{"id":7939,"date":"2026-04-03T09:43:35","date_gmt":"2026-04-03T09:43:35","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/joana-margarida-bispo-serrano\/"},"modified":"2026-04-23T09:08:47","modified_gmt":"2026-04-23T09:08:47","slug":"joana-margarida-bispo-serrano","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/joana-margarida-bispo-serrano\/","title":{"rendered":"Joana Margarida Bispo Serrano"},"content":{"rendered":"","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":8,"featured_media":14222,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-7939","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","has-post-thumbnail","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"main_text":"","naam_van_het_proefschift":"Implications of spermatogonial stem cell transplantation for the offspring: securing a healthy future","samenvatting":"Kinderkankerbehandelingen zijn sterk verbeterd in de afgelopen jaren, wat heeft geleid tot een verhoogde levensverwachting. Echter, late therapie-gerelateerde effecten, zoals onvruchtbaarheid, benadelen de kwaliteit van leven van mannelijke overlevenden van kinderkanker. Een voorgestelde therapie om de vruchtbaarheid te herstellen is spermatogoniale stamcelautotransplantatie (SSCT) in de volwassen testis van de overlevende van in vitro vermeerderde SSCs uit een gecryopreserveerd testis biopt. De SSCs herbevolken de testis wat natuurlijke bevruchting toelaat. SSCT is nog niet klinisch ge\u00efmplementeerd omdat de langetermijneffecten voor het nageslacht onbekend zijn. Daarom zijn gezondheidsanalyses van nageslacht uit SSCT in een preklinisch model essentieel voordat men doorgaat naar klinische trials.\n\nIn hoofdstuk 1 geven wij een rationale voor preklinische veiligheidstesten van nieuwe medische geassisteerde voortplantingstechnieken (MAR) zoals SSCT. Het geeft achtergrondinformatie en een schets van de doelen van het proefschrift.\n\nIn hoofdstuk 2 ontwikkelden wij een blauwdruk om de impact van toekomstige reproductieve technologie\u00ebn of MAR op de gezondheid van het nageslacht te bestuderen. Voorgaand onderzoek suggereert dat MAR-nageslacht een verhoogd risico heeft voor onder andere cardio-metabole ziekten later in het leven. Daarom stellen wij een serie van uit ter voeren testen voor in meerdere generaties muizen die de mogelijke manifestatie van ziektebeelden gedurende hun leven kan volgen.\n\nIn hoofdstuk 3 gebruikten wij deze blauwdruk om een geblindeerde longitudinale preklinische studie uit te voeren om de gezondheid van twee generaties geboren na SSCT (interventie) of zonder SSCT (controle) uit te voeren in een muismodel. Dit is de eerste studie die grondig geboortekarakteristieken, kinderontwikkeling en gezondheid in volwassen nakomelingen van nieuwe MAR gebruikmakende een systematische aanpak beoordeeld, voorafgaand aan klinische implementatie. Onze resultaten geven aan dat, gedurende hun leven, muizen verwekt na SSCT geen verhoogde mate van aangeboren afwijkingen, ontwikkelingsafwijkingen en cardiometabole problemen hebben vergeleken met natuurlijk verwekte controle muizen. De levensverwachting en het voorkomen van ziektebeelden waren ook vergelijkbaar tussen de groepen. Daarom lijkt het kweken en autotransplanteren van SSCs in onvruchtbare mannen de gezondheid van het nageslacht niet te benadelen.\n\nIn hoofdstuk 4, hebben wij een fundamentele aanpak genomen en onderzocht of de DNA methylatie status van SSCT-nageslacht vergelijkbaar was met controle nageslacht om mogelijke epigenetische verschillen in nakomelingen veroorzaakt door deze therapie te ontdekken in het hierboven beschreven muismodel. Over het algemeen waren DNA methylatie patronen vergelijkbaar tussen beide groepen. Echter, \u00e9\u00e9n gen (Tal2) was gehypomethyleerd en liet verhoogde genexpressie zien in SSCT-nageslacht in organen die normaliter dit gen tot expressie brengen. Desalniettemin hebben wij geen gerelateerde ziektebeelden gevonden in de deze organen van de muizen.\n\nUiteindelijk, in hoofdstuk 5, hebben wij de state of art bestudeerd om vast te stellen of SSCT voldoende veilig is om door te zetten naar klinische trials met inachtneming van de recente ontwikkelingen op dit onderwerp, inclusief het gehele proces van cryopreservatie van het biopt tot aan SSCT en het gezondheid van nageslacht. Er is vooruitgang geboekt in de afgelopen jaren vanuit zowel technische als klinisch standpunt. De procedure van het nemen van een testiculaire biopt is bestudeerd en werd veilig geacht wat betreft de endocriene ontwikkeling en lange-termijn groei van de gebiopteerde testis in vergelijking met de contralaterale onaangeroerde testis. Meerdere cryopreservatie methoden werden ook getest, waarin vastgesteld is dat cryopreservatie van het testiculaire biopt de levensvatbaarheid en levensduur van de SSCs veiligstelt ten opzichte van cryopreservatie van ge\u00efsoleerde testiculaire cellen. Omdat deze stamcellen vrij zeldzaam zijn in de testis is in vitro vermeerdering nodig om de effici\u00ebntie en succes van SSCT te verhogen. Echter, in vitro vermeerdering geeft het risico op mogelijke genetisch of epigenetische beschadigingen in de SSCs wat kan leiden tot ziektebeelden in de ontvanger en het nageslacht. Veiligheidsstudies (inclusief het werk in dit proefschrift) in gekweekte SSCs en in preklinische modellen hebben geruststellend vastgesteld dat de genetische en epigenetische stabiliteit behouden blijft en dat carcinogene karakteristieken ontbreken. Desalniettemin, \u00e9\u00e9n horde die nog te nemen is, is het ontwikkelen van een effici\u00ebnte kweekmethode om menselijke SSCs te vermeerderen in vitro. De op dit moment gevestigde methode is ineffici\u00ebnt en zou nog steeds originele kwaadaardige tumorcellen kunnen bevatten die wellicht geherintroduceerd kunnen worden in de volwassen genezen pati\u00ebnt. Na optimalisatie van de kweekmethode zouden pati\u00ebnten met solide tumoren of niet-kwaadaardige hematologische ziekten goede kandidaten zijn voor een fertiliteitsbehandeling met SSCT in een eerste klinische trial.\n\nIn hoofdstuk 6 reflecteren en bediscussi\u00ebren we de noodzaak van veiligheidsstudies in voortplantingsgeneeskunde en zetten de uitkomsten van dit proefschrift in perspectief van SSCT en andere toekomst van MARs.","summary":"Paediatric cancer treatments have substantially improved in recent years, leading to increased life expectancy. However, severe therapy-related late effects, such as infertility, affect the quality of life of male cancer survivors. A proposed therapy to restore fertility is spermatogonial stem cell autotransplantation (SSCT) into the survivor\u2019s adult testis after in vitro propagation of the SSCs, which are retrieved from a cryopreserved testis biopsy. SSCs repopulate the testes allowing natural conception. SSCT is not yet clinically implemented since the long-term health risks of offspring are unknown. Therefore, health assessment of SSCT derived offspring in a preclinical model is essential before advancing to clinical trials.\n\nIn chapter 1 we provided a rationale for preclinical safety testing of novel medically assisted reproductive techniques (MAR) including SSCT. It provides background information and an outline of the thesis\u2019 aims.\n\nIn chapter 2 we developed a blueprint to study the impact of future stem cell technologies and\/or MAR on the health of the offspring. Previous research suggests that MAR-offspring are at increased risk for, amongst others, cardiometabolic disease later in life. Therefore, we propose a series of tests to perform in multiple generations of mice that can follow the potential appearance of pathologies throughout their lifetime.\n\nIn chapter 3 we used this blueprint to perform a blinded longitudinal preclinical study to investigate the health of two generations born after SSCT (intervention) or without SSCT (control) in a mouse model. This is the first study that thoroughly assessed birth characteristics, childhood development and adult health in offspring derived from a novel MAR using a systematic approach, prior to clinical implementation. Our results indicate that, through their lifetime, mice naturally conceived after SSCT do not have an increased rate of congenital abnormalities, developmental deviations and cardiometabolic problems compared to naturally conceived control mice. The life expectancy and incidence of pathologies are also similar between groups. Therefore, culture and autotransplantation of SSCs into sterile males do not seem to impact the health of their offspring.\n\nIn chapter 4, we took a fundamental approach and investigated if the DNA methylation status of sperm from SSCT offspring was comparable to control offspring, in order to uncover any putative epigenetic differences caused by this therapy, using the above-described mouse model. Overall, the DNA methylation patterns were similar between both groups. Although, one gene (Tal2) was hypomethylated and showed higher gene expression in the SSCT offspring in organs that normally express this gene. Nonetheless, we did not find any related pathologies in these organs of SSCT mice offspring.\n\nFinally in chapter 5, we examined the state-of-the-art to ascertain if SSCT is sufficiently safe to proceed to clinical trials, while considering the recent developments in the topic, including the entire process from cryopreservation of the biopsy till SSCT and health of the offspring. Multiple advances were made in recent years from both the technical and clinical standpoints. The procedure of the testicular biopsy has been studied and deemed safe concerning the endocrine development and long-term growth of the biopsied testis compared to contralateral untouched testis. Multiple cryopreservation methods were also tested, establishing that cryopreservation of the testicular biopsy safeguards the viability and longevity of the SSCs over cryopreservation of isolated testicular cells. As these stem cells are quite rare in the testis, their expansion in vitro is required to increase the efficiency and success of SSCT. However, in vitro propagation holds the risk that putative genetic or epigenetic injury in the SSCs occurs and could lead to pathologies in the recipient and the offspring. Reassuringly, safety studies (including the work in this thesis) in the cultured SSCs and in preclinical models has determined that SSCs\u2019 genetic and epigenetic status remains stable, lacking carcinogenic features. However, one hurdle still to overcome is the development of an efficient culturing method to expand human SSCs number in vitro. The protocol now established is inefficient and could still harbour original malignant cells that might be reintroduced in the adult recovered patient. Still, after optimization of the culturing method, patients with solid tumours or with non-malignant hematologic diseases are great candidates for fertility treatment with SSCT in a first clinical trial.\n\nIn chapter 6, we reflect and discuss the necessity of safety studies in reproductive medicine and put the outcomes of this thesis in perspective for SSCT and other future MARs.","auteur":"Joana Margarida Bispo Serrano","auteur_slug":"joana-margarida-bispo-serrano","publicatiedatum":"7 december 2022","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/joanamargaridabisposerrano?iframe=true","url_download_pdf":"","url_epub":"","ordernummer":"FTP-202604030941","isbn":"978-94-6469-108-5","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Universiteit van Amsterdam","afbeeldingen":14222,"video_url":"","podcast_url":"","naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Universiteit van Amsterdam","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/7939","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/8"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=7939"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/7939\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":7942,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/7939\/revisions\/7942"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/14222"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=7939"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=7939"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}