{"id":7909,"date":"2026-04-03T09:19:58","date_gmt":"2026-04-03T09:19:58","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/jiao-chen\/"},"modified":"2026-04-23T09:09:55","modified_gmt":"2026-04-23T09:09:55","slug":"jiao-chen","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/jiao-chen\/","title":{"rendered":"Jiao Chen"},"content":{"rendered":"","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":8,"featured_media":14242,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-7909","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","has-post-thumbnail","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Agent-based Mathematical Modeling of Pancreatic Cancer Growth and Several Therapies","samenvatting":"Kanker is bekend als een van de belangrijkste doodsoorzaken met, als de kanker in een vroeg stadium is, een moeilijke diagnosestelling. Verder zijn de prognoses voor pati\u00ebnten veelal slecht en is de sterftekans niet zelden hoog. Dierproeven en klinische proeven zijn altijd, ondanks hun beperkingen en ethische bezwaren, de belangrijkste methoden geweest in wetenschappelijk onderzoek naar kanker. Wij stellen dat wiskundig modelleren als een effici\u00ebnte methode gebruikt kan worden om verschillende scenario\u2019s te voorspellen, therapie te optimaliseren, en om het aantal dierproeven te verminderen. Het huidige werk simuleert de ontwikkeling van kanker en therapie op celniveau.\n\nAlvleesklierkanker heeft een zeldzame eigenschap waarin kankercellen zich in de vroege stadia bij voorkeur opeenhopen in groepjes (clusters) en daarmee het aanmaken van een kanker-geassocieerd desmoplastische extracellulaire matrix (ECM) rond een cluster tot stand brengen. Dit desmoplastische ECM is anisotroop en manifesteert zich als een fysieke barri\u00e8re die de kankercellen beschermt tegen invloeden van buitenaf, zoals immuuncellen (T-lymphocyten), en medicatie. Om de invloed van het anisotrope ECM op de migratie van immuuncellen in vroege stadia te kwantificeren, ontwikkelen we in hoofdstuk 2 een model voor celmigratie van T-lymphocyten die werkzaam zijn tegen het ontstaan en ontwikkelen van alvleesklierkanker. De verplaatsing van cellen wordt berekend door het oplossen van een groot stelsel stochastische differentiaalvergelijkingen met behulp van de Euler-Maruyama methode. Zoals verwacht is ons celmodel in staat om het verschijnsel, dat de T-lymphocyten nauwelijks de kankercellen kunnen opruimen als de ECM anisotroop is, te reproduceren. Men ziet dat een meer anisotrope ori\u00ebntatie van de ECM voor een snellere ontwikkeling van de tumor zorgt. Verder voorspelt het model groei van kanker onder verschillende sterktes van het afweersysteem van de pati\u00ebnt.\n\nIn hoofdstuk 3 komt een uitbreiding van dit model aan de orde. Het model wordt verder verfijnd om de invloed van therapie door te rekenen. Gemcitabine is een bekend medicijn om alvleesklierkanker te behandelen. Dit medicijn verlaagt de intensiteit van deling van kankercellen. Omdat dit medicijn vaak gebruikt wordt in combinatie met andere medicatie, wordt hier gemcitabine gecombineerd met een medicijn dat zorg draagt voor het terugbrengen van de anisotropie van ECM. Het enzym PEGPH2O zorgt voor het verwijderen van hyaluronan in desmoplastische ECM waardoor veel andere stoffen de kans krijgen om de ECM binnen te dringen. Daarom beschouwen we een therapeutisch model van een cocktail van PEGPH2O en gemcitabine en vergelijken we de modeluitkomsten met experimenten uit de literatuur op muizen. Het veld van de concentratie van de medicijnen wordt berekend door middel van Greense fundamentaaloplossingen van de reactie-diffusie vergelijking. We nemen in de simulaties aan dat het toedienen van de medicatie plaatsvindt door injecties, en de resultaten laten zien dat PEGPH2O enzym-geinduceerde therapie de afweer tegen kanker versterkt. De kans op succes van een behandeling hangt dan af van het moment van diagnose en het moment waarop met de therapie wordt begonnen. Om de correlaties met een succesvolle behandeling en de onzekerheid in de invoerparameters te onderzoeken, worden Monte Carlo simulaties gebruikt in een tweedimensionaal model. We kunnen hiermee in kaart brengen hoe de kans op succes van de behandeling kleiner wordt als met de behandeling later wordt begonnen. Het model is hiermee in staat richtlijnen te geven voor een benodigde dosis medicatie om alvleesklierkanker te bestrijden als op verschillende stadia begonnen wordt. Bij te laat beginnen met de medicatie is de kans op succes helaas verwaarloosbaar.\n\nOm op een grotere fysische schaal te simuleren, hebben we in hoofdstuk 4 een driedimensionaal cellular automata model opgezet voor alvleesklierkanker. Dit hoofdstuk beschrijft een simulatie van oncolytische virale therapie waarin genetisch gemodificeerde virussen selectief kankercellen aanvallen. De verspreiding van virussen wordt gemodelleerd met een reactie-diffusie vergelijking die we discretiseren met behulp van een eindige differentiemethode voor de plaatscoordinaten en integreren over de tijd met een IMEX methode. Andere celgerelateerde processen als celmigratie, celdeling en celsterfte worden gemodelleerd met stochastische principes. Zoals verwacht kan dit cellulaire automata model worden gebruikt om de ontwikkeling van kanker gedurende vroege stadia, al dan niet in combinatie met virustherapie, modelleren. Omdat virussen toxiciteitsproblemen kunnen opleveren voor pati\u00ebnten, worden Monte Carlo methoden gebruikt om de correlaties tussen invoervariabelen en numerieke uitvoer (zoals het totale aantal virussen dat overblijft na de behandeling en het uiteindelijke volume\/oppervlakte van de tumor) te onderzoeken.\n\nHoewel desmoplastische ECM het binnendringen van allerlei stoffen en cellen naar de tumor frustreert, kunnen kankercellen, als ze zich beginnen te verspreiden naar andere delen van het lichaam (uitzaaien), de ECM degraderen door het uitscheiden van enzymatische MMPs. Uitzaaiing van kanker is een zeer belangrijke doodsoorzaak van kankerpati\u00ebnten. Kankercellen ondergaan grote morfologische veranderingen (vormveranderingen) tijdens de migratie door de ECM heen om andere delen van het lichaam te bereiken. Om dit in kaart te bren- gen, wordt in hoofdstuk 5 een model beschreven voor zowel twee- als driedimensionale vormveranderingen (celdeformaties) van kankercellen en hun nuclei. De verplaatsing van de cellen wordt gemodelleerd door chemotaxis of durotaxis mee te nemen en in het model wordt gebruik gemaakt van Greense fundamentaaloplossingen om concentratievelden te berekenen en een IMEX tijdsintegratiemethode om de positie van gridpunten op het celoppervlak en het oppervlak van de celkern te bepalen. Verder wordt de verspreiding in de bloedstroom van een kleine ader gesimuleerd middels een Poisseuille stroming. Deze vereenvoudiging neemt impliciet aan dat de stroming incompressibel is. Dit model beschrijft succesvol de vormveranderingen van een cel en zijn nucleus als deze bepaalde obstakels of paden tegenkomt tijdens de metastase (uitzaaiing). Hier worden weer Monte Carlo methoden gebruikt om de invloed van onzekerheid op de numerieke resultaten in kaart te brengen.\n\nKort samengevat: Wiskundig modelleren vernieuwt en vergroot het begrip van kanker en dit modelleren is een bruikbaar stuk gereedschap voor het optimaliseren van behandeling van kanker en voor toekomstig wetenschappelijk onderzoek naar kanker.","summary":"Cancer is known as one of the leading causes of death in the world with difficult diagnose at early stages, poor prognosis and high mortality. Animal-based experiments and clinical trials have always been the main approach for cancer research, albeit they may have limitations and ethical issues. Mathematical modeling as an efficient method is used to predict results, optimize experimental design and reduce animal use. Our work focuses on the phenomenological simulation of cancer progression and therapies at the cell scale level.\n\nPancreatic cancer has a rare structure where cancer cells preferably accumulate into clusters at early stages and cause a cancer-associated desmoplastic extracellular matrix (ECM) to be produced circumferentially around it. This desmoplastic ECM is anisotropic and plays as a physical defense for cancer cells against the entry of some agents, e.g. immune cells, drugs, etc. To investigate the impacts of anisotropic ECM on the migration of immune cell T-lymphocytes at early stages, we develop a model on cell migration in T-lymphocytes mediated antitumor response with an application to pancreatic cancer in Chapter 2. Cell displacement is updated by solving a large system of stochastic differential equations with the Euler-Maruyama method. As expected, our cell-based model is able to show the phenomenon successfully, where T-lymphocytes can hardly invade cancer cells under anisotropic ECM orientation. Furthermore, the obstructing effect of ECM orientation enhances the progression of the tumor with the increase in the degree of anisotropy. In addition, the model predicts cancer growth under various immune conditions.\n\nAs an extension in Chapter 3, the model is refined and applied to the stage of treatment. Gemcitabine is known as the front-line drug for pancreatic cancer therapy, which inhibits the proliferation of cancer cells. Since this drug is often used in conjunction with other drugs, we combine gemcitabine with another drug that can weaken the anisotropic ECM orientation. The enzyme PEGPH2O aims at depleting hyaluronan in desmoplastic ECM and hence increases the penetration of many different agents. Therefore, the therapeutic model of PEGPH2O + gemcitabine is considered and compared with the corresponding mouse-based experiments in the literature. The concentration of drugs is based on Green\u2019s fundamental solutions of the reaction-diffusion equation. The administration of drugs is assumed to be given by injections, and the results show that PEGPH2O enzyme-mediated therapy facilitates the anti-tumor immune response. However, the likelihood of success of a cure relies on the stage of diagnosis and timely treatment. To investigate the correlations of possibilities of success of the therapy and uncertainties of input parameters, Monte Carlo simulations are performed in a two-dimensional model. To conclude, the likelihood of healing significantly reduces as the treatment is postponed. Moreover, the model is able to predict the likelihood of success of the therapy and to provide a reference for experiment design regarding the drug dose according to different stages of cancer progression.\n\nTo mimic a larger scale like tissue level, we set up a three-dimensional cellular automata model with an application to pancreatic cancer in Chapter 4. This chapter presents a simulation of oncolytic virotherapy, which employs genetically modified viruses that selectively kill cancer cells. The spread of viruses is modeled by using the diffusion-reaction equation that is discretized by the finite difference method and integrated by the IMEX approach. Furthermore, some cell biomedical processes are dealt with using probabilistic principles. As we expected, this cellular automata model can simulate the cancer progression at early stages and cancer attenuation under viral intervention well. Since the residual viruses may have toxicity to patients, Monte Carlo simulations are performed to investigate the correlations between input variables and numerical results (total residual viruses and cancer area).\n\nAlbeit desmoplastic ECM inhibits the entry of agents, cancer cells are able to degrade the ECM by secreting enzyme MMPs once they start to metastasis. Metastasis is a major cause of cancer mortality, and cells normally undergo many morphological changes during the transmigration. Therefore, we develop a model of cell deformation where also the deformation of the nucleus is incorporated in two and three-dimensions in Chapter 5. The movement of migrating cells is chemotaxis\/ durotaxis treated by using Green\u2019s fundamental solutions and an IMEX time integration method is used to update the displacement of cells. In addition, Poisseuille flow is incorporated to simulate a microvascular flow, where the bloodstream is treated as an incompressible fluid. As a result, this is a successful model to describe morphological evolution of one cell and its nucleus when it encounters the specific obstacles or paths during the metastasis. Analogously, Monte Carlo simulations are carried out to quantitatively evaluate the impact of uncertainties on numerical results.\n\nMathematical modeling reshapes the understanding of cancer and it will definitely be a useful tool for the optimization of cancer therapy and for cancer research in the future.","auteur":"Jiao Chen","auteur_slug":"jiao-chen","publicatiedatum":"23 januari 2020","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/jiaochen?iframe=true","url_download_pdf":"","url_epub":"","ordernummer":"FTP-202604030916","isbn":"978-94-6366-245-1","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Overig","afbeeldingen":14242,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Overig","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/7909","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/8"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=7909"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/7909\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":7912,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/7909\/revisions\/7912"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/14242"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=7909"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=7909"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}