{"id":8125,"date":"2026-04-03T11:41:05","date_gmt":"2026-04-03T11:41:05","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/judith-groeneweg\/"},"modified":"2026-04-23T09:02:02","modified_gmt":"2026-04-23T09:02:02","slug":"judith-groeneweg","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/judith-groeneweg\/","title":{"rendered":"Judith Groeneweg"},"content":{"rendered":"","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":8,"featured_media":14112,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-8125","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","has-post-thumbnail","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Arrhythmogenic Cardiomyopathy","samenvatting":"Aritmogene Rechter Ventrikel Dysplasie\/Cardiomyopathie (ARVD\/C) is een hartspierziekte die bij ongeveer 1:1000-1:5000 mensen voorkomt. De ziekte wordt gekenmerkt door ventriculaire ritmestoornissen (kamerritmestoornissen), een verhoogde kans op een plotse dood en structurele en functionele afwijkingen voornamelijk in de rechter ventrikel (RV). Echter, het komt ook voor dat er afwijkingen aanwezig zijn in zowel de RV als de linker ventrikel (LV) of zelfs met name in de LV. Om deze reden spreken we tegenwoordig van Aritmogene Cardiomyopathie (AC).\n\nIn ongeveer 60% van AC pati\u00ebnten kan een genetische mutatie die verantwoordelijk is voor het ontstaan van de ziekte gevonden. De meeste mutaties worden gevonden in genen die coderen voor desmosomale eiwitten. Desmosomen zijn complexen van eiwitten die betrokken zijn in de verbinding tussen hartspiercellen. Gen mutaties kunnen aanleiding geven tot dysfunctie van de desmosomale eiwitten. Dysfunctie van de desmosomen zorgt voor een minder stabiele verbinding en heeft een negatieve invloed op de elektrische koppelingen tussen de hartspiercellen. In dit vroege stadium van de ziekte kunnen ventriculaire ritmestoornissen en plotse dood al optreden. De mechanische en elektrische koppeling van de cellen leidt vermoedelijk tot celdood en extra vertraging van de elektrische geleiding in latere ziektestadia. De hartspiercellen die zijn afgestorven worden vervangen door vet- en bindweefsel. Dit geeft aanleiding tot structurele en functionele veranderingen in de ventrikels en cre\u00ebert de voorwaarden voor het ontstaan van ventriculaire ritmestoornissen.\n\nSinds de eerste beschrijving van AC is er enorm veel bekend geworden over het genetische substraat voor AC. Wanneer er een ziekte veroorzakende mutatie wordt gevonden in een index pati\u00ebnt is cascade screening van familieleden op de mutatie en de ziekte mogelijk. Helaas resulteert genetische screening ook vaak in het vinden van genetische varianten van onzekere betekenis. De analyse van deze varianten kan nog verbeterd worden op dit moment. Bovendien kan in een substantieel gedeelte van de pati\u00ebnten geen ziekte veroorzakende mutatie worden gevonden.\n\nAritmogene Cardiomyopathie wordt gediagnosticeerd op basis van internationale op consensus gebaseerde criteria. Deze diagnostische criteria zijn voor het eerst opgesteld in 1994. In 2010 zijn de diagnostische criteria herzien. Criteria voor LV betrokkenheid en gen mutaties zijn ge\u00efncludeerd in deze versie. Met deze herziene diagnostische criteria werden meer pati\u00ebnten gediagnosticeerd. Echter, ondanks de verhoogde sensitiviteit van de criteria blijft de diagnose in het vroege stadium, als de ziekte nog grotendeels verborgen is, de grootste uitdaging voor artsen.\n\nDit proefschrift\n\nDit proefschrift omvat genetische en klinische studies van AC index pati\u00ebnten en familieleden. De doelen van het proefschrift waren tweeledig. Ten eerste was het doel om de bijdrage van desmosomale en non-desmosomale gen mutaties te evalueren, de interpretatie van de resultaten van genetische screening te vergemakkelijken en om de invloed van het genotype op het klinisch beloop in AC te bestuderen. Ten tweede was het doel om de invasieve en non-invasieve parameters van substraat voor ritmestoornissen te bekijken en om meer inzicht te krijgen in het klinisch beloop en de lange termijn uitkomsten van AC index pati\u00ebnten en familieleden. Het ultieme doel van dit proefschrift was om de vroege diagnose en behandeling van AC index pati\u00ebnten en familieleden te ondersteunen en verbeteren. De achtergrond, doelen en inhoud van dit proefschrift zijn in detail beschreven in Hoofdstuk 1. Een algemene inleiding in en uitgebreid literatuur overzicht van AC wordt gegeven in Hoofdstuk 2. De epidemiologie, klinische presentatie, criteria voor diagnose, differentiaal diagnose, moleculair genetische achtergrond, risicostratificatie, klinisch management, en AC onderzoek in Nederland worden beschreven.\n\nInvloed van het genotype in Aritmogene Cardiomyopathie\n\nIn Hoofdstuk 3 wordt de genetische achtergrond van AC uitgelegd. Het familiair voorkomen van de ziekte is al bekend sinds de eerste beschrijvingen van de ziekte. Het merendeel van de gen mutaties wordt gevonden in de desmosomale genen plakophilin-2 (PKP2), desmoplakin (DSP), plakoglobin (JUP), desmocollin-2 (DSC2), desmoglein-2 (DSG2). Non-desmosomale gen mutaties zijn geassocieerd met AC in een minderheid van de pati\u00ebnten. Aritmogene Cardiomyopathie erft meestal in autosomaal dominante vorm over maar autosomaal recessieve vormen zijn ook bekend. Mutaties verantwoordelijk voor AC hebben een incomplete penetrantie en variabele klinische expressie. Om deze reden moet genetische screening worden beschouwd als richtinggevend maar onderdeel van de algemene klinische evaluatie. Genotype-fenotype correlatie analyse zou een rol kunnen spelen in de risicostratificatie van pati\u00ebnten en familieleden.\n\nHoofdstuk 4 beschrijft de cosegregatieanalyse in een grote familie met links-dominante AC. De PKP2 variant c.4N9C>T, in het verleden bestempeld als ziekte veroorzakend, en de recent ontdekte non-desmosomale founder mutatie in phospholamban (PLN, c.40_42delAGA) werden in deze familie gevonden met genetische screening. Zes familieleden hadden AC en zeven LV afwijkingen (negatieve T toppen in afleiding V4-6, LV wandbewegingsstoornissen en contrast aankleuring of een verminderde LV ejectiefractie). De PLN mutatie werd gevonden in negen familieleden, waaronder de zes met AC en zeven met LV afwijkingen. Lage voltages op het ECG (<0.5mV in extremiteitsafleidingen) werden gezien in vier van de negen PLN mutatie positieve familieleden. Geen van de drie familieleden met alleen de PKP2 variant hadden RV of LV afwijkingen. Concluderend cosegregeerde de PLN mutatie met AC en ECG en structurele LV afwijkingen. In deze familie werden geen aanwijzingen gevonden voor een ziekte veroorzakende bijdrage van de PKP2 variant.\n\nDe bestudering van de non-desmosomale founder mutatie in PLN (c.40_42delAGA) wordt vervolgd in Hoofdstuk 5. In dit hoofdstuk wordt de bijdrage van desmosomale mutaties en de non-desmosomale PLN mutatie aan AC volgens de in 2010 herziene diagnostische criteria bekeken in 142 Nederlandse AC index pati\u00ebnten. Van deze pati\u00ebnten had 83 (58%) een ziekte veroorzakende desmosomale mutatie, 19 (13%) bleken de PLN mutatie te dragen en in 40 (28%) kon er geen ziekte veroorzakende mutatie worden gevonden. Vergelijking van het fenotype van desmosomale en non-desmosomale PLN mutatie dragers liet zien dat PLN mutatie dragers vaker een laag gevolteerd ECG, negatieve T toppen in V4-6 en additionele structurele en functionele LV afwijkingen hadden, waar desmosomale mutatiedragers meer solitaire RV afwijkingen hadden. De herziene 2010 diagnostische criteria zorgden ervoor dat 7 pati\u00ebnten met de PLN mutatie de diagnose kregen die ze met de originele criteria uit 1994 niet hadden gekregen. Deze studie liet dus zien dat er een grote bijdrage van de non-desmosomale PLN founder mutatie aan AC in Nederland is en dat PLN mutatiedragers AC hebben met een kenmerkend fenotype.\n\nZoals al eerder genoemd, resulteert genetische screening in AC vaak in het vinden van genetische varianten van onzekere betekenis. De analyse en classificatie van deze varianten is niet altijd makkelijk. De kans dat zo\u2019n variant ziekte veroorzakend is, wordt gewoonlijk ingeschat met behulp van bioinformatische voorspellende algoritmen. Optimalisering van de categorisatie van genetische varianten van onzekere betekenis was het onderwerp van de studies beschreven in Hoofdstuk 6 en 7. De voorspelling van de ziekte veroorzakende potentieel van missense varianten wordt ge\u00ebvalueerd in Hoofdstuk 6. Deze studie includeerde 341 familieleden met desmosomale of non-desmosomale gen mutaties vanuit het Amerikaanse en Nederlandse AC cohort. Missense varianten werden beschouwd als ziekte veroorzakend als er aan de volgende voorwaarden werd voldaan: 1) beide bioinformatische algoritmen SIFT en PolyPhen-2 voorspelden pathogeniciteit (SIFT score <0.02 en PolyPhen-2 score <0.900) en 2) de \u2018minor allele frequency\u2019 (MAF) in de ESP exome dataset was klein (=0.05%). Ziekte veroorzakende missense varianten werden gevonden in 48 (14%) familieleden. Fenotypische kenmerken en ventriculaire ritmestoornis vrije overleving waren vergelijkbaar tussen familieleden met missense en non-missense (truncerende of splice site) varianten. Concluderend, missense varianten kunnen net zo ziekte veroorzakend zijn als non-missense varianten in familieleden van AC index pati\u00ebnten. De kans dat een missense variant ziekte veroorzakend kan zijn, werd goed voorspeld met de gecombineerde criteria van SIFT, PolyPhen-2 en de MAF in exomen.\n\nIn Hoofdstuk 7 wordt het ziekte veroorzakende potentieel van AC splice site varianten beschreven. Het effect van de varianten op splicing wordt in vitro bestudeerd met behulp van RNA afkomstig van variant dragers. Een negatief effect op splicing was voorspeld door bioinformatische algoritmen voor alle negen varianten in PKP2, JUP, DSG2, en DSC2. Zes van de negen varianten hadden ook daadwerkelijk een negatief effect op splicing, duidend op het ziekte veroorzakend potentieel van deze varianten, waar in drie van de negen varianten geen effect op splicing werd gezien. In drie pati\u00ebnten gaf de RNA analyse en toekenning van het predicaat \u2018ziekte veroorzakende mutatie\u2019 de doorslag voor het toekennen van de diagnose AC. Deze resultaten benadrukken het belang van goede analyse van genetische varianten van onzekere betekenis in het algemeen en splice site varianten in het bijzonder. Daarnaast draagt goede analyse van deze varianten bij aan pati\u00ebntenzorg en familiescreening.\n\nDe invloed van het genotype is onderzocht in Hoofdstuk 8. In een groot transatlantisch cohort van 577 index pati\u00ebnten en familieleden uit de databases van de Johns Hopkins Universiteit (JHU) en het Interuniversitair Cardiologisch Instituut Nederland (ICIN), allemaal met ziekte veroorzakende mutaties, werd de invloed van het genotype op het klinisch beloop en het voorkomen van ritmestoornissen bestudeerd. Pati\u00ebnten die zich presenteerden met plotse dood of ventrikel fibrilleren waren significant jonger dan pati\u00ebnten die zich presenteerden met een monomorfe ventrikel tachycardie. Pati\u00ebnten met meerdere ziekte veroorzakende mutaties hadden significant eerder en vaker ventriculaire ritmestoornissen, meer LV dysfunctie, hartfalen en harttransplantaties dan pati\u00ebnten met maar een ziekte veroorzakende mutatie. Linker ventrikel dysfunctie en hartfalen werden vaker gezien in pati\u00ebnten met DSP and PLN gen mutaties. Mannen waren vaker index pati\u00ebnt, symptomatisch en hadden eerder en meer ventriculaire ritmestoornissen in vergelijking met vrouwen.\n\nKlinisch beloop en lange termijn uitkomst in Aritmogene Cardiomyopathie\n\nHet eindstadium van AC is beschreven in Hoofdstuk 9. De klinische, histologische, immunohistologische en ultrastructurele kenmerken van een pati\u00ebnt die een harttransplantatie heeft ondergaan worden gerapporteerd. Het uitgenomen hart liet zeer uitgebreide vervanging van het normale hartspierweefsel door vet- en bindweefsel zien in de RV, LV en zelfs van het interventriculaire septum. Met immunohistologische en electronen microscopische analyse van de intercalairschijven in het hartspierweefsel werden regio\u2019s met heterogene distributie van connexin43 en focale afwijkingen en verwijdingen van de intercalairschijven in deze regio\u2019s geobserveerd. Deze resultaten onderstrepen dat AC niet beperkt is tot de RV maar het gehele ventriculaire hartspierweefsel omvat, inclusief het interventriculaire septum.\n\nIn Hoofdstuk 10 is de correlatie van invasief onderzoek door middel van elektrofysiologisch onderzoek met non-invasieve onderzoeken in 19 AC index pati\u00ebnten beschreven. Afwijkingen in het subtricuspidale gebied in de RV komen waarschijnlijk al in een vroeg stadium van de ziekte voor, terwijl afwijkingen in de RV uitstroombaan meestal later optreden. Echter, in de in 2010 herziene diagnostische criteria, zijn alleen ECG criteria voor voornamelijk RV uitstroombaan afwijkingen vertegenwoordigd. Het zou kunnen dat ECG criteria voor subtricuspidale afwijkingen de vroegdiagnostiek en risicostratificatie in AC kunnen verbeteren. Met activatie en voltage mapping hadden alle 19 index pati\u00ebnten elektrische afwijkingen in het subtricuspidale gebied en 18 hadden afwijkingen in de RV uitstroombaan. Elektrische afwijkingen gevonden met activatie en voltage mapping kwamen goed overeen met structurele afwijkingen gevonden met beeldvormende onderzoeken. Drie ECG parameters die mogelijk afwijkingen in het subtricuspidale gebied weergeven werden bekeken: 1) late ge\u00efsoleerde potentialen in de onderwandsafleidingen II, III, aVF (in 42%), 2) negatieve T toppen in afleiding II, III en aVF (in 26%) en 3) linker as draaiing (in 32%). De identificatie van dit soort nieuwe ECG parameters is lastig en moet nog worden geoptimaliseerd. Het non-invasief vaststellen van vertraging van de elektrische activatie wordt verder bediscussieerd in Hoofdstuk 11, als een \u2018editorial comment\u2019 op een artikel door Santangeli et al.\n\nDe klinische presentatie, het klinisch beloop en de lange termijn uitkomsten van AC in een cohort van 1001 personen zijn bestudeerd in Hoofdstuk 12. Het doel van de studie was om de lange termijn follow-up en determinanten van de klinische uitkomst te defini\u00ebren in het grootste AC cohort wereldwijd, bestaande uit 439 index pati\u00ebnten en 562 familieleden vanuit de JHU en ICIN AC datasets. De klinische presentatie en het klinisch beloop van index pati\u00ebnten werd voornamelijk gekarakteriseerd door het voorkomen van ventriculaire ritmestoornissen. Plotse dood tijdens follow-up (mediane duur 7 jaar) kwam vaker voor bij index pati\u00ebnten zonder een ICD. De cardiale sterfte en noodzaak tot harttransplantatie waren over het algemeen laag. Aritmogene Cardiomyopathie werd in 207 (37%) familielieden vastgesteld. Klachten bij presentatie correleerde met uitingen van de ziekte. Familieleden met een ziekte veroorzakende mutatie hadden vaker de diagnose, ventriculaire ritmestoornissen en overleden vaker als gevolg van cardiale oorzaken dan familieleden zonder mutaties. De studie liet zien dat de lange termijn uitkomsten van AC gunstig waren in gediagnosticeerde en goed behandelde AC index pati\u00ebnten als familieleden. De lange termijn uitkomsten van index pati\u00ebnten werden bepaald door ICD implantatie maar opvallende genoeg niet door de aanwezigheid van een mutatie of een familiaire achtergrond van de ziekte. Het klinisch beloop en de uitkomst in familieleden werd wel bepaald door de aanwezigheid van mutaties en door de aanwezigheid van klachten bij presentatie. Deze resultaten hebben belangrijke klinische implicaties voor de huidige pati\u00ebntenzorg strategie\u00ebn in AC.\n\nTenslotte worden in Hoofdstuk 13 alle voorgaande hoofdstukken in perspectief geplaatst in de algemene discussie.","summary":"No English summary is available. You can read the Dutch summary <a href=\"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/judith-groeneweg\/\">here<\/a>.","auteur":"Judith Groeneweg","auteur_slug":"judith-groeneweg","publicatiedatum":"6 november 2014","taal":"NL","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/judithgroeneweg?iframe=true","url_download_pdf":"","url_epub":"","ordernummer":"FTP-202604031138","isbn":"978-90-8891-979-4","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Overig","afbeeldingen":14112,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Overig","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/8125","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/8"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=8125"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/8125\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":8126,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/8125\/revisions\/8126"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/14112"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=8125"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=8125"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}