{"id":8059,"date":"2026-04-03T10:55:21","date_gmt":"2026-04-03T10:55:21","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/joost-swart\/"},"modified":"2026-04-23T09:05:36","modified_gmt":"2026-04-23T09:05:36","slug":"joost-swart","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/joost-swart\/","title":{"rendered":"Joost Swart"},"content":{"rendered":"","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":8,"featured_media":14172,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-8059","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","has-post-thumbnail","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Tailoring Treatment in Juvenile Idiopathic Arthritis","samenvatting":"We tonen aan dat het gebruik van de cJADAS voor het opsporen van pati\u00ebnten die anti-TNF-therapie nodig hebben om een jaar na starten van MTX geen ontstoken gewrichten meer te hebben, veel beter werkt dan het strikt naleven van de ACR-CPG. Deze prestaties van de cJADAS nemen af wanneer de bijdrage van de welzijns-score van de pati\u00ebnt aan de totale score beperkt werd. De toevoeging van de bloedbezinkingssnelheid verbeterde de prestaties niet. Voor de eerste keer werd door ons aangetoond dat de cJADAS een gebruiksvriendelijke tool is klaar om gebruikt te worden voor een zogenaamde treat-to-target behandelstrategie in JIA. Treat-to-target behandeling is een transparante strategie waarbij specifieke doelen gesteld worden door arts \u00e9n pati\u00ebnt binnen vastgestelde termijnen. De cJADAS-drempel voor de noodzaak tot start anti-TNF in maand 3 en 6 is > 5 en > 3 voor respectievelijk oligoarticulaire JIA en > 7 en > 4 voor polyarticulaire verlopende JIA.\n\nDEEL 2 GENEESMIDDELENBEWAKING BIJ JIA\n\nIn hoofdstuk 4 besprak ik de reeds bekende gevolgen voor het afweersysteem van biologische therapie\u00ebn die in JIA worden gebruikt. Voor elk vaak gebruikt biologisch geneesmiddel zijn hun kenmerken weergegeven (moleculair doelwit, geregistreerde indicatie voor JIA, wijze van toediening, halfwaardetijd, contra-indicatie, zeer vaak voorkomende bijwerkingen, verwachte responstijd en gemiddelde kosten in het eerste jaar). Voor elk afzonderlijk middel zijn de bijwerkingen berekend als v\u00f3\u00f3rkomen per 100 pati\u00ebntjaren voor de volgende categorie\u00ebn: ernstige infecties, tuberculose, maligniteiten, respons op vaccinatie, nieuw ontstane auto-immuunziekten en de ontwikkeling van antilichamen tegen geneesmiddelen. Indien al bekend, dan zijn er grote verschillen in bijwerkingen tussen de verschillende middelen en er is een duidelijke behoefte aan een internationale en gestandaardiseerde verzameling van bijwerkingen bij biological-gebruik in de kwetsbare groep JIA-pati\u00ebnten.\n\nIn hoofdstuk 5 presenteerde ik de opzet en de eerste resultaten van het grootste internationale Bijwerkingen JIA-register met de naam Pharmachild. Het delen van gegevens uit nationale en internationale registers vormt het krachtigste hulpmiddel voor toekomstige analyse van veiligheid en effectiviteit van behandelingen in JIA. De kenmerken van 15.284 pati\u00ebnten zijn gerapporteerd: 8.274 (54.1%) van het Pharmachild-register, 3.990 (26.1%) van de Duitse (BiKeR) en 3.020 (19.8%) van de Zweedse database. Pharmachild-pati\u00ebnten waren jonger (gemiddeld 5,4 jaar versus 7,6) bij aanvang van de JIA en hadden een kortere ziekteduur (5,3 versus 6,1-6,8) in vergelijking met de andere registers. De meest voorkomende JIA-categorie was de reumafactor negatieve polyartritis (bereik 24,6-29,9%). MTX (61-84%) en het anti-TNF middel etanercept (24%-61,8%) waren respectievelijk het meest gebruikte synthetische en biologische ziekte-modificerende anti-reumatische medicijn (DMARD). Er was een grote variabiliteit in het gebruik van corticostero\u00efden (16,7 - 47,6%). Ernstige bijwerkingen waren aanwezig bij 572 (6,9%) pati\u00ebnten in Pharmachild versus 297 (7,4%) in BiKeR. Infectie en parasitaire aandoeningen waren de meest frequente bijwerkingen (29,4-30,1%) gevolgd door gastro-intestinale stoornissen (11,5-19,6%).\n\nIn Hoofdstuk 6 analyseerde en beschreef ik de voorspellende risicofactoren voor matige, ernstige en zeer ernstige infecties bij pati\u00ebnten die medicijnen gebruiken tegen JIA. De gegevens van 7.884 unieke JIA-pati\u00ebnten met 49.708 observatie-jaren waren beschikbaar. We hebben 915 pati\u00ebnten uitgesloten die geen registratie hadden van medicatiegebruik voor hun JIA in de 6 maanden voor hun laatste poliklinische visite of in de 6 maanden voor een infectie. Bij 6.969 pati\u00ebnten (2\/3 gebruikte ooit een biological) met een mediane follow-up van 5,3 jaar had 9,9% tenminste \u00e9\u00e9n matige infectie. Polyarticulaire verlopende JIA (Odds Ratio 1.3) en de categorie systemische JIA (OR 1.7), jongere leeftijd bij diagnose (OR 2.3) en antinucleaire antilichaam (ANA) positiviteit (OR 1.6) zijn allemaal risicofactoren voor infectie. Onze studie is de eerste observationele studie die aantoont dat MTX het risico op infectie verhoogt (OR 5.1) vergeleken met JIA pati\u00ebnten die alleen middelen als ibuprofen gebruiken of gewrichtsinjecties hebben gehad met corticostero\u00efden. Het gebruik van biologische geneesmiddelen verhoogde ook het risico op infectie (OR 2,7) en was zelfs hoger (OR 3,7) in combinatie met MTX. De toevoeging van corticostero\u00efden aan zowel MTX als biologische geneesmiddelen verhoogde het risico op infectie zelfs nog aanzienlijk verder (OR 11,9 en 10,5 respectievelijk). Een enorme toename van het risico op infectie (OR 112) werd gezien bij de geneesmiddelencombinatie van de biological rituximab met corticostero\u00efden en DMARD.\n\nIn Hoofdstuk 7 analyseerde en beschreef ik 1.585 matige of ernstiger infecties bij 895 (10.8%) van de 8.274 JIA-pati\u00ebnten gedurende een observatie van meer dan 6 jaar gemiddeld. Aan een panel van infectie-deskundigen werden ter beoordeling 772 gebeurtenissen van bijwerkingen bij 572 pati\u00ebnten aangeboden (de matige infecties waren er tussenuit gehaald). Van deze 772 waren er 437 geclassificeerd als opportunistische infecties (OI) door de lokale kinderreumatoloog. Een opportunistische infectie is een infectie die kan optreden bij mensen met een verminderde afweer maar bij een gezond persoon niet tot een dergelijk ziektebeeld zou leiden. Van alle 772 bijwerkingen beschouwden de experts 682 (99,0%) als infecties, 603 (88,4%) als gewone en slechts 119 (17,4%) als opportunistische infectie. Daarom waren er volgens de experts 2,4 nieuwe OI-gevallen per 1000 pati\u00ebntjaren. Van de gevallen waarin overeenstemming werd bereikt, beschouwden de experts in 77% de behandeling van de infectie als passend en in 76% het geneesmiddel voor JIA als mogelijk bijdragend aan (de ernst van) de infectie. Herpesvirus infecties, luchtweginfecties en de ziekte van Pfeiffer waren de meest voorkomende infecties, terwijl de 119 gevallen van OI veelal bestonden uit gecompliceerde herpesvirusinfecties en mycobacteri\u00eble infecties. Omdat er een grote kloof bestond tussen de mening van lokale kinderreumatologen en de infectiedeskundigen over wat als OI kon worden beschouwd, hebben we een door de deskundigen overeengekomen lijst van definitieve en waarschijnlijke OI bij kinderen met JIA op afweer-onderdrukkende geneesmiddelen opgesteld. Als deze OI-lijst werd gebruikt als test voor het stellen van de diagnose OI (met de mening van het expertpanel als de gouden standaard), dan zou de gevoeligheid (sensitiviteit) van de OI-lijst 86% zijn en zou de specificiteit 98% zijn. De OI-lijst van opportunistische infecties bij JIA-pati\u00ebnten maakt toekomstige studies over dit onderwerp gemakkelijker te vergelijken.\n\nDEEL 3 DE ZIEKTELAST VAN COMORBIDITEIT\n\nIn Hoofdstuk 8 analyseerde en beschreef ik de gegevens van 8.309 pati\u00ebnten met een totale observatietijd van 50.767 pati\u00ebntjaren. Alleen chronische ziekten met een duur langer dan 3 maanden werden beschouwd als comorbiditeit. We vonden 4.451 comorbiditeiten bij 3.059 pati\u00ebnten, dus had 36,8% van onze JIA-pati\u00ebnten een comorbiditeit. Uve\u00eftis (17,6%), psoriasis (2,9%), macrofaagactivatiesyndroom (1,7%), astma (1,5%) en schildklieraandoeningen (1,2%) vormden de top 5 van meest voorkomende ziekten. Coeliakie, inflammatoire darmziekte, depressieve stoornis en diabetes mellitus waren ook niet ongebruikelijk (rond de 0,5%). Maligniteiten, demyeliniserende ziekten en interstiti\u00eble longziekte werden niet vaker gezien dan in de algemene populatie. Het hebben van een comorbiditeit had een negatieve invloed op onze pati\u00ebnten qua pijn, welzijn, functioneren en kwaliteit van leven.\n\nDEEL 4 CELLULAIRE THERAPIE\u00cbN VOOR THERAPIERESISTENTE ARTRITIS\n\nIn hoofdstuk 9 beschreef ik hematopoietische stamceltransplantatie (HSCT) als de enige behandeling die in staat is langdurige, medicamentvrije en symptoomvrije periodes te bereiken in verschillende auto-immuun reumatische aandoeningen. Meer dan 3000 HSCT-procedures voor reumatische en niet-reumatische ernstige auto-immuunziekten zijn wereldwijd uitgevoerd. Specifieke chemotherapeutische behandelingen (conditionering) worden momenteel gebruikt om het autoimmuun-reactieve deel van het afweersysteem uit te schakelen. Met serotherapie in de vorm van anti-thymocyt globuline of anti-CDS2 in de conditionering worden de afweercellen in het lichaam verder vernietigd. Na deze afweercel-vernietiging door serotherapie en chemotherapie, stelt HSCT het immuunsysteem effectief opnieuw in door het afweersysteem te vernieuwen, vooral ook de regulerende T-cel afweercellen. Het risico van transplantatie-gerelateerd overlijden binnen de eerste 100 dagen moet worden afgewogen tegen het risico van ziekte-gerelateerd overlijden, en zorgvuldige selectie en screening van pati\u00ebnten v\u00f3\u00f3r transplantatie is essentieel om de kans op overlijden te verkleinen. Ik bespreek de immunologische mechanismen van HSCT bij verschillende auto-immuunziekten en de huidige HSCT-regimes. Na zorgvuldig rekening te hebben gehouden met de risico\u2019s en voordelen van HSCT en alternatieve therapie\u00ebn, bespreek ik ook de werkzaamheid, complicaties en voorgestelde indicaties van deze procedure. Er wordt tot slot kort ingegaan op mogelijk veiliger alternatieve vormen van celtherapie zoals met de afweer-onderdrukkende mesenchymale stromale cellen (MSC) die worden gewonnen uit het beenmerg, vetweefsel, navelstreng van gezonde vrijwilligers.\n\nIn hoofdstuk 10 presenteerde ik de resultaten van MSC in een dierexperimenteel chronisch gewrichtsontstekingsmodel: proteoglycaan-ge\u00efnduceerde artritis (PGIA). Ik toonde aan dat MSC-injectie in een knie (ia) of in de buikholte (ip) van muizen met gewrichtsontstekingen resulteerde in een gunstig klinisch en microscopisch (histologisch) effect. Na behandeling met MSC namen de ziekmakende PG-specifieke IgG2a-antilichamen in het bloed af. Cytokines zijn stoffen die gemaakt worden door afweercellen en die zelf het afweersysteem be\u00efnvloeden. Het cytokine Interleukine-4 (IL-4) werd hoger maar uitsluitend in PG-gestimuleerde afweercellen afkomstig uit milten in ip-behandelde muizen en in afweercellen van drainerende lymfeknopen aan de kant van de gewrichtsinjectie in ia behandelde muizen. Een toename van de productie van IL-10 werd met dezelfde verdeling gevonden. Hoewel interferon-g (IFN-g) ook was verhoogd, was de IFN-g\/ IL-4-verhouding in MSC-behandelde muizen tegengesteld aan de verhouding die we vinden in (onbehandelde) actieve ontsteking. Met bioluminescentie-beeldvorming toonde ik aan dat de levende MSC gedurende meerdere weken in de buikholte of in het ge\u00efnjecteerde gewricht zichtbaar blijven, zonder tekenen van verspreiding.\n\nIn hoofdstuk 11 besprak ik de literatuur met betrekking tot MSC-behandeling van gewrichtsontsteking; met gegevens van laboratorium (cel-)studies, dierstudies en klinische studies. De eigenschappen van MSC, de aanwezigheid van MSC in de gewrichten, gewrichtsinjectie versus intraveneuze route, autologe (eigen) versus allogene (afkomstig van een derde) MSC, de ideale weefselbron van MSC, verspreiding van MSC, uitgroei van MSC tot weefsel, de ingroei en overleving van MSC, afstoting, werkzaamheid en bijwerkingen worden allemaal in detail besproken.\n\nIn hoofdstuk 12 beschreef ik 6 pati\u00ebnten met zeer moeilijk behandelbare JIA, die experimentele 2 miljoen\/kg lichaamsgewicht allogene MSC intraveneus kregen toegediend. In het geval van een positief effect, maar vervolgens een verslechtering was \u00e9\u00e9n en maximaal twee herhaalde infusies toegestaan. De 6 pati\u00ebnten hadden een gemiddelde ziekteduur van 9,2 jaar en bij iedereen hadden MTX, corticostero\u00efden en gemiddeld 5 verschillende biologicals gefaald. Allen hadden nog steeds actieve artritis en ook schade ondervonden van de ziekte en\/of de medicatie. MSC werden tweemaal toegediend bij 3 pati\u00ebnten. Er werden geen acute infusiereacties waargenomen en er werden minder bijwerkingen per 3 maanden episodes gezien na de MSC dan voor de MSC. De ene systemische JIA-pati\u00ebnt had opnieuw een zich ontwikkelend macrofaagactivatiesyndroom, 9 weken na het staken van de biological tocilizumab en 7 weken na de MSC-infusie. Acht weken na \u00e9\u00e9n MSC-infusie vertoonden 4 pati\u00ebnten minder actieve gewrichten, verbeterden 5 van de 6 pati\u00ebnten in veel klinische parameters en namen ontstekingswaarden in het bloed af in 3 van de 4 die er een verhoging in hadden. Na 1 jaar, waarbij er in 4 van de 6 pati\u00ebnten ook overige medicatiewijzigingen waren geweest vonden we beduidend minder ontstoken gewrichten, verbeterde scores voor het welzijn en genormaliseerde ontstekingswaarden. De ziekte was compleet rustig in 3 pati\u00ebnten na 1 jaar.\n\nALGEMENE DISCUSSIE\n\nIn hoofdstuk 13 heb ik de kennis die is opgedaan in dit proefschrift bijeengevoegd en ben ik nagegaan wat nu al in de kliniek kan worden doorgevoerd. Ik besprak resterende vragen en presenteerde welke toekomstige studies al zijn gepland en welke nog moeten worden opgezet om het leven van kinderen met JIA verder te verbeteren: Er wordt ingegaan op de James Lind Alliance methode waarbij door pati\u00ebnten, ouders en behandelaars samen een top 10 van belangrijkste onbeantwoorde onderzoeksvragen wordt opgesteld. Er wordt verder gesteld dat het huidige classificatiesysteem voor JIA verouderd is die momenteel al 7% in een restgroep indeelt die buiten het zicht valt. Er wordt uit de doeken gedaan dat de huidige therapeutische strategie\u00ebn in JIA tijdrovend zijn, op artsen gericht en niet-transparant. Het escalatie-schema wordt geschetst dat momenteel meestal wordt gebruikt waarbij na falen van een medicament een volgend medicament kan worden uitgeprobeerd. Helaas is de definitie van falen in ernst of tijd onderhevig aan subjectieve interpretatie waardoor de stappen niet erg transparant zijn. Er wordt beweerd dat met treat-to-target de JIA-zorg aanzienlijk zal verbeteren, zelfs met dezelfde oplopende volgorde van geneesmiddelen. De gedachte achter deze bewering is dat er weinig tijd verloren gaat, omdat er periodieke controles met objectieve afkappunten zijn voor escalatie. Bovendien wordt de interpretatie van de pati\u00ebnt ten aanzien van zijn\/haar eigen welzijn ook meegewogen in de beslissing om al dan niet te escaleren in behandeling. Er wordt een figuur geschetst ten aanzien van deze treat-to-target behandeling die aan pati\u00ebnten kan worden meegegeven zodat zij precies kunnen meelezen wat de volgende stap zal zijn indien niet het gewenste resultaat bereikt wordt bij de volgende visite. Er worden voor betere transparantie ook figuren weergegeven ten aanzien van de afbouw van medicatie wanneer de ziekte tot rust is gekomen. Er wordt gesteld dat de ziekenhuislogistiek gericht is op de arts en dat de beslissingen meer worden gedaan op vooraf bepaalde momentopnames en niet op basis van een continu\u00fcm van zorg. De pati\u00ebnt heeft geen invloed op wanneer ze hun eerste bezoek bij de kinderreumatoloog zullen krijgen en volgt ondanks de grilligheid van jeugdreuma ook daarna een routine-schema. Hierdoor komt men soms op momenten dat het heel goed gaat, terwijl kort daarvoor of daarna de situatie heel anders is. Behandelbeslissingen kunnen alleen worden genomen op de momenten van de visite waarbij de toestand tussen de reguliere visites (indien herinnerd) nauwelijks wordt meegenomen. Om deze informatie wel te laten meewegen hebben we een Reuma-2-Go-app in gebruik genomen, die een pati\u00ebnt de kans geeft om op elk gewenst moment zelf de ziekte-last te scoren en contact op te nemen met de behandelaar. Hierdoor krijgt de kinderreumatoloog een beter idee van de tussentijdse ziekteactiviteit en gaan we onderzoeken of pati\u00ebnten een 3-maandelijkse afspraak kunnen afzeggen als het ook tussendoor thuis heel goed bleek te gaan. Ook zal men in de nabije toekomst zichzelf, zonder tussenkomst van de kinderreumatoloog, via de app kunnen verwijzen naar overige leden van het behandelteam (bijvoorbeeld kinderfysiotherapeut, kinderpsycholoog, maatschappelijk werk etc.) die zij op dat moment denken nodig hebben. Hoewel we de persoonlijke behandeldoelen van een pati\u00ebnt al noteren en binnen de gestelde termijn proberen te halen (bijvoorbeeld \u201cOver een half jaar weer kunnen voetballen\u201d), zou het ook logisch zijn om de pati\u00ebnt voorkeuren ten aanzien van medicatie mee te wegen. De vraag dringt zich op of MTX als anti-reumatisch middel van eerste keus, wel de eerste keus van de pati\u00ebnt zal zijn, aangezien de helft van hen dit middel op termijn niet verdraagt door misselijkheid en braken. MTX is zeker goedkoper dan anti-TNF, maar waarschijnlijk ook minder effectief. Om MTX goed te vergelijken met biologicals moeten we alle bijwerkingen ook met elkaar vergelijken. Er wordt geanalyseerd dat het risico op infecties geen reden is om MTX te kiezen boven anti-TNF, maar wel om zo min mogelijk prednison te gebruiken. Voor de eerste keer werd in een grote registratie-studie met jeugdreuma pati\u00ebnten het risico op minstens matig ernstige infecties bij MTX-gebruik vergeleken met hen die geen anti-reumatische medicatie kregen. MTX bleek dit infectie-risico met een factor 5 te verhogen, waarbij de toevoeging van een biological dit risico niet verder verhoogde in tegenstelling tot prednison. De medicijn-combinatie rituximab, prednison en MTX gaf een meer dan honderdvoudig risico op infecties zodat deze combinatie vermoedelijk beter vermeden kan worden. Of infecties die bij gezonde kinderen geen ziekte (of niet in die ernst) veroorzaken bij jeugdreuma kinderen vaker voorkomen is nog niet zeker mede omdat de definitie hiervan nog onduidelijk was. Toekomstige analyses met de door ons opgestelde lijst van dit soort infecties zal de rol van medicamenten hierin duidelijk gaan maken. Vervolgens kunnen waar nodig beschermende maatregelen genomen worden zoals vermijden van bepaalde medicatie-combinaties of het geven van vaccinaties of antibiotica. Er zijn geen gepubliceerde gegevens over comorbiditeit in het algemeen bij kinderen met JIA. Met de huidige kennis zijn (angst voor) comorbiditeiten bij JIA over het algemeen niet de reden om MTX te kiezen boven biologicals. Volgens een publicatie zijn de (mogelijke) medicatie-effecten die de JIA pati\u00ebnt beschouwt als cruciaal: maligniteit en als belangrijk: groei, uveitis en inflammatoire darmziekte. Meer dan 1\/3 van de pati\u00ebnten hadden al op de kinderleeftijd nog een andere chronische ziekte dan JIA met negatieve invloed op pijn, welzijn, functioneren en kwaliteit van leven. Het is denkbaar dat bepaalde pati\u00ebntkenmerken samen met medicatie een verhoogd risico geven op specifieke comorbiditeiten, waarbij daar in die groep op gescreend kan worden of deze wellicht zelfs kunnen worden voorkomen door bepaalde medicatie niet te starten. Om de exacte rol van medicatie te begrijpen zijn grootschalige onderzoeken nodig waarin per comorbiditeit een risicomodel moet worden gebouwd met vele pati\u00ebnt-karakteristieken en medicatie-gebruik. Voor dit doel gaan de 3 grootste JIA-registers (Pharmachild, het Engelse en het Duitse JIA register) de data bundelen om dit helder proberen te krijgen. Er wordt gesteld dat een stamceltransplantatie met eigen beenmergcellen nog steeds een optie is voor JIA pati\u00ebnten die geen baat hebben bij de geregistreerde behandelingen. Tegelijkertijd moeten ook andere celtherapie\u00ebn met minder bijwerkingen worden onderzocht. Het betreft lange trajecten om te komen tot nieuwe celtherapie\u00ebn voor nieuwe indicaties zoals JIA. Naast preklinisch (dierexperimenteel) onderzoek en uitgebreide literatuur-overzichten is een veiligheidsstudie in een gering aantal pati\u00ebnten nodig alvorens te kunnen overgaan tot grotere geblindeerde studies. Bij de kleinere veiligheidsstudies in de beoogde populatie wordt ook een poging gedaan om al effectiviteit te meten hoewel dit effect heel groot moet zijn om meetbaar te zijn in zo weinig pati\u00ebnten. Anderzijds is er het gevaar van een placebo-effect in de ongeblindeerde veiligheidsstudie, zeker wanneer het gegeven wordt aan pati\u00ebnten die op hun slechtst zijn. Wij toonden aan dat MSC veilig zijn bij JIA-pati\u00ebnten, maar dat men bedacht moet zijn op de complicatie macrofagen activatie syndroom bij sJIA-pati\u00ebnten. Daarom moet men overwegen om niet tegelijkertijd de \u201cfalende\u201d biological te staken, aangezien het nog steeds de ziekte deels zou kunnen onderdrukken ook zonder dat men dit doorheeft. Verdere studies zijn nodig om de veiligheid en werkzaamheid van MSC in JIA te bevestigen en we zijn ook al betrokken bij de start van dergelijke onderzoeken in Cleveland en in Rome. Er wordt gemeld dat gepersonaliseerde geneeskunde de standaard step-up-therapie in JIA zal vervangen. Idealiter kunnen algoritmen worden gemaakt voor het individuele ziektebeloop, de voorspelling van effectiviteit van specifieke geneesmiddelen, het risico op bijwerkingen, op comorbiditeit, op schade en op het mislukken van staken van therapie. Na het in acht nemen van de waarden, voorkeuren en persoonlijke doelen van een pati\u00ebnt en deze te integreren met uitgebreide klinische en laboratoriumkenmerken, zou een op maat gemaakt behandelplan kunnen worden gepresenteerd met de maximale kans op succes. Een grote stap voorwaarts is onlangs gedaan door een Canadees \/ Nederlands consortium (UCAN CAN-DU) waarin alle academische centra voor kinderreumatologie in die landen dezelfde klinische en biologische gegevens van duizenden JIA-pati\u00ebnten gaan verzamelen. Pati\u00ebnten, ouders, laboranten, wiskundigen, gezondheidseconomen, applicatiebouwers, psychologen, anesthesisten, oogartsen, genetici, en belanghebbende partijen zijn allemaal betrokken bij dit onge\u00ebvenaarde project. Wij zullen nu al beginnen met treat-to-target-therapie in JIA en onze zorg verder standaardiseren. We willen de last van de routine-logistiek verminderen door te experimenteren met flexibele poli\u2019s en tegelijkertijd kennisnemen van wat er thuis gebeurt door een nieuw continu\u00fcm van zorg. Mogelijk dat we binnenkort ook niet meer MTX hoeven te starten bij elke JIA pati\u00ebnt. We zullen mogelijk ernstige infecties voorkomen, omdat we minder corticostero\u00efden nodig zullen hebben aangezien we persoonlijk effectieve medicatie op een meer tijdige manier zullen starten. We kunnen in de nabije toekomst wellicht comorbiditeiten bij JIA-pati\u00ebnten vroegtijdig opsporen of zelfs begrijpen hoe we ze kunnen vermijden. Voor de JIA-pati\u00ebnt bij wie geen enkel geregistreerd geneesmiddel werkt zullen we altijd zoeken naar nieuwe behandelingen met zo min mogelijk bijwerkingen. Wij verwelkomen: \u201cBehandeling op Maat in JIA\u201d.","summary":"This thesis describes the results of epidemiological, preclinical and clinical research in juvenile idiopathic arthritis (JIA) aiming at the unmet needs in treatment.\n\nIn Chapter 1 I described how current treatment in JIA is performed and what issues patients may encounter due to the disease or its treatment. The unmet needs and necessity for tailoring the treatment in JIA are outlined.\n\nPART 1 THERAPEUTIC STRATEGIES IN JIA\n\nIn Chapter 2 I reviewed the relevant time points in JIA (individual risk of disease, complications, damage, prediction of response to, and successful withdrawal of therapy) for which biomarkers may represent strong added value and which are already used or currently under study for clinical practice. For non-systemic JIA subtypes Human Leukocyte Antigen-B27, antinuclear-antibodies, rheumatoid factor, erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein are still used for classification, prognosis or active disease. Further immunological studies identified new immune markers (e.g. Myeloid Related Protein [MRP]-8, MRP-14 and S100-A12) and we describe the current status of immunological biomarkers used in diagnosis and treatment of JIA.\n\nIn Chapter 3 I described that in our center the worldwide accepted \u201cAmerican College of Rheumatology recommendations on the treatment of JIA\u201d (ACR-CPG) are not strictly followed and that the implementation of the ACR-CPG would increase the current anti-Tumor necrosis factor (anti-TNF) use from 12% to 65% one year after the start of methotrexate (MTX). The decision not to escalate was correct in 70%\u201375% as shown by MTX response and the implementation of the ACR-CPG would lead to overtreatment. Physicians in our center escalate to anti-TNF in patients with significantly higher physician global assessment, clinical JADAS (cJADAS) and patient Visual Analogue Scale (VAS). The use of (c)JADAS in identifying patients in need of anti-TNF therapy outperforms the ACR-CPG with a much higher sensitivity, specificity and accuracy. The cJADAS threshold for treatment escalation at month 3 and 6 is >5 and >3 for oligoarticular JIA and >7 and >4 for polyarticular course JIA, respectively. The performance of the cJADAS decreases when the patient VAS contribution to the total score was restricted and overall did not improve by adding the erythrocyte sedimentation rate. For the first time it was shown that the cJADAS identifies patients in need of anti-TNF and is a user-friendly tool ready to be used for treat-to-target in JIA.\n\nPART 2 PHARMACOVIGILANCE IN JIA\n\nIn Chapter 4 I reviewed the known immunological consequences of biological therapies used in JIA. For every frequently used biological agent their characteristics are clearly specified (molecular target, the isotype, registered indication for JIA, route of administration, half-life, contraindication, very common side effects, expected time of response and average cost in the first year). For every separate agent the adverse events have been calculated as incidence per 100 patient-years for the following categories: serious infections, tuberculosis, malignancies, response to vaccination, new-onset autoimmune diseases and development of anti-drug antibodies. There are large differences in side effects between various agents and there is a clear need for an international and standardized collection of post-marketing surveillance data of biologicals in the vulnerable group of JIA patients.\n\nIn Chapter 5 I presented the set up and the first results of the largest international pharmacovigilance JIA registry called Pharmachild. Sharing of data from national and international registries represents the most powerful tool for future analysis of safety and effectiveness of immunosuppressive therapies in JIA. The baseline characteristics of 15,284 patient\u2019s are reported: 8,274 (54.1%) from the Pharmachild registry, 3,990 (26.1%) from the German (BiKeR) and 3,020 (19.8%) from the Swedish registry. Pharmachild patients showed a younger age (median of 5.4 years versus 7.6) at JIA onset and shorter disease duration (5.3 versus 6.1-6.8) when compared to the other registries. The most frequent JIA category was the rheumatoid factor negative polyarthritis (range 24.6-29.9%). MTX (61-84%) and etanercept (24%-61.8%) were the most frequently used synthetic and biologic disease-modifying anti-rheumatic drug (DMARD), respectively. There was a wide variability in glucocorticoid use (16.7-47.6%). Serious adverse events were present in 572 (6.9%) patients in Pharmachild versus 297 (7.4%) in BiKeR. Infection and infestations were the most frequent AE (29.4-30.1%) followed by gastrointestinal disorders (11.5-19.6 %). The most frequent predefined events of specific interest were infections (75.3-90.2%).\n\nIn Chapter 6 I analyzed and described the predictive risk factors for moderate, severe and serious infections in patients using drugs for JIA. The data of 7,884 unique JIA patients with 49,708 observation years were available. We excluded 915 patients who had no recordings of any drug use for their JIA. In 6,969 patients (2\/3 with ever a biological) with a median follow-up of 5.3 years 9.9% had at least one moderate infection. Polyarticular course (OR 1.3) and systemic JIA (OR 1.7), younger age at diagnosis (OR 2.3) and antinuclear antibody (ANA) positivity (OR 1.6) are all risk factors of infection. Our study is the first observational study showing that MTX increases the risk of infection (OR 5.1) compared to patients only on NSAIDs or i.a. steroids. Biologics also increased the risk of infection (OR 2.7) and even higher (OR 3.7) when combined with MTX. The addition of steroids to both MTX and biologics increased the risk of infection even more significantly (OR 11.9 and 10.5, respectively). An enormous increase in the risk of infection (OR 112) was associated with rituximab with steroids and DMARDs.\n\nIn Chapter 7 I analyzed and described 1,585 moderate or worse infections in 895 (10.8%) of 8,274 JIA patients during a median observation of more than 6 years. For adjudication by an infectious expert panel 772 events in 572 patients were eligible of which 335 as serious\/very severe\/severe non-opportunistic infections and 437 classified as opportunistic infections (OI) by the local pediatric rheumatologist. Of these 772 safety events the experts considered 682 (99.0%) as infections, 603 (88.4%) as common and only 119 (17.4%) as opportunistic. Therefore OI had an incidence rate of 2.4 per 1,000 patient-years. Of the cases in which consensus was reached, the experts considered in 77% the treatment of the adjudicated infection appropriate and in 76% the drug possibly related to the event. Herpes viral infections, respiratory tract infections and EBV were the most frequent infections, while the 119 events of adjudicated opportunistic infections (OI) consisted of many complicated herpes virus infections and mycobacterial infections. Because there was a great gap between local pediatric rheumatologists and the consensus expert opinion of what was considered as OI, we provided an expert panel approved list of definite and probable OI in children with JIA on immunosuppressive drugs. If this OI-list was used as diagnostic test for diagnosing OI (with the expert panel as the gold standard), the sensitivity of the OI-list would be 86% (19\/22) and the specificity 98% (117\/119). The consensus list on the definition of opportunistic infections in JIA patients makes future studies on this subject easier to compare.\n\nPART 3 THE BURDEN OF COMORBID CONDITIONS\n\nIn Chapter 8 I analyzed and described the data of 8,309 patients with a total observation time of 50,767 patient-years. Only chronic diseases with a duration longer than 3 months were considered as comorbidity. We found 4,451 comorbidities in 3,059 patients. Therefore 36.8% of our JIA patients had a comorbidity with uveitis (17.6%), psoriasis (2.9%), macrophage activation syndrome (1.7%), asthma (1.5%) and thyroid disease (1.2%) forming the top 5 most prevalent diseases. Celiac disease, inflammatory bowel disease, depressive disorder and diabetes mellitus were also not uncommon (around 0.5%). Malignancies, demyelinating diseases and interstitial lung disease were not seen more often than in the general population. Having a comorbid condition negatively impacted our patients on pain, well-being, functioning and quality of life.\n\nPART 4 CELLULAR THERAPIES FOR THERAPY-REFRACTORY ARTHRITIS\n\nIn Chapter 9 I reviewed autologous haematopoietic stem cell transplantation (HSCT) as the only treatment able to induce long-term, drug-free and symptom-free remission in several refractory autoimmune rheumatic diseases. Over 3,000 HSCT procedures for rheumatic and non-rheumatic severe autoimmune diseases have been performed worldwide. Specific conditioning regimens are currently used to eradicate the autoreactive immunological memory of patients. Although in vivo immune cell depletion with anti-thymocyte globulin or anti-CD52 is the norm for many regimens, ex vivo selection of CD4+ stem cells from the graft is controversial. Following the extensive immune depletion associated with serotherapy and chemotherapy, HSCT effectively resets the immune system by renewing the CD4+ T cell compartment, especially the regulatory T cell population. The risk of transplant-related mortality (TRM) within the first 100 days should be weighed against the risk of disease-related mortality, and the careful selection and screening of patients before transplantation is essential. I discuss the immunological mechanisms of HSCT in various autoimmune diseases and current HSCT regimens. After carefully taking into consideration the risks and benefits of HSCT and alternative therapies, I also discuss the efficacy, complications and proposed indications of this procedure.\n\nIn Chapter 10 I presented the results of an experimental arthritis model. I showed that both intraperitoneal (ip) and intraarticular (ia) mesenchymal stromal cell (MSC) injection resulted in a beneficial clinical and histological effect on established proteoglycan induced arthritis (PGIA) in mice. Bioluminescence imaging showed that MSC ip and ia in arthritic mice are largely retained for several weeks in the peritoneal cavity or injected joint respectively, without signs of migration. Following MSC treatment pathogenic PG-specific IgG2a antibodies in serum decreased. The Th2 cytokine Interleukin-4 (IL-4) was only upregulated in PG-stimulated lymphocytes from spleens in ip treated mice and in lymphocytes from draining lymph nodes in ia treated mice. An increase in production of IL-10 was seen with equal distribution. Although interferon-\u03b3 (IFN-\u03b3) was also elevated, the IFN-\u03b3\/IL-4 ratio in MSC treated mice was opposite to the ratio in (untreated) active PGIA.\n\nIn Chapter 11 I reviewed the literature regarding MSC treatment of inflammatory arthritis; containing data of in vitro studies, animal studies and clinical studies. The properties of MSC, presence of MSC in the joint, intra-articular versus intravenous route, autologous versus allogeneic, ideal source of MSC, distribution, transdifferentiation, engraftment, rejection, efficacy and toxicology are all discussed in detail.\n\nIn Chapter 12 I described that in a single-center Phase Ib\/IIa, open label intervention study 6 JIA patients received 2 million\/kg intravenous infusions of allogeneic bone-marrow derived MSC. In case of response but subsequent loss of response, one and maximal two repeated infusions were allowed. The 6 patients had 9.2 years median disease duration and all had failed methotrexate, corticosteroids and median 5 different biologicals. All had still active arthritis and damage. MSC were administered twice in 3 patients. No acute infusion reactions were observed and a lower post-treatment than pre-treatment incidence in AE\u2019s was found. The one systemic JIA patient had again an evolving macrophage activation syndrome, 9 weeks after tocilizumab discontinuation and 7 weeks post-MSC infusion. Eight weeks after one MSC infusion, 4 patients showed less active joints, 5 patients improved in many clinical parameters and inflammatory parameters decreased in 3\/4. After 1 year, we found significantly lower active joint counts, improved well-being scores, normalized median ESR- and CRP-levels. Inactive disease was reached by 3 patients at 1 year.\n\nGENERAL DISCUSSION\n\nIn Chapter 13 I integrated the knowledge derived from this thesis and explored what can be implemented already in clinics. I discussed the remaining questions and presented what future studies are already planned or yet need to be set up in order to further improve the lives of children with JIA.\n\nLIST OF ABBREVIATIONS\n\nACPA Anti-Citrullinated Peptide Antibody-Positive\nACR American College Of Rheumatology\nACR-CPG American College Of Rheumatology Clinical Practice Guideline\nADA Anti-Drug Antibodies\nADHD Attention Deficit Hyperactivity Disorder\nAE Adverse Events\nAJC Active Joint Count\nANA Antinuclear Antibodies\nAnti-TNF Anti-Tumour Necrosis Factor\nASCT Autologous Haematopoietic Stem Cell Transplantation\nATG Antithymocyte Globulin\nAUC Area Under The Curve\nBLI Bioluminescence Imaging\nBM-MSC Bone Marrow-Derived MSC\nCD Celiac Disease\nCFU Colony Forming Units\nCHAQ Childhood Health Assessment Questionnaire\nCIA Collagen-Induced Arthritis\nCIBMTR Center For International Bone Marrow Transplant Registry\ncJADAS Clinical Juvenile Arthritis Disease Activity Score\nCRF Case Report Form\nCRP C-Reactive Protein\nDLCO Diffusing Capacity Of The Lung For Carbon Monoxide\nDM Diabetes Mellitus\nDMARD Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drug\nEBMT European Society For Blood And Marrow Transplantation\nESI Events Of Specific Interest\nESR Erythrocyte Sedimentation Rate\nETN Etanercept\nEULAR European League Against Rheumatism\nEULAR-RA EULAR Recommendations For Treatment Of RA\nF Female\nFDA Food And Drug Administration Of The USA\nG-CSF Granulocyte Colony Stimulating Factor\nGFP Green Fluorescent Protein\nGVHD Graft-Versus-Host-Disease\nHLA Human Leukocyte Antigen\nHLT High Level Term\nHR Hazard Ratio\nHSCT Haematopoietic Stem Cell Transplantation\nIA Intra-Articular\nIBD Inflammatory Bowel Disease\nIFN-\u03b3 Interferon-\u03b3\nIgG Immunoglobulin-G\nIL Interleukin\nILAR International League Of Associations For Rheumatology\nIQR Interquartile Range\nIRR Incidence Rate Ratio\nISCT International Society For Cellular Therapy\nIV Intravenous\nJADAS Juvenile Arthritis Disease Activity Score\nJADI Juvenile Arthritis Damage Index\nJAFS Juvenile Arthritis Functionality Scale\nJAMAR Juvenile Arthritis Multidimensional Assessment Report\nJIA Juvenile Idiopathic Arthritis\nLLT Lower Level Term\nMAS Macrophage Activation Syndrome\nMedDRA Medical Dictionary For Regulatory Activities\nMHC Major Histocompatibility Complex\nMRI Magnetic Resonance Imaging Scan\nMRP Myeloid Related Protein\nmRSS Modified Rodnan Skin Score\nMS Multiple Sclerosis\nMSC Mesenchymal Stromal Cells\nMTX Methotrexate\nNA Not Applicable\nNSAIDs Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs\nOI Opportunistic Infections\nOJIA Oligoarticular JIA\nOR Odds Ratio\nPBMC Peripheral Blood Mononuclear Cells\nPBS Phosphate-Buffered Saline\nPG Proteoglycan\nPGA Physician Global Assessment\nPGIA Proteoglycan-Induced Arthritis\nPID Primary Immunodeficiency\nPJIA Polyarticular Course Juvenile Idiopathic Arthritis\nPRINTO Paediatric Rheumatology International Trials Organisation\nPRO Patient Reported Outcome\nPT Preferred Terms\nRA Rheumatoid Arthritis\nRCT Randomized Controlled Trial\nRF Rheumatoid Factor\nRR Relative Risk\nSAC Safety Adjudication Committee\nSAE Serious Adverse Events\nSF Synovial Fluid\nSIR Standardized Incidence Ratio\nsJIA Systemic JIA\nSLE Systemic Lupus Erythematosus\nSOC System Organ Class\nTB Tuberculosis\nTCR T Cell Receptor\nTRM Transplant-Related Mortality\nULN Upper Limit Of Normal\nVAS Parent\/Patient Visual Analogue Scale Of Well Being\nVZV Varicella Zoster Virus","auteur":"Joost Swart","auteur_slug":"joost-swart","publicatiedatum":"28 juni 2018","taal":"NL","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/joostswart?iframe=true","url_download_pdf":"","url_epub":"","ordernummer":"FTP-202604031050","isbn":"978-90-393-6989-0","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Universiteit Utrecht","afbeeldingen":14172,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Universiteit Utrecht","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/8059","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/8"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=8059"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/8059\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":8062,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/8059\/revisions\/8062"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/14172"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=8059"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=8059"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}