{"id":8539,"date":"2026-04-06T08:51:11","date_gmt":"2026-04-06T08:51:11","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/lidia-bons\/"},"modified":"2026-04-06T08:51:17","modified_gmt":"2026-04-06T08:51:17","slug":"lidia-bons","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/lidia-bons\/","title":{"rendered":"Lidia Bons"},"content":{"rendered":"","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":8,"featured_media":8540,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-8539","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","has-post-thumbnail","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Thoracic Aortic Disease","samenvatting":"Een aneurysma is een lokale verwijding van een slagader. Een aneurysma kan op allerlei plaatsen in het lichaam voorkomen, maar wordt het meest frequent gezien in de aorta (grote lichaamsslagader). Dit proefschrift focust zich op een aneurysma van de aorta in de borstkast. Aangezien de borstkast ook wel thorax wordt genoemd, spreken we van een thoracaal aorta aneurysma. De meerderheid van thoracale aorta aneurysma\u2019s komt voor in het eerste stukje (aortawortel) of in het opstijgende deel van de aorta (aorta ascendens), gevolgd door het dalende deel van de aorta (aorta descendens) en slechts een kleine hoeveelheid wordt vertegenwoordigd door een aneurysma in de aortaboog. Een aneurysma kan echter ook meerdere aortasegmenten omvatten. Omdat er verschillende definities voor aortaverwijding genoemd worden in de literatuur, zijn er verschillende cijfers bekend over het voorkomen van thoracale aorta aneurysma\u2019s. Studies die een thoracaal aorta aneurysma definieerden als een diameter van meer dan 50 mm, vonden een prevalentie van 0,16-0,34%. Bij het groter worden van een aneurysma neemt het risico op een scheur van de vaatwand toe. Zo\u2019n scheur wordt een aorta dissectie genoemd en is een levensbedreigende situatie die zich meestal kenmerkt door hevige pijnklachten. Het verraderlijke van een thoracaal aneurysma is dat de verwijding zelf vaak geen klachten geeft. Klachten kunnen eventueel ontstaan wanneer het verwijde bloedvat druk uitoefent op omringende weefsels of wanneer verwijding van de aorta lekkage van de nabij gelegen aortaklep veroorzaakt. Echter deze symptomen komen maar zelden voor. Tegenwoordig weten we wel steeds meer over genetische afwijkingen die thoracale aorta aneurysma\u2019s veroorzaken. Dit heeft tot gevolg dat screening van thoracale aorta bij familieleden van mensen met een afwijking van de aorta of een bekende erfelijke aandoening vaker wordt uitgevoerd en daardoor verwijding van de aorta vaker wordt gediagnosticeerd. Daarnaast kunnen we tegenwoordig de thoracale aorta ook steeds gemakkelijker in beeld brengen door de technische ontwikkelingen van medische beeldvorming. Ook is de stralenbelasting van een CT-scan flink afgenomen. De drempel voor het uitvoeren van beeldvormend onderzoek bij pati\u00ebntenzorg maar ook bij wetenschappelijk onderzoek is hierdoor lager dan vroeger wat ook bijdraagt aan het eerder ontdekken van thoracale aorta aneurysma\u2019s. Een thoracaal aorta aneurysma kan dus worden gevonden bij het ontstaan van klachten, bij familiescreening of toevallig wanneer iemand een beeldvormend onderzoek krijgt vanwege een hele andere reden. Beeldvorming is momenteel heel erg belangrijk voor de diagnostiek en therapeutische beslissingen bij mensen met een aorta aneurysma. Er is echter nog onvoldoende informatie over hoe we de aorta het beste in beeld kunnen brengen met de verschillende technieken en hoe de thoracale aorta groeit in de gezonde populatie en in specifieke pati\u00ebntengroepen. In dit proefschrift hebben we daarom onderzoek gedaan naar het voorkomen en diagnostiek van een thoracale aorta aneurysma. Daarnaast hebben we onderzocht wat de impact is van het hebben van een aorta aneurysma of een erfelijke aandoening met kans op aneurysma op de kwaliteit van leven. Als laatste hebben we een begin gemaakt met de vraag welke andere diagnostiek naast beeldvorming ons zou kunnen helpen bij het identificeren van een zieke thoracale aorta. Hierbij hebben we gekeken naar stofjes in het bloed (=biomarkers) en de elasticiteit van de aorta.\n\nDeel 1 \u2013 Beeldvorming van de thoracale aorta\nIn hoofdstuk 1 van dit proefschrift hebben we gekeken in hoeverre de aorta diameter kan vari\u00ebren door (1) het gebruik van verschillende beeldvormende modaliteiten, namelijk echocardiografie, computertomografie (CT) en magnetic resonance imaging (MRI) en (2) het gebruik van verschillende manieren van meten van de aorta diameter. De aorta kan bijvoorbeeld gemeten worden op verschillende moment tijdens de hartcyclus en je kunt ervoor kiezen om de aortawand mee te nemen in de aorta diameter of juist niet. Voor dit onderzoek hebben we een groep van 100 pati\u00ebnten onderzocht, die een tweeslippige hartklep (=bicuspide aortaklep, BAV) of het syndroom van Turner hadden. Beide aandoeningen kunnen gepaard met een thoracaal aorta aneurysma. Bij het Turner syndroom is \u00e9\u00e9n van de twee X chromosomen, die een vrouw normaal heeft, niet of niet volledig aanwezig. We hebben gevonden dat de verscheidenheid aan meettechnieken en modaliteiten grote verschillen in diameter kan veroorzaken, namelijk tot zelfs 11 mm aan het begin van de aorta (sinus van Valsalva en sinotubulaire junctie) en tot 18 mm ter hoogte van de aorta ascendens. Daarom zijn wij van mening dat hetzelfde protocol gebruikt dient te worden wanneer de aorta bij een pati\u00ebnt meerdere keren gemeten wordt. We raden aan bij echocardiografie alleen de bovenste aortawand op de opname mee te nemen in de meting, omdat de diameter van de aorta dan het meeste overeenkomt met de diameter gemeten op CT of MRI. Daarnaast adviseren we om de diameter te meten tijdens de contractiefase van het hart (=systole), omdat de aorta dan beter zichtbaar is op echocardiografie en de grootste diameter van de aorta kan worden gemeten. Omdat er grote verschillen werden gevonden tussen de beeldvormende modaliteiten, is het ge\u00efndiceerd om in ieder geval \u00e9\u00e9nmalig een CT of MRI te laten maken bij een pati\u00ebnt om de gehele aorta in beeld te kunnen brengen en om de betrouwbaarheid van echocardiografische metingen bij een pati\u00ebnt te controleren. Dit wordt bevestigd door een ander onderzoek wat we hebben uitgevoerd met 349 pati\u00ebnten, die onze polikliniek bezochten voor screening van de aorta (hoofdstuk 2). In dit onderzoek onderzochten we de diagnostische waarde van echocardiografie (TTE) om een aorta aneurysma op te sporen door de resultaten te vergelijken met CT, wat het meest betrouwbare beeldvormende onderzoek is. Er werd vastgesteld dat de diameter van de aorta met behulp van echocardiografie wordt onderschat. Het maken van een echocardiografie geeft dus risico op een vals negatief resultaat. Daarnaast hebben we onderzocht welke extra afwijkingen van het hart, de aorta of kleinere slagaders worden gevonden bij echocardiografie en CT onderzoek. Bij echocardiografisch onderzoek werden hartklepafwijkingen gevonden, waaronder BAV in 5%. Daarnaast kwamen ventriculaire hypertrofie en ventriculaire dilatatie beide maar bij 1% voor en waren dus relatief zeldzaam. Afwijkingen van de kransslagaderen (=arteri\u00ebn) werden gezien op CT afbeeldingen bij 15% van de pati\u00ebnten, waardoor de diagnostische waarde van CT toeneemt.\n\nEen belangrijk nadeel van echocardiografisch onderzoek van de thoracale aorta is dat de beelden (en dus de beeldvorming van de aorta) afhankelijk zijn van de manier waarop en de locatie waar de echolaborant de geluidskop tegen het lichaam van de pati\u00ebnt houdt. Wanneer een opname van de aorta vanuit een andere hoek gemaakt wordt, kan dit zorgen voor een kleinere of grotere aorta diameter. Variabiliteit in de opnamerichting van verschillende echolaboranten kan dus grote klinische consequenties hebben en daarom hebben we dit onderzocht in hoofdstuk 3. In een groep van 60 mensen, werden de echocardiografische beelden bij elke persoon gemaakt (en de aorta diameter gemeten) door twee verschillende echolaboranten. Daarnaast werd de eerste echolaborant gevraagd nog een keer opnames te maken en metingen te verrichten. We vonden dat de diameter van de aorta gemiddeld 0,7 tot 1,3 mm (afhankelijk van het niveau van de aorta) verschilt tussen afbeeldingen die zijn verkregen door dezelfde echolaborant. De diameter van de aorta verschilt 1,6 tot 1,9 mm tussen afbeeldingen die zijn verkregen door verschillende echolaboranten. De verklaringen die wij vonden voor deze verschillen tussen echolaboranten waren zaken die de beeldvorming bemoeilijkten zoals verkalkingen, \u2018drop-out\u2019 artefacten en \u2018side lobe\u2019 artefacten. Daarnaast verschilden de opnames in beeldsnelheid of hadden echolaboranten verschillende dwarsdoorsnedes door de aorta gemaakt. Wanneer een groot verschil wordt gevonden tussen twee echocardiografische aorta metingen bij \u00e9\u00e9n pati\u00ebnt, adviseren wij de arts om de metingen op de eerder gemaakte afbeelding opnieuw te evalueren om te zien of er verklaringen zijn voor dit grote verschil. E\u00e9n van onze belangrijkste uitkomsten van het onderzoek was dat het verschil tussen de echocardiografische aorta metingen van twee echolaboranten groter werd naarmate de aorta diameter groter was. Daarom lijkt het ons van klinisch belang dat er bij pati\u00ebnten met aorta diameters die de grens voor preventieve aorta chirurgie naderen, beeldvorming met behulp van CT of MRI wordt verkregen om de aorta diameter betrouwbaarder te kunnen meten.\n\nEen andere uitdaging van het meten van de aorta diameter met bijvoorbeeld CT is dat het erg tijdrovend is, omdat de metingen op meerdere niveaus en loodrecht op het vat moeten worden uitgevoerd. Daarom kan een automatische methode voor het meten van de aorta waardevol zijn voor zowel de klinische praktijk als voor onderzoeksdoeleinden. Een automatische meetmethode voor niet-ECG-getriggerde CT-scans waarbij geen gebruik is gemaakt van contrast, wordt gepresenteerd en gevalideerd in hoofdstuk 4. Dit bestond al wel voor CT onderzoek met contrast maar niet voor CT onderzoek zonder contrast, omdat het veel lastiger is om de wand hierop goed af te beelden. We toonden aan dat onze automatische methode goed overeenkomt met handmatige metingen en we gebruikten deze methode om de aortagroei in een groot cohort te meten (hoofdstuk 7).\n\nDeel II \u2013 De thoracale aorta in de algemene bevolking\nOm te kunnen beoordelen of er afwijkingen zijn van de thoracale aorta diameter of groei, is het noodzakelijk om informatie te hebben over de \u201cnormale\u201d aorta in de algemene populatie. In een groot populatieonderzoek, de Rotterdam Studie of het ERGO onderzoek (Erasmus Rotterdam Gezondheid Onderzoek), hebben we de thoracale aorta gemeten op het niveau van de aorta ascendens en aorta descendens. De groep bestond uit ongeveer 2500 deelnemers van 55 jaar of ouder, omdat de Rotterdam Studie zich vooral richt op de oudere populatie. In hoofdstuk 5 hebben we verdelingen van de absolute diameter en diameters gecorrigeerd voor lichaamsoppervlak gegeven voor zowel mannen als vrouwen in de algemene bevolking. Er werden verschillen gevonden in de waarden van mannen en vrouwen, ook wanneer lengte en gewicht meegenomen waren in de analyse. Dit geeft aan dat het belangrijk is om referentiewaarden voor mannen en vrouwen apart op te stellen, zowel voor de absolute diameter als voor de waarde gecorrigeerd voor lichaamsoppervlakte. Daarnaast vonden we dat een hogere diastolische bloeddruk geassocieerd was met grotere aorta diameters, terwijl juist de systolische bloeddruk momenteel de meeste aandacht krijgt. We vonden ook vaak (in 12,1%) een diameter van de aorta ascendens groter dan 40 mm in onze oudere populatie. Dit wordt vaak beschouwd als de afkapwaarde en hierboven wordt gesproken van een verwijde aorta. Echter stierven er slechts 4 (1,3%) pati\u00ebnten met een diameter groter dan 40 mm als gevolg van een aandoening aan de aorta. Dit aantal sterfgevallen blijkt vrij laag en roept dan ook de vraag op of de afkapwaarde van 40 mm voor de definitie van aorta aneurysma wel geschikt is voor de oudere populatie. Mogelijk horen waarden boven de 40 mm bij de normale ontwikkeling van de aorta gedurende het leven en moeten we het niet een verwijding noemen bij ouderen. We weten namelijk dat de normale aorta groeit tijdens het leven en dus wijder is op oudere leeftijd. Grotere studies zijn nodig om te bevestigen of 40 mm inderdaad ongeschikt is als afkapwaarde bij deze oudere patienten. \n\nHiernaast hebben we de deelnemers van de Rotterdam Studie gedurende ongeveer 13 jaar gevolgd. In hoofdstuk 6 zijn deze gegevens gebruikt om te kijken of de thoracale aorta diameter (zowel absoluut als gecorrigeerd voor lichaamsoppervlakte) ons iets kan vertellen over het risico op belangrijke cardiovasculaire aandoeningen in de toekomst bij vrouwen en mannen. Na 13 jaar waren 229 (19%) vrouwen en 255 (26%) mannen overleden. Bij vrouwen was de diameter van de aorta descendens veel sterker geassocieerd met de uitkomsten beroerte, hartfalen en cardiovasculaire mortaliteit dan bij mannen. Op basis van deze gegevens concluderen we dat een grotere diameter van de aorta descendens een goede marker zou kunnen zijn voor een verhoogd risico op cardiovasculair aandoeningen bij vrouwen.\n\nNaast de thoracale aorta diameter hebben we ook gekeken naar de thoracale aorta groei in een subgroep van de algemene bevolking, namelijk bij rokers. Omdat roken bekend staat als een risicofactor voor grotere thoracale aorta diameters en grotere groei van de abdominale aorta, hebben we onderzocht of rokers ook grotere thoracale aorta groei laten zien over de tijd. In hoofdstuk 7 hebben we de groei van de aorta ascendens en aorta descendens gemeten bij bijna 2000 huidige of voormalige rokers die deelnamen aan een Deens longkanker screeningsonderzoek. We vonden een groei van ongeveer 0,1 mm\/jaar, wat vergelijkbaar is met de groei van de aorta in de algehele bevolking. Met behulp van cross-sectioneel onderzoek werd namelijk in de algemene bevolking een thoracale aortagroei van 0,08 tot 0,17 mm\/jaar gevonden. Bovendien was in onze studie de thoracale aortagroei vergelijkbaar tussen huidige en ex-rokers en was de aortagroei niet geassocieerd met het aantal pack-years (= aantal jaren roken x aantal pakjes per dag). Concluderend vertonen rokers geen grotere thoracale aortagroei in vergeleken met de algemene bevolking. \n\nDeel III \u2013 Thoracale aorta in specifieke ziektebeelden\nIn deel III van dit proefschrift hebben we meer in detail gekeken naar specifieke ziekten die gepaard gaan met thoracale aorta aandoeningen, namelijk de bicuspide aortaklep (BAV), het Turner syndroom en het aneurysma-osteoartritis syndroom.\n\nBij pati\u00ebnten met BAV hebben we de gekeken naar de verandering van de vorm en het oppervlakte van de annulus tijdens de hartcyclus (hoofdstuk 8). Deze oppervlakte wordt vaak gebruikt om de maat van een kunstklep te bepalen tijdens een operatie via de lies, ook wel \u2018transcatheter aortic valve implantation (TAVI)\u2019 genoemd. We vonden dat de annulus significante veranderingen in vorm ondergaat tijdens de hartcyclus met een ronder en groter oppervlakte tijdens systole en een meer elliptische conformatie tijdens diastole. Op basis van deze resultaten adviseren wij om het oppervlakte van de annulus (en dus de maat van de kunstklep) vroeg tijdens de systole te meten om onderschatting van het oppervlakte te voorkomen. \n\nIn hoofdstuk 9 hebben we vier potenti\u00eble stofjes in het bloed (=biomarkers) onderzocht waarmee we een inschatting willen maken over de ziekteprogressie bij pati\u00ebnten met BAV. We vonden dat NT-proBNP geassocieerd is met ernstiger aortaklepvernauwing en -lekkage en dat hsTnT geassocieerd is met ernstiger aortakleplekkage. Het aantonen van deze associaties is de eerste stap in de ontwikkeling van \u00e9\u00e9n of meerdere biomarkers die gebruikt kan worden bij prognostische stadi\u00ebring en risicovoorspelling. \n\nIn hoofdstuk 10 hebben we bij volwassen vrouwen met het syndroom van Turner gekeken naar de prevalentie van thoracale aorta aneurysma\u2019s, de groeisnelheid van de thoracale aorta en het risico op complicaties van de aorta. We vonden een thoracaal aorta aneurysma bij 22% van onze volwassen pati\u00ebnten en de thoracale aortagroei was gemiddeld 0,20 mm\/jaar. Deze groei is niet heel snel maar wel groter dan in de algemene bevolking (0,08 tot 0,17 mm\/jaar). Terwijl een verwijding van de thoracale aorta dus blijkbaar vaak aanwezig is, werd er bij slechts 2% een aortadissectie gevonden of preventieve aortachirurgie verricht tijdens een follow-up van 7 jaar. Dit is echter wel meer dan in de algehele populatie en daarom zijn we op zoek naar andere gegevens die ons zouden kunnen helpen om deze mensen met een hoog risico op complicaties op te sporen, bijvoorbeeld metingen van de aorta elasticiteit of stijfheid. Wij hebben de aorta elasticiteit onderzocht bij 52 pati\u00ebnten met Turner syndroom met behulp van echocardiografie en MRI in hoofdstuk 11. We vonden bij pati\u00ebnten met Turner syndroom een verminderde elasticiteit van de aorta ter hoogte van de aortaboog ten opzichte van gezonde controle deelnemers. Daarnaast hebben we histopathologisch onderzoek verricht op aortaweefsel van 5 pati\u00ebnten die preventief waren geopereerd vanwege aortadilatatie. Hierbij vonden we onder andere een korrelige afzetting van elastine en verminderde of afwezige expressie van contractiele eiwitten ter hoogte van de aorta ascendens. Dit zouden specifieke veranderingen in de aortawand van pati\u00ebnten met het syndroom van Turner kunnen zijn, maar dat moet in toekomstig onderzoek verder onderzocht en bevestigd worden.\n\nNaast het syndroom van Turner hebben we in hoofdstuk 12 ook gekeken naar de aortagroei en lange termijn uitkomsten bij 28 pati\u00ebnten met het aneurysma-osteoarthiritis syndroom (AOS). Dit syndroom heeft onze onderzoeksgroep in 2011 in het Erasmus voor het eerst beschreven. Tegenwoordig wordt dit ziektebeeld ook wel Loeys-Dietz syndroom type III genoemd. In deze studie werd de aorta bij deze pati\u00ebnten op verschillende locaties gemeten, waarbij de meeste aorta groei werd gevonden ter hoogte van de sinotubulaire junctie (0,4 mm\/jaar). Tussen 2011 en 2018 werd bij 18 van de 28 (64%) pati\u00ebnten een arteri\u00eble afwijking ontdekt, welke chirurgische behandeling vereisten. Niemand overleed tijdens de studie. Dit zou mogelijk verklaart kunnen worden door de intensieve behandeling volgens een vast protocol met laagdrempelige preventieve chirurgie die wij deze pati\u00ebnten in ons centrum bieden. Met deze studie hebben we bewezen dat het AOS syndroom snel dilatatie van de aorta of arteri\u00ebn kan veroorzaken en dat intensieve follow-up van deze pati\u00ebnten nodig is. Het risico op een levensbedreigende aneurysma of dissectie van de aorta of slagaders, zou een verminderde kwaliteit van leven, angst of depressie kunnen veroorzaken. Hierbij kunnen de fysieke symptomen en de gebeurtenissen die pati\u00ebnten hebben meegemaakt met familieleden met AOS ook een rol spelen. In hoofdstuk 13 beschrijven we daarom de subjectieve kwaliteit van leven en onderzochten we de aanwezigheid van angst en depressie bij 28 AOS-pati\u00ebnten. Zoals verwacht, rapporteerden AOS-pati\u00ebnten een verminderde kwaliteit van leven in vergelijking met de algemene bevolking op verschillende gebieden. Bovendien scoorden pati\u00ebnten met AOS significant hoger op de depressieschaal. Daarnaast hebben we geconstateerd dat pati\u00ebnten zich zorgen maken over hun toekomst en de erfelijkheid van hun ziekte. De resultaten benadrukken dat het van belang is om kwaliteit van leven, depressie en angst uit te vragen tijdens het spreekuur bij pati\u00ebnten met AOS. Zo kunnen we hopelijk mensen identificeren die baat hebben bij intensieve psychologische begeleiding. \n\nDeel IV \u2013 Sporten en zwangerschap bij aandoeningen van de thoracale aorta\nEr zijn twee situaties bekend die extra aandacht verdienen bij pati\u00ebnten met een thoracaal aorta aneurysma, namelijk zwangerschap en sporten. Beide geven een verhoogde druk op de aortawand en daarom wordt gedacht dat dit een extra risico geeft bij pati\u00ebnten met een aneurysma. In hoofdstuk 14 bespreken we de huidige literatuur over zwangerschap bij pati\u00ebnten met een thoracale aorta aandoening. Naast hemodynamische veranderingen tijdens de zwangerschap worden ook hormonale en trombo-embolische veranderingen beschreven. Counseling v\u00f3\u00f3r de zwangerschap is het belangrijkste in de begeleiding van pati\u00ebnten met een thoracaal aorta aneurysma. Hierdoor kan beeldvorming van de gehele aorta nog plaatsvinden en wanneer nodig preventieve behandeling ingezet worden voor de zwangerschap. Aangezien er weinig bekend is over operaties van de aorta bij zwangere vrouwen, zouden alleen centra met ervaren teams en goede expertise in zwangerschap en hartaandoeningen deze risicovolle vrouwen moeten begeleiden. \n\nHoofdstuk 15 biedt een up-to-date overzicht van de beschikbare literatuur over risico\u2019s en voordelen van lichaamsbeweging en sportparticipatie bij pati\u00ebnten met thoracale aorta aandoeningen. Er wordt vaak een grotere aorta diameter bij atleten gevonden, maar dit lijkt voornamelijk te worden veroorzaakt door de grotere lengte van de atleten. Er bestaat een angst om mensen met een aorta aneurysma te laten sporten. Dit lijkt voornamelijk gebaseerd te zijn op enkele casussen van aorta dissectie tijdens sporten en de hoge sterftecijfers bij aorta dissectie in het algemeen. Er zijn namelijk geen gegevens in de literatuur bekend over het risico van aortadissectie als gevolg van inspanning bij pati\u00ebnten met aortadilatatie. Sterker nog, er komt steeds meer bewijs in de algemene populatie en in andere pati\u00ebntengroepen dat sporten juist een positief effect heeft. Er is dus momenteel geen eenduidig bewijs om lichaamsbeweging en sportparticipatie te ontmoedigen bij pati\u00ebnten met thoracale aortaziekte. Wij zijn van mening dat milde tot matige lichaamsbeweging juist ook moet worden aangemoedigd vanwege de bekende positieve effecten van beweging op de algehele gezondheid. Ondanks dat het causale verband tussen zware statische oefeningen en het ontstaan van aorta dissectie niet is aangetoond, zouden zware statische sporten theoretisch een impact kunnen hebben op de bloeddruk en daardoor op de aorta. Aangezien er geen onderzoeken zijn die hebben laten zien dat zware statische oefeningen veilig zijn voor pati\u00ebnten met thoracale aorta aneurysma, lijkt het ons belangrijk om de veiligheid voorop te stellen en zware statische inspanning wel te ontraden.\n\nDit proefschrift beantwoordt veel vragen over de beeldvorming en klinische aspecten van thoracale aorta aneurysma\u2019s. Dit proefschrift draagt daarom bij aan de kennis op verschillende gebieden van de medische zorg aan pati\u00ebnten met thoracale aortaziekte. Verder onderzoek dient zich te richten op betere risicovoorspelling, verbetering van de beeldvorming van de thoracale aorta en het optimaal gebruik maken van vragenlijsten over psychisch welbevinden in de dagelijkse klinische praktijk. Er moet ook aandacht zijn voor nieuwe behandelingsopties, omdat chirurgie nog steeds de enige optie is voor pati\u00ebnten met ernstige verwijding van de aorta. Het belangrijkste doel is om de pati\u00ebntenzorg te optimaliseren en hopelijk kunnen we in de toekomst levensbedreigende gebeurtenissen als gevolg van thoracale aorta aandoeningen verder verminderen en voorkomen.","summary":"A thoracic aortic aneurysm is often not recognized because of its silent presentation. It is associated with an increased risk of aortic dissection with high mortality and morbidity rates, and therefore early diagnosis of a thoracic aortic aneurysm is important. Recently, more insight into the genetic inheritance was gained. In 20% of patients with a thoracic aortic aneurysm, one or more first-generation relatives have an aortic aneurysm. As a result, screening of thoracic aortic disease in family members is performed more often and an aneurysm of the aorta is more frequently diagnosed. Additionally, the increasing use of advanced imaging techniques, permitted by major technical developments, enables us to diagnose an aortic aneurysm early. Currently imaging is very important in the diagnosis and therapeutic decisions in people with an aortic aneurysm. However, also new diagnostic modalities, such as blood and imaging biomarkers, are necessary to more accurately identify aortic pathology in patients at risk for aortic dissection. Therefore, this thesis focuses on the epidemiology, optimal diagnostic methods and outcome of thoracic aortic disease and studies its impact on living a normal life.\n\nPart 1 - Imaging of the thoracic aorta\nIn part one we looked at the variability of the aortic measurements on different modalities and the utility of these modalities used for aortic measurements: echocardiography, computed tomography (CT) and magnetic resonance imaging (MRI). In chapter 1 we determined the agreement between modalities and techniques to measure the aortic diameter in 100 patients with bicuspid aortic valve (BAV) and\/or Turner syndrome. Measurement techniques differ in timing during the cardiac cycle and whether the aortic wall is included or excluded in the measurements. We concluded that the variability of techniques and modalities can cause large differences in diameter in one patient of up to 11mm for the sinus of Valsalva and sinotubular junction and up to 18 mm for the ascending aorta. Therefore, it is mandatory to use the same protocol each time the aorta is measured in a patient. We suggest using the leading edge-to-leading edge method, because this is most comparable between echo and CT or MRI and to measure during systole, since the aorta is better visualized on echocardiography and the largest diameter is measured. No large variation was found between the \u201ccusp-to-cusp\u201d and the \u201ccusp-to-commissure\u201d method. Based on large differences found between modalities, CTA or MRI should be performed at least once in addition to 2DE for optimal imaging of the entire aorta and to check the reliability of echocardiography in a patient. This is confirmed by the study performed in chapter 2. In a cohort of 349 patient at risk for thoracic aortic disease, visiting our aortic pathology outpatient clinic, we identified the value of transthoracic echocardiography (TTE) in comparison with computed tomography (CT) to detect aortic dilation. It was found that echo underestimates the diameter compared to CT, which may cause false negative results. Sensitivity of TTE for detecting aortic dilation was 61% (sinus of Valsalva) and 57% (ascending aorta) and specificity was 96% (sinus of Valsalva) and 100% (ascending aorta). In addition, we investigated which additional abnormalities of the heart, aorta or smaller arteries were discovered. With echocardiography, valve abnormalities including BAV (5%), ventricular hypertrophy (1%), and ventricular dilation (1%) were relatively rare. Arterial abnormalities described on CT by radiologists were found in 15% of the patients visiting for aortic screening, which increases the diagnostic value of CT as an imaging tool.\n\nSince echocardiography is sonographer dependant, this could result in inter-observer variability in aortic measurements. Therefore, we investigated in chapter 3 the measurement variability due to both the aortic image acquisition and the aortic measurement. In each patient, the image acquisition and subsequent aortic measurement were both performed twice by one sonographer and once by a second sonographer. We found that the aortic diameter measurements differ on average from 0.7 to 1.3 mm between images acquired by the same sonographer and from 1.6 to 1.9 mm between images acquired by different sonographers. One of our major findings was that echocardiographic measurements of aortic diameters show more variation between two observers in larger aortas. As a result, we prefer to use CT and MRI in patients with aortic diameters approaching the threshold for preventive aortic surgery because in general the inter-observer variability for CT and CMR (presented in chapter 1) is slightly lower than for echocardiography. Also we provide several reasons for the large (>5 mm) intra-observer and inter-observer differences between measurements, namely incorrect measurements due to annular calcification, drop-out artefacts, side lobe artefact, differences in frame rate or different cross-sectional cutting planes through the aorta. When a large difference is found between two follow-up echocardiographic aortic measurements in one patient, the physician is advised to re-evaluate the measurements on the first image to see if there are explanations for this large difference.\n\nAnother challenge of aortic measurements is that it is very time consuming, because the measurements need to be performed at multiple levels and perpendicular to the vessel. Therefore, an automatic method to measure the aorta, which is presented and validated in chapter 4 for non-ECG-gated, non-contrast CT scans, is valuable for both clinical practice and study purposes. We showed that our automatic method had a high agreement with manual segmentations and we further used it to measure aortic growth in a large cohort, presented in another chapter (chapter 7).\n\nPart II \u2013 The thoracic aorta in the general population\nTo assess the prevalence of aortic dilatation or fast aortic growth, it is necessary to have information on the \u201cnormal\u201d aorta in the general population. In a large population-based study, the Rotterdam Study, we measured the aorta at the level of the ascending and descending aorta. Our cohort of the Rotterdam Study consist of approximately 2500 participants aged 55 years or older, which means that we specifically focused on the older population. In chapter 5, we provided sex-specific distributions of thoracic aortic diameter and diameters adjusted for body surface area (BSA). We found that sex was independently associated with descending aortic diameters, which indicates that distribution values should be provided for men and women separately, even when correcting for BSA. Higher diastolic, and not systolic, blood pressure was associated with larger aortic diameters, while systolic blood pressure currently receives the most attention of physicians. We also found a high prevalence (12.1%) of ascending aortic diameters larger than 40 mm in our elderly population, which is often considered as dilated. Only 4 (1.3%) patients with a diameter larger than 40 mm died as a results of an aortic event. This number seems rather low, and raises the question whether a cut-off of 40 mm is an appropriate one. Yet, given the low number of events, this should be confirmed by larger studies. In addition, we used the follow-up data of the Rotterdam Study in chapter 6 to evaluate the independent association between absolute and adjusted ascending and descending aortic (AA and DA) diameters with major cardiovascular outcomes among women and men and to provide optimal cutoff values associated with increased cardiovascular risk. The sex differences were more pronounced for the descending aorta, as this diameter was strongly associated with stroke, heart failure and cardiovascular mortality in women. For both sexes, the risk for several cardiovascular outcomes increased significantly at higher ascending aortic diameters. We concluded that a larger thoracic aortic diameter could be a marker for an increased overall cardiovascular risk, in addition to being known as a risk factor for aortic dissection.\n\nBesides the thoracic aortic diameter, we also looked at thoracic aortic growth in a subgroup of the general population, namely smokers. Since smoking is known to be associated with increased descending aortic diameters and abdominal aortic growth, we investigated whether smokers also show larger thoracic aortic growth rates. In chapter 7 we measured the ascending and descending aortic growth rates in almost 2000 current or former smokers of the Danish lung Cancer Screening Trial. We found a growth rate of approximate 0.1 mm\/year, which is comparable to the data available in cross-sectional studies of the general population showing a thoracic aortic growth ranging from 0.08 to 0.17 mm\/years. In addition, thoracic aortic growth was comparable between current and ex-smokers and aortic growth was not associated with pack-years. In conclusion, smokers do not show larger aortic growth rates compared to the general population. Since only cross-sectional data was available on thoracic aortic growth in the general population, we were the first to present longitudinal data with 95th percentiles of aortic growth in a subgroup (smokers) of the general population which was found to be 0.42-0.47 mm\/year.\n\nPart III \u2013 The thoracic aorta in specific diseases\nIn part III of this thesis we have looked in more detail at the following specific diseases associated with thoracic aortic pathology: bicuspid aortic valve, Turner syndrome and aneurysm-osteoarthritis syndrome.\n\nIn patients with BAV, we determined the annulus dimension changes during the cardiac cycle, presented in chapter 8. We concluded that the aortic annulus of BAV patients undergoes significant changes in shape during the cardiac cycle with a wider area in systole and a more elliptic conformation in diastole. Therefore, it is recommended that measurements of the annulus before transcatheter aortic valve implantation (TAVI) are performed in early systole to avoid underestimation of the annulus dimensions.\n\nIn chapter 9 we investigated four potential biomarkers for disease progression in patients with BAV. We found that NT-proBNP is associated with more severe aortic valve stenosis and regurgitation and hsTnT is associated with more severe aortic valve regurgitation. With this study we identified biomarkers associated with disease progression, which is the first step towards the development of a biomarker that can be used in prognostic staging and risk prediction.\n\nIn Turner women, information about the relation between aortic diameters and clinical outcome was scarce. Therefore, we evaluated the prevalence of aortic dilatation, the growth rate of the aorta and the risk of aortic complications in adults with Turner syndrome. This is described in chapter 10. We showed that aortic dilatation was present in 22% of the patients and the aortic growth was on average 0.20 mm\/year, which is limited but slightly larger than the general population. Although aortic pathology is common in Turner patients, we found that aortic dissection and preventive aortic surgery only occurred in 2% during a follow-up of 7 years. Nevertheless, it is still more prevalent than in the general population and new tools, such as aortic elasticity measurements, to identify patients at risk would be helpful.\n\nTherefore, we further investigated aortic elasticity in 52 Turner patients measured by pulse wave velocity (PWV) on echocardiography and MRI and aortic distensibility on MRI. In chapter 11, we concluded that the aortic elasticity of the aortic arch was reduced in patients with Turner compared to healthy controls independently of the presence of aortic dilatation, BAV or aortic coarctation. Histopathological data of 5 patients who went for preventive surgery due to aortic dilatation showed changes in the ascending aortic wall. We found compact smooth muscle cell layers and a decrease in the intralamellar space, with granular deposition of elastin and diminished or absent expression of contractile proteins, which might be specific changes in the aortic wall of patients with Turner syndrome.\n\nBesides Turner syndrome, we also looked at long-term outcome in 28 patients with aneurysm-osteoarthiritis syndrome (AOS) in chapter 12. The fastest aortic growth rate (0.4 mm\/y) was observed at the level of the sino-tubular junction. In 64% (18 of 28) of the patients at least 1 cardiovascular intervention was performed. However, no death was observed during follow-up, probably due to the intensive management and preventive surgery at relatively mild dilatation of the aorta. With this study, we provided evidence that SMAD3 mutations cause an aggressive form of aortic or arterial dilatation, warranting vigilant follow-up and that this follow-up seems helpful in preventing complications.\n\nThis risk of life-threatening dilatation and dissection of the aorta or arteries, together with physical symptoms and experiences of family members with frightening events, can cause reduced quality of life, anxiety and depression. In chapter 13, we therefore describe this subjective quality of life and investigated the presence of anxiety and depression in 28 AOS patients. As expected, AOS patients reported reduced quality of life in comparison with the general population on several domains of the SF-36 questionnaire. In addition, patients with AOS scored significantly higher on the depression scale. Also, we found that patients\u2019 worries for their future and heredity of their disease are important factors for anxiety, which should be addressed in clinical practice.\n\nPart IV - Aortic disease with regard to sport and pregnancy\nTwo situations that are very important in patients with aortic pathology are pregnancy and exercise. Both conditions are known to cause increased pressure on the aortic wall and therefore might be dangerous in these patients. In chapter 14, we reviewed the current literature on pregnancy in patients with aortic disease. Besides hemodynamic changes during pregnancy, hormonal and thromboembolic changes are also described. The key management of women with aortic dilatation, contemplating pregnancy, consists of pre-pregnancy counseling after imaging of the entire aorta and preventive treatment when indicated. Regarding the fact that not much is known about aortic interventions in pregnant women, only centers with experienced teams and expertise in pregnancy and heart disease should guide these high-risk women and should carry out surgical and catheter-based procedures when needed.\n\nChapter 15 provides an up-to-date systematic review of the available literature on risks and benefits of exercise and sports participation in thoracic aortic disease patients. It seems that the larger aortic diameter in athletes is primarily caused by the larger body size. The anxiety for aortic dissection during sports is mainly based on case reports and the high mortality rates of aortic dissection in general. However, there is no longitudinal data about the risk of aortic dissection due to exercise in patients with aortic dilatation. In conclusion, there is currently no unequivocal evidence to support discouragement of exercise and sports participation in patients with thoracic aortic disease. Hence, mild to moderate regular exercise should be encouraged, for its known positive effects on overall health. However, based on the theoretical physiological impact of heavy static exercise on the aorta and a lack of data supporting that this kind of exercise is safe in patients with aortic dilatation, participation in heavy static exercise should likely be avoided in TAD patients.\n\nGeneral discussion and future directions\n\nHow to measure the thoracic aorta?\nVarious techniques are used to measure the aorta, but it is mandatory to use the same protocol each time the aorta is measured in a patient. Based on this thesis, we suggest to use the leading edge-to-leading edge method, because this is most comparable between echo and CT or MRI. Also we suggest to measure during systole, since the aorta is better visualized on echocardiography and the largest diameter is measured. Our advice to 1, 2 measure during systole is contrary to the guidelines, which advice to measure during diastole. The reasons they mention to measure the aorta during diastole are (1) the more stable aortic pressure in late diastole which increase reproducibility and (2) the ease of identification of end-diastole by the onset of the QRS complex. However, the argument about greater reproducibility has never been supported by evidence and the moment of systole can be easily identified as well. Future research should investigate the influence of varying aortic pressures on aortic diameter measurements during systole. Also more","auteur":"Lidia Bons","auteur_slug":"lidia-bons","publicatiedatum":"7 april 2020","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/lidiabons?iframe=true","url_download_pdf":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/download\/6771d06c-1361-42d7-aa3c-ae512e44664e\/optimized","url_epub":"","ordernummer":"FTP-202604060843","isbn":"978-94-6380-709-8","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Erasmus Universiteit Rotterdam","afbeeldingen":8541,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Erasmus Universiteit Rotterdam","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/8539","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/8"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=8539"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/8539\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":8542,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/8539\/revisions\/8542"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/8540"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=8539"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=8539"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}