bovendien hoger in pati\u00ebnten met een niet-infectieuze opname diagnose. Deze relatief lage bijdrage van IC-verworven infecties aan de mortaliteit suggereert dat andere factoren, zoals orgaan falen en shock, van groter belang zijn bij sterfte van kritiek zieke pati\u00ebnten dan IC-verworven infecties.\n\nHoewel de incidentie van IC-verworven infecties na de eerste week vergelijkbaar was tussen sepsis pati\u00ebnten en niet-infectieuze opnames, werden er bij pati\u00ebnten met sepsis wel aanwijzingen gevonden voor immuun paralyse. Bij deze pati\u00ebnten werden IC-verworven infecties vaker veroorzaakt door opportunistische pathogenen en deze pati\u00ebnten ontwikkelden vaker meerdere IC-verworven infecties gedurende IC opname. Daarnaast werd in genexpressie profielen in bloed leukocyten ten tijden van de IC-verworven infecties een verminderd glucosemetabolisme gevonden, suggestief voor immuun suppressie (Hoofdstuk 2). Dit werd niet gevonden bij sepsis pati\u00ebnten die een niet-infectieuze IC-verworven complicatie doormaakten, zoals acuut nier falen of acuut long falen.\n\nBij IC opname werden geen verschillen gevonden in gen expressie profielen tussen pati\u00ebnten die wel of geen IC-verworven infectie zouden gaan ontwikkelen (Hoofdstuk 2). De vergelijkbare genomische respons in witte bloedcellen suggereerde een stadium van gelijktijdige hyperinflammatie met immunoparalyse, zoals blijkend uit verhoogde expressie van pro- en anti-inflammatoire reacties gecombineerd met verminderde expressie van genen betrokken bij de verworven immuniteit. Bij onderzoek van de reactiviteit van witte bloedcel van kritiek zieke pati\u00ebnten op een bacterieel product (lipopolysaccharide) vonden we evenmin een verband met de latere ontwikkeling van IC-verworven infecties (Hoofdstuk 4). Kritiek zieke pati\u00ebnten toonden een verminderde capaciteit om een goede cytokine respons te initi\u00ebren in vergelijking met gezonde proefpersonen; er werden echter geen verschillen gevonden tussen pati\u00ebnten die wel en degenen die geen IC-verworven infectie ontwikkelden. Sepsis pati\u00ebnten die een IC-verworven infectie ontwikkelden toonden daarentegen wel een stijging van de plasma eiwit biomarkers die inzicht geven in activatie en deregulatie van afweerreacties in vergelijking met degenen die dat niet deden (Hoofdstuk 3). Deze meer ontregelde immuun response bleef intact na correctie voor ernst van ziekte, en nam zelfs toe in de dagen na IC opname. Hoewel onze analyses geen inzicht geven in de gastheerresponse in niet-infectieuze kritiek zieke pati\u00ebnten, wordt in de literatuur bij deze pati\u00ebnten een gelijktijdige activering van zowel pro- als anti-inflammatoire en immunosuppressieve processen beschreven. Uit Deel I van dit proefschrift concluderen wij dat deze persisterende hyperinflammatie gecombineerd met immuun suppressie aanwezig is bij kritiek ziekte pati\u00ebnten ongeacht de opname diagnose en dat dit geassocieerd is met verhoogde vatbaarheid voor IC-verworven infecties.\n\nDiabetes en glucose in sepsis\nDe incidentie van diabetes neemt toe en het risico op overlijden is verdubbeld in de populatie met diabetes. Pati\u00ebnten met diabetes hebben verhoogde vatbaarheid voor het ontwikkelen van sepsis, en diabetes is een van de meest voorkomende comorbiditeiten in pati\u00ebnten opgenomen met sepsis, aanwezig in 20-35% van de gevallen. Diabetes gaat gepaard met een laaggradige chronische ontsteking, en activatie van het endotheel en stollingssysteem, processen die ook aanwezig zijn bij pati\u00ebnten met sepsis. Daarnaast hebben factoren geassocieerd met mortaliteit, zoals glucose en body mass index, een andere invloed op pati\u00ebnten met en pati\u00ebnten zonder diabetes. In Deel II van dit proefschrift richtten we ons daarom op het effect van diabetes (Hoofdstuk 5), opname glucose spiegels (Hoofdstuk 6) en een combinatie daarvan (Hoofdstuk 7) in pati\u00ebnten met sepsis. In Hoofdstuk 5 concluderen we dat diabetes niet geassocieerd is met een veranderde ziekte presentatie, immuun reactie of uitkomst in pati\u00ebnten met sepsis. Er werden vergelijkbare concentraties van afweer biomarkers in het plasma gevonden en ook lieten gen expressie profielen van witte bloedcellen geen verschillen zien tussen sepsis pati\u00ebnten met of zonder diabetes. Daarnaast werd er geen effect gevonden van het gebruik van insuline dan wel metformine (twee veel gebruikte antidiabetica) voorafgaand aan IC opname op de onderzochte uitkomst maten. In Hoofdstuk 5 concluderen we daarom dat ondanks de verhoogde vatbaarheid van diabetes pati\u00ebnten voor sepsis, eenmaal opgenomen op de IC diabetes niet geassocieerd is met een veranderde immuun response dan wel verslechterde uitkomst. In Hoofdstuk 6 werd het effect van verhoogde glucose spiegels, genaamd hyperglykemie, onderzocht in relatie tot de immuun response en uitkomst in sepsis. Milde hyperglykemie wordt gesuggereerd beschermend te zijn bij acute ziekten door de glucose opname in cellen te bevorderen; ernstige hyperglykemie is echter geassocieerd met verhoogde vatbaarheid voor sepsis, veranderd metabolisme en orgaan falen. Overeenkomstig hiermee wordt in Hoofdstuk 6 geconcludeerd dat ernstige hyperglykemie geassocieerd is met verslechterde uitkomst (hogere mortaliteit op dag 30 na IC opname) in zowel pati\u00ebnten met diabetes als pati\u00ebnten zonder diabetes. In tegenstelling tot eerdere studies, werd geen beschermend effect van diabetes gevonden op de negatieve gevolgen van hyperglykemie. In tegenstelling tot onze primaire hypothese werden er geen aanwijzingen gevonden voor de veronderstelde toegenomen deregulatie van de immuun response in pati\u00ebnten met hyperglykemie. Integendeel, hyperglykemie pati\u00ebnten zonder diabetes toonden verminderde veranderingen in de activering van het cytokine netwerk, het vasculaire endotheel en het stollingssysteem vergeleken met pati\u00ebnten met normale glucose spiegels. We concluderen dan ook in Hoofdstuk 6 dat hyperglykemie geassocieerd is met sterfte door een ander mechanisme dan een veranderde gastheer reactie tijdens sepsis.\n\nIn Hoofdstuk 7 werd met behulp van de Nederlandse Nationale Intensive Care Evaluatie (NICE) registratie verder onderzocht of diabetes invloed heeft op de associatie van glucose met ziekte presentatie en uitkomst in pati\u00ebnten opgenomen met sepsis. In dit cohort van rond de 130.000 sepsis pati\u00ebnten, bevestigden we dat diabetes niet was geassocieerd met een verhoogd risico op sterfte gedurende de eerste 90 dagen na IC opname. In een vervolg analyse, waarin het effect van diabetes op mortaliteit in verschillende glucose spiegel categorie\u00ebn werd onderzocht, bleek de aanwezigheid van diabetes geen additioneel nadelig effect op uitkomst te hebben. Afwijkende glucose spiegels in de eerste 24 uur na IC opname waren daarentegen wel geassocieerd met verminderde overleving in zowel pati\u00ebnten met diabetes als pati\u00ebnten zonder diabetes. In pati\u00ebnten met diabetes was een ernstige daling van glucose spiegels, hypoglykemie, in de afwezigheid van hyperglykemie geassocieerd met sterfte. Bij pati\u00ebnten zonder diabetes waren meerdere combinaties van afwijkende hyperglykemie en hypoglykemie geassocieerd met mortaliteit. Uit deze resultaten kan worden geconcludeerd dat pati\u00ebnten met diabetes geen verhoogd risico hebben op mortaliteit en dat ontregelde glucose spiegels bij IC opname leiden tot verslechterde uitkomst afhankelijk van diabetes status. Pati\u00ebnten met diabetes tolereren grotere glucose spiegel afwijkingen beter dan pati\u00ebnten zonder diabetes.\n\nAndere reeds aanwezige en verworden factoren van invloed op sepsis\nPati\u00ebnten met sepsis vertonen een ontregeling van het stollingssysteem. Stollingsactivatie is een gevolg van bacteri\u00eble toxines en pro-inflammatoire reacties, primair gericht op het vangen en doden van binnendringende ziekteverwekkers. Tijdens sepsis leidt het bijkomende verbruik van stollingsfactoren tot zowel ernstige bloedingen als stolsels in kleine bloedvaten. Bloedplaatjes zijn onderdeel van het stollingssysteem en onlangs is aangetoond dat bloedplaatjes een cruciale rol spelen in de gastheer respons op een infectie. In Hoofdstuk 8 hebben we bestudeerd of het hebben van lage aantallen bloedplaatjes, genaamd trombocytopenie, geassocieerd is met een slechtere uitkomst in sepsis pati\u00ebnten. We vonden dat pati\u00ebnten met trombocytopenie een meer verstoorde immuun response hebben en dat trombocytopenie leidt tot een verhoogde associatie met mortaliteit.\n\nIn Hoofdstuk 9 onderzochten we of er een verschil is tussen mannen en vrouwen met betrekking tot ernst van ziekte, de immuun response en de uitkomst van sepsis. Het is bekend dat mannen vatbaarder zijn voor het ontwikkelen van sepsis, maar of dit ook leidt tot verhoogde mortaliteit in deze groep is niet duidelijk. Wij vonden inderdaad dat pati\u00ebnten opgenomen op de IC met sepsis vaker mannen zijn; echter er waren geen geslachtsverschillen ten aanzien van ernst van ziekte of mortaliteit. Daarbij was ook de immuun response vergelijkbaar tussen mannelijke en vrouwelijke pati\u00ebnten met sepsis, met uitzondering van een verhoogde activatie van het endotheel bij vrouwen. Dit resultaat was echter afwezig bij pati\u00ebnten opgenomen met een leeftijd van ouder dan 55 jaar, wijzend op hormonale invloeden.\n\nPneumonie bij pati\u00ebnten met sepsis\nPneumonie, ook wel longontsteking genoemd, is een belangrijke doodsoorzaak in de wereld en tevens de meest voorkomende bron waaruit sepsis ontstaat. Pati\u00ebnten die een longontsteking oplopen in de gemeenschap verschillen klinisch en microbiologisch van pati\u00ebnten die een longontsteking in het ziekenhuis oplopen. Ziekenhuispati\u00ebnten worden verondersteld gevoeliger te zijn voor opportunistische pathogenen vanwege een onderdrukt immuun systeem. In Hoofdstuk 10 werd de immuun response tussen pati\u00ebnten met een longontsteking opgelopen in de gemeenschap vergeleken met pati\u00ebnten die een longontsteking opliepen in het ziekenhuis. In tegenstelling tot wat werd verwacht, bleken deze groepen pati\u00ebnten grotendeels vergelijkbaar in termen van klinische presentatie, immuun response en mortaliteit. Genexpressie profielen van ziekenhuispati\u00ebnten vertoonden een onderdrukking van interferon signalering, een bevinding die echter verdween na correctie van potenti\u00eble be\u00efnvloedende factoren zoals comorbiditeiten en verwekkers. Daarnaast toonden bloed leukocyten van pati\u00ebnten met ziekenhuis verworven pneumonie, in vergelijking met witte bloedcellen van pati\u00ebnten met pneumonie verworven in de gemeenschap, een overexpressie van genen betrokken bij de hechting en de beweeglijkheid van cellen. Dit was overeenkomstig met het feit dat deze pati\u00ebnten lagere plasma concentraties hadden van matrix metalloproteinase-8 en vrij E-selectine, indicatief voor een verhoogde bindingscapaciteit van leukocyten aan het endotheel.\n\nEen hogere leeftijd is sterk geassocieerd met een verhoogde gevoeligheid voor infecties. De incidentie van in de gemeenschap opgelopen pneumonie neemt dan ook sterk toe met toenemende leeftijd. Dit kan ten dele worden verklaard door de toegenomen aanwezigheid van comorbiditeiten; echter een verandering van het immuunsysteem richting een laaggradige inflammatie speelt waarschijnlijk ook een rol. In Hoofdstuk 11 werd het verschil in immuun response tussen jonge en oudere pati\u00ebnten met pneumonie onderzocht. Ondanks toegenomen ernst van ziekte in oudere pati\u00ebnten was er een vergelijkbare immuun response, gemeten als concentraties van cytokinen in het plasma. Hieruit kon worden geconcludeerd dat een hogere leeftijd geassocieerd is met een verminderde capaciteit van het immuun systeem om een goede immuun response te genereren. Daarnaast werd een verlaagd niveau van het acute fase eiwit genaamd C-reactief eiwit gevonden. Veroudering was derhalve geassocieerd met een absolute (C-reactief eiwit) en een relatieve (cytokines) verminderde capaciteit van het immuunsysteem.\n\nAlgemene conclusies\nIn ernstig zieke pati\u00ebnten met sepsis zijn meerdere risicofactoren geassocieerd met een slechtere uitkomst en een verandering in de immuun response. In dit proefschrift bleken geslacht en diabetes niet geassocieerd met veranderingen ten aanzien van immuun reactie, ernst van ziekte en uitkomst in kritiek zieke pati\u00ebnten met sepsis. Factoren die wel van invloed waren op de immuun reactie, de mate van ziekte en de overleving in pati\u00ebnten met sepsis waren gevorderde leeftijd, ontregelde glucose spiegels en trombocytopenie. IC-verworven infecties kwamen niet vaker voor bij pati\u00ebnten met sepsis dan bij pati\u00ebnten met niet-infectieuze opname redenen en de bijdragende mortaliteit van IC-verworven infecties bleek laag. De studies die in dit proefschrift beschreven staan zijn uniek door de integratie van gedetailleerde klinische en microbiologische gegevens met uitgebreide metingen van de afweerreactie in een van de grootste sepsis cohorten ter wereld. Het MARS cohort zal ongetwijfeld van grote waarde zijn voor toekomstige studies die tot doel hebben het inzicht in de pathogenese van sepsis te vergroten en nieuwe biomarkers te ontdekken die sepsis pati\u00ebnten kunnen onderverdelen in subgruppeb gebaseerd op verschillende typen afweerreactie, hetgeen kan bijdragen aan het ontwikkelen en toepassen van gerichte therapie\u00ebn.\n\nList of contributing authors\n\nHakima Belkasim-Bohoudi, Center for Experimental and Molecular Medicine, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, the Netherlands.\nRebecca Holman, Department of Medical Informatics; NICE foundation, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, the Netherlands.\nDouwe H Biesma, Department of Internal Medicine, Sint Antonius Hospital, Nieuwegein, the Netherlands.\nArie J. Hoogendijk, Center for Experimental and Molecular Medicine, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, the Netherlands.\nMarc J.M. Bonten, Department of Medical Microbiology; Department of Epidemiology, Julius Centre for Health Sciences and Primary Care, University Medical Centre Utrecht, Utrecht, the Netherlands.\nJanneke Horn, Department of Intensive Care, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, the Netherlands.\nOlaf L. Cremer, Department of Intensive Care Medicine, University Medical Center Utrecht, Utrecht, the Netherlands.\nEvert de Jonge, Department of Intensive Care Medicine, Leiden University Medical Center, Leiden, the Netherlands; NICE foundation, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, the Netherlands.\nHenrik Endeman, Department of Intensive Care, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam, The Netherlands.\nNicolette F. de Keizer, Department of Medical Informatics; NICE foundation, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, the Netherlands.\nMarek Franitza, Cologne Center for Genomics; Cologne Excellence Cluster on Cellular Stress Responses in Aging-Associated Diseases, University of Cologne, Cologne, Germany.\nPeter M.C. Klein Klouwenberg, Department of Intensive Care Medicine; Department of Medical Microbiology; Department of Epidemiology, Julius Centre for Health Sciences and Primary Care, University Medical Centre Utrecht, Utrecht, the Netherlands.\nJos F. Frencken, Department of Epidemiology, Julius Centre for Health Sciences and Primary Care, University Medical Centre Utrecht, Utrecht, the Netherlands.\nSabine C Meijvis, Department of Internal Medicine, Sint Antonius Hospital, Nieuwegein, the Netherlands.\nPeter N\u00fcrnberg, Cologne Center for Genomics; Cologne Excellence Cluster on Cellular Stress Responses in Aging-Associated Diseases; Center for Molecular Medicine Cologne, University of Cologne, Cologne.\nCristian Spitoni, Department of Mathematics, Utrecht University, Utrecht, the Netherlands.\nDavid S.Y. Ong, Department of Intensive Care Medicine; Department of Medical Microbiology; Department of Epidemiology, Julius Centre for Health Sciences and Primary Care, University Medical Centre Utrecht, Utrecht, the Netherlands.\nMohammad R. Toliat, Cologne Center for Genomics, University of Cologne, Cologne, Germany.\nTom van der Poll, Center for Experimental and Molecular Medicine; Division of Infectious Diseases, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, the Netherlands.\nMaryse A. Wiewel, Center for Experimental and Molecular Medicine; Division of Infectious Diseases, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, the Netherlands.\nMarcus J. Schultz, Department of Intensive Care, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, the Netherlands.\nBrendon P. Scicluna, Center for Experimental and Molecular Medicine; Department of Clinical Epidemiology, Biostatistics and Bioinformatics, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, the Netherlands.\nAeiko H. Zwinderman, Clinical Epidemiology Biostatistics and Bioinformatics, Academic Medical Center Amsterdam, the Netherlands.","summary":"CHAPTER 12\n\nSepsis, defined as a life-threatening organ dysfunction caused by a dysregulated host response to infection, remains an increasing cause of morbidity and mortality worldwide. In this thesis, we have explored the epidemiology, outcome and host response in critically ill patients admitted with sepsis to, or developing sepsis while on, the intensive care unit (ICU). For this, we have used the Molecular Diagnosis and Risk Stratification of Sepsis (MARS) data collection initiative and biobank study as backbone. Two tertiary teaching hospitals in the Netherlands participated in the inclusion of extensive clinical, microbiological, interventional, outcome and follow up data of 8305 consecutively admitted critically ill patients during a study period of 3 years. Additionally, biomarkers reflective of the host response in sepsis were determined in a subset of this cohort, using both a targeted approach (by measuring soluble plasma protein biomarkers reflective of pathways implicated in sepsis pathogenesis) and an unbiased approach (by analyzing the whole genome expression profiles in whole blood leukocytes). The MARS project aimed to generate rapid and accurate tools providing insight in disease severity, host response and causative pathogens in critically ill patients with sepsis, initiating and guiding individualized therapy and predicting course of disease, severity and outcome. In this thesis, consecutively ICU admitted patients with sepsis, or noninfectious disease as a comparator, were analyzed to provide insight into factors contributing to disease severity, host response and outcome in the setting of two Dutch ICUs.\n\nImmune suppression and secondary infections in sepsis\nThe recent understanding that sepsis is associated with activation of both pro- and anti-inflammatory pathways concomitantly, has resulted in an increased focus on the possibility of a net immune suppressive phase during sepsis. This phase is characterized by exhaustion, apoptosis and hyporesponsiveness of immune cells, increasing susceptibility to the development of nosocomial infections. These alterations are assumed to be sepsis specific, and not or to a more limited extent detectable in patients with noninfectious critical illness. The subject of immune suppression has become of increasing interest now that the majority of sepsis deaths occur more than one week after admission to the ICU. This so called \u2018late sepsis mortality\u2019 has been ascribed to the development of nosocomial infections in immunoparalysed patients. Opposite from the use of anti-inflammatory agents in many unsuccessful sepsis trials, immune stimulation has recently been advocated as a novel treatment strategy for sepsis, targeting immune suppression. However, immune stimulatory therapy could have deleterious effects and should ideally only be used in patients who might benefit. Overall, knowledge on the host response of ICU-acquired infections is essential and the consequential attribution to mortality is important when preventive strategies are initiated. Therefore, in Part I of this thesis we focused on immune suppression in critically ill sepsis patients and the subsequent development of ICU-acquired infections. If the assumption holds true that the immunological features of immune suppression reported in sepsis patients increase the susceptibility to secondary infections and are more prominent than in critically ill patients without sepsis, it is expected that ICU-acquired infections occur more often in patients admitted with sepsis than in patients admitted with a noninfectious condition.\n\nContrary to this hypothesis, ICU-acquired infections complicated sepsis admissions in 13.5%, and noninfectious admissions in 15.1% (Chapter 2). Additionally, after the first week, ICU-acquired infections occurred with a comparable incidence in noninfectious admissions as in admissions for sepsis and occurred even more often in noninfectious admissions in the first week after ICU admittance. These findings suggest that ICU-acquired infections are not merely a feature of sepsis, but are at least equally prevalent in noninfectious admissions. In both sepsis and noninfectious admissions the incidence of ICU-acquired infections was increased in subgroups of patients with organ failure and shock on admission, suggesting the severity of disease and the consequentially increased length of ICU stay with increased exposure to invasive supportive treatments as most influencing factors. In accordance, SOFA scores were higher in patients who went on to develop an ICU-acquired infection, compared to patients not developing ICU-acquired infections. Additionally, a multivariate competing risk analysis identified increased disease severity (higher APACHE-IV scores) as an independent risk factor for the development of such infections. These findings were confirmed in a subgroup analysis including only sepsis patients with a probable or definite infection likelihood (Chapter 3), where disease severity and the proportion of shock were higher in sepsis patients developing ICU-acquired infections.\n\nImportantly, the overall contribution of ICU-acquired infections to mortality was modest, and the attributable mortality was higher in patients with a noninfectious admission diagnosis than in those with a sepsis admission diagnosis, i.e., 21.1% and 10.9% by day 60 respectively. This finding was consistent in subgroup analyses that included patients with more severe disease on admission (Chapter 2). The relatively low population attributable mortality suggests that other factors (e.g., organ failure and shock) contribute more to sepsis mortality. However, since our study was not designed to relate sepsis to noninfectious admissions, we refrained from directly comparing the two groups because of major differences between them. Still, even in the hallmark study identifying immune suppression in sepsis important differences between sepsis and noninfectious patients were present in terms of length of ICU stay, age and preexisting comorbid conditions. Nonetheless, the important conclusion that ICU-acquired infections are not solely a sepsis related problem should be drawn before pleading for immune stimulatory therapy exclusively in critically ill patients with sepsis. Together these data suggest that immunoparalysis is not an exclusive feature of sepsis and that severity of disease and administration of invasive supportive treatments pose critically ill patients at risk for ICU-acquired infections irrespective of their admission diagnosis. Individualized, rapid and guided therapy should support future research and treatment in the heterogeneity of critical illness.\n\nWe did find characteristics of ICU-acquired infections in sepsis patients suggestive of immune suppression. In patients with sepsis, more opportunistic pathogens caused ICU-acquired infections, and more patients developed more than one ICU-acquired infection during ICU stay, when compared with patients with a noninfectious admission diagnosis. Also, in sepsis patients whole blood leukocyte gene expression at the time of an ICU-acquired infection showed decreased expression of genes involved in leukocyte glucose metabolism when compared to the leukocyte transcriptome at ICU admission, suggesting immune suppression (Chapter 2). This difference was not identified in patients with sepsis experiencing noninfectious ICU-acquired complications (acute kidney injury, acute respiratory distress syndrome and acute myocardial infarction). This result suggests that during ICU admission impairment of glucose metabolism in immune cells may contribute to the occurrence of nosocomial infections in patients admitted with sepsis.\n\nTo obtain insight into pathogenetic mechanisms initiated shortly after ICU admission for sepsis and subsequently contributing to the development of an ICU-acquired infection, we compared the host response in sepsis patients who acquired such an infection with the host response in those who did not (Chapter 2, Chapter 3 and Chapter 4). First, on admission, an exploratory analysis of gene expression profiles in whole blood leukocytes did not reveal differences between those who did and those who did not develop an ICU-acquired infection (Chapter 2). This comparable leukocyte genomic response with up-regulation of multiple pro- and anti-inflammatory pathways, and down-regulation of adaptive immunity pathways in patients with sepsis on ICU admission, suggests the existence of both hyperinflammation and immunoparalysis. Analyses of the responsiveness of whole blood leukocytes obtained the day after ICU admission to a bacterial stimulus (lipopolysaccharide) did not identify a relation with the subsequent development of ICU-acquired infections (Chapter 4). Critically ill patients showed a decreased capacity to mount a proper cytokine response compared to healthy subjects; however, no differences were found between patients who did and those who did not acquire an infectious complication during ICU stay. These findings together argue against an already identifiable difference between these two groups on admission to the ICU.\n\nHowever, sepsis patients who developed an ICU-acquired infection did demonstrate an increase in plasma biomarkers providing insight into sepsis pathogenesis compared to those who did not (Chapter 3). The more dysregulated proinflammatory, vascular and procoagulant host response on ICU admission remained when corrected for disease severity and source of infection, and these differences increased even further in the days thereafter. Together, this suggests an increased derailment of the immune response in patients going on to develop a nosocomial infection, and that this aberrant reaction is not captured by genomic or functional analyses of blood leukocytes done in this thesis. Our host response analyses in patients with sepsis demonstrate concurrent immune suppression and hyperinflammation, both on ICU admission and upon development of secondary infections. Even though our data do not provide insight in the host response in noninfectious critically ill patients,","auteur":"Lonneke Van Vught","auteur_slug":"lonneke-van-vught","publicatiedatum":"14 oktober 2016","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/lonnekevanvught?iframe=true","url_download_pdf":"","url_epub":"","ordernummer":"FTP-202604061009","isbn":"978-94-6295-462-5","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Universiteit van Amsterdam","afbeeldingen":8679,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Universiteit van Amsterdam","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/8677","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/8"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=8677"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/8677\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":8680,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/8677\/revisions\/8680"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/8678"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=8677"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=8677"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}