{"id":7867,"date":"2026-04-03T08:54:29","date_gmt":"2026-04-03T08:54:29","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/jessica-suwandi\/"},"modified":"2026-04-23T09:12:07","modified_gmt":"2026-04-23T09:12:07","slug":"jessica-suwandi","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/jessica-suwandi\/","title":{"rendered":"Jessica Suwandi"},"content":{"rendered":"","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":8,"featured_media":14270,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-7867","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","has-post-thumbnail","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Immune modulation and monitoring of cell therapy in inflammatory disorders","samenvatting":"Het immuunsysteem bestaat uit een complex netwerk dat het lichaam beschermt tegen ziekteverwekkers en kanker. Auto-immuunziekten en inflammatoire aandoeningen worden veroorzaakt door een verstoord en onevenwichtig immuunsysteem waarbij lichaamseigen cellen worden vernietigd door immuun cellen als gevolg van een ontstekingsreactie. In dit proefschrift richtte ik me op type 1 diabetes als auto-immuunziekte om de ontsporing van het afweersysteem en celtherapie met tolerogene dendritische cellen te onderzoeken.\n\nType 1 diabetes is een auto-immuunziekte waarbij insuline producerende \u03b2-cellen in de alvleesklier vernietigd worden door cytotoxische CD8 T-cellen. Pati\u00ebnten met type 1 diabetes hebben hierdoor een insuline tekort, wat leidt tot een verstoorde glucosebalans in het bloed en op de lange termijn een verhoogd risico op vasculaire complicaties. Diabetes is een wereldwijd probleem en de prevalentie wordt momenteel geschat op 463 miljoen mensen waarvan 5-10% veroorzaakt wordt door type 1 diabetes en 90-95% door type 2 diabetes. In tegenstelling tot type 1 diabetes, wordt type 2 diabetes veroorzaakt door een combinatie van insulineresistentie (minder gevoelig worden voor insuline) en een geleidelijk verlies van de insuline productie. Type 1 diabetes is het meest voorkomende type diabetes bij kinderen en adolescenten en zal naar voorspelling de komende jaren in aantal groeien, vooral bij jonge kinderen tussen 0-4 jaar. De oorzaak van type 1 diabetes is niet volledig opgehelderd, vermoedelijk zijn verschillende factoren van invloed. Er wordt gedacht dat omgevingsfactoren zoals infecties en darmbacteri\u00ebn in genetisch belaste individuen een auto-immuun reactie kunnen opwekken tegen \u03b2-cellen. Maar er is weinig bekend over hoe dit ziekteproces op gang komt.\n\nIn hoofdstuk 2 van dit proefschrift hebben wij alvleesklier weefsel bestudeerd van een individu met hoog risico op type 1 diabetes (gekenmerkt door de aanwezigheid van meerdere auto-antilichamen in het bloed). We vonden in het weefsel kenmerkende tekenen van type 1 diabetes, zoals hyperexpressie van MHC klasse I moleculen en infiltratie van cytotoxische T-cellen. Hieruit blijkt dat al weefsel afwijkingen ontstaan voordat symptomen van type 1 diabetes tot uiting komen. Opvallend was dat de expressie van MHC klasse I onregelmatig was en een vitiligo-achtige patroon vertoonde, wat betekent dat niet alle \u03b2-cellen evenredig worden aangetast. Daarnaast ging expressie van MHC klasse I gepaard met meer infiltratie van cytotoxische T-cellen.\n\nAuto reactieve cytotoxische T-cellen in het bloed van type 1 diabetes pati\u00ebnten werden onderzocht in hoofdstuk 3. Deze T-cellen komen in lage frequenties voor in het bloed en zijn tot heden weinig bestudeerd. Wij maakten gebruik van MHC klasse I tetrameren om cytotoxische T-cellen gericht tegen \u03b2-cellen te detecteren en vervolgens te karakteriseren door middel van massa cytometrie (CyTOF). CyTOF is een relatief nieuw platform waarbij cellen gekarakteriseerd worden door middel van antilichamen gebonden aan metaal isotopen, hierdoor kunnen meer dan 35 eiwitten tegelijkertijd gemeten worden op een cel. We vonden een opmerkelijke heterogeniteit in het fenotype van cytotoxische T-cellen van type 1 diabetes pati\u00ebnten en vonden geen gedeelde markerexpressie op auto reactieve T-cellen gericht tegen type 1 diabetes-geassocieerde antigenen. De fenotypische heterogeniteit binnen en tussen pati\u00ebnten zou kunnen wijzen op variabiliteit in auto-immuun reacties in het beloop van type 1 diabetes.\n\nTot heden is de behandeling voor type 1 diabetes voornamelijk gericht op het reguleren van de glucosebalans door insuline toediening, wat een aanzienlijke belasting geeft op het dagelijkse leven van pati\u00ebnten. Er wordt veel onderzoek gedaan naar therapie\u00ebn die het ziekteproces mogelijk kunnen remmen. In de overige hoofdstukken van dit proefschrift richt ik mij op celtherapie\u00ebn die tolerantie kunnen induceren en auto-immuun reacties kunnen afremmen.\n\nIn hoofdstuk 4.1 wordt beschreven hoe tolerogene dendritische cellen kunnen aangrijpen in het ziekteproces van type 1 diabetes, maar ook reumato\u00efde artritis, een ziekte dat veel vergelijkingen vertoont met type 1 diabetes. Tolerogene dendritische cellen zijn antigeen presenterende (immuun) cellen die in vitro gemoduleerd zijn zodat ze een regulerende functie hebben. Tolerogene dendritische cellen hebben de capaciteit om het immuun systeem in balans te brengen door inflammatoire T-cellen te remmen en regulatoire T-cellen te induceren\/stimuleren. Het immuun systeem kan specifiek worden afgeremd door tolerogene dendritische cellen te laden met specifieke antigenen die zijn betrokken bij het ziekteproces van type 1 diabetes. Bescherming tegen ziekteverwekkers en kanker blijven hierdoor intact.\n\nRegulatoire T-cellen ge\u00efnduceerd in vitro door tolerogene dendritische cellen worden uitgebreid gekarakteriseerd in hoofdstuk 4.2. Deze regulatoire T-cellen bestonden uit subpopulaties met verschillende fenotypes waarvan CD45RA- CD25hi en CD45RA- CD25lo de meest prominente waren. Beide populaties konden CD4 T-cellen inhiberen, maar alleen de CD45RA- CD25hi populatie was in staat om ook CD8 T-cel lysis te stoppen.\n\nIn hoofdstuk 5 worden de klinische toepassingen van immuun modulerende celtherapie beschreven. Hoofdstuk 5.1 beschrijft methoden om immunologisch effect in pati\u00ebnten te meten aan de hand van het werkingsmechanisme van tolerogene dendritische cellen. Deze methoden zijn toegepast in hoofdstuk 5.2, waarin de immunologische effecten zijn beschreven in een fase I klinische trial. Twee doses van tolerogene dendritische cellen geladen met proinsuline peptide werden intradermaal toegediend in pati\u00ebnten met type 1 diabetes. Antigeen-specifieke reacties werden gemeten door middel van proliferatie (LST), cytokine (ELISPOT) en quantum dot (Qdot; kwantificatie van auto reactieve T-cellen) assays. Pati\u00ebnten die voorafgaand aan de behandeling een reactie vertoonden tegen het vaccin peptide (proinsuline) vertoonden een afname van auto-immuniteit. Veranderingen in immuun populaties in het bloed worden bestudeerd met flow cytometrie en CyTOF. Twee effector populaties (Th17 en CDNOP Trm CD4 T-cellen) vertoonden een piek na behandeling, waarbij de Th17 populatie verder afnam dan de begin frequentie. Daarnaast nam een specifieke regulatoire T-cel populatie (ICOS CCR4 TIGIT) in frequentie toe. Deze bevindingen duiden op een immunologisch effect van tolerogene dendritische cel therapie in vivo. Mogelijke klinische effecten worden in een vervolgstudie bestudeerd in pati\u00ebnten met recent ontstane type 1 diabetes.\n\nTenslotte wordt celtherapie belicht in een andere klinische setting (zowel qua ziekte als strategie) in hoofdstuk 5.3. In dit hoofdstuk wordt het effect van mesenchymale stromale celtherapie bestudeerd in kinderen met graft-versus-host ziekte, waarbij immuun cellen afkomstig van de stamcel donor het weefsel van de ontvanger aanvallen. Met name de huid, darmen en lever worden aangetast in graft-versus-host ziekte. Mesenchymale stromale cellen zijn ongedifferentieerde bindweefselachtige cellen en hebben net als tolerogene dendritische cellen een regulerende functie op het immuunsysteem. Daarnaast kunnen mesenchymale stromale cellen differenti\u00ebren in verschillende celtypes, waardoor ze weefselherstel kunnen bevorderen. Door deze eigenschappen wordt mesenchymale stromale cel therapie toegepast in verschillende aandoeningen, waaronder graft-versus-host ziekte. Verschillende studies hebben een positief effect aangetoond van mesenchymale stromale cellen in het herstel van graft-versus-host ziekte. Wij vergeleken immuun cellen van pati\u00ebnten die klinische verbetering vertoonden na mesenchymale stromale cel therapie met pati\u00ebnten die geen klinische verbetering vertoonden. Bij klinische verbetering daalden effector T cellen met hoge expressie van receptoren die migratie naar de darm en huid mogelijk maken. Een toename van deze cellen werd waargenomen bij de groep zonder klinische verbetering, dit ging gepaard met een toename van regulatoire T cellen. We vonden ook verschillen tussen de groepen voor de behandeling. Pati\u00ebnten die geen klinische verbetering vertoonden lieten tekenen zien van verhoogde ontsteking in verschillende immuun populaties waaronder specifieke T-cellen, B-cellen en myeloide cellen. Dit betekent mogelijk dat mesenchymale cellen niet effectief genoeg zijn bij vergevorderde graft-versus-host ziekte en vroege behandeling nodig is.\n\nImmuun modulerende celtherapie zoals tolerogene dendritische cellen, maar ook mesenchymale stromale cellen zijn veelbelovende behandelingen voor auto-immuun en inflammatoire ziekten. Inzicht in ziekteprocessen en werkingsmechanisme zijn cruciaal voor de ontwikkelingen en optimalisatie van nieuwe celtherapie\u00ebn. Voortzetting van het onderzoek zal mogelijk leiden tot de toepassing van celtherapie in de reguliere praktijk als aanvullende behandel optie.","summary":"The immune system consists of a complex network that protects the body from pathogens and cancer. Autoimmune diseases and inflammatory conditions are caused by a disturbed and unbalanced immune system in which the body's own cells are destroyed by immune cells as a result of an inflammatory reaction. In this thesis, I focused on type 1 diabetes as an autoimmune disease to investigate the derailment of the immune system and explored strategies involving cell therapy with tolerogenic dendritic cells to restore immune tolerance.\n\nType 1 diabetes is an autoimmune disease in which insulin-producing \u03b2-cells in the pancreas are destroyed by cytotoxic CD8 T-cells. As a result, patients with type 1 diabetes suffer from insulin deficiency, leading to an imbalance of glucose in the blood and, in the long term, an increased risk of vascular complications. Diabetes is a global problem and its prevalence is currently estimated at 463 million people, of which 5-10% is caused by type 1 diabetes and 90-95% by type 2 diabetes. Unlike type 1 diabetes, type 2 diabetes is caused by a combination of insulin resistance (becoming less sensitive to insulin) and a gradual loss of insulin production. Type 1 diabetes is the most common type of diabetes in children and adolescents and is predicted to grow in prevalence in the coming years, especially in young children aged 0-4 years. The cause of type 1 diabetes has not been fully elucidated; various factors could be involved. It is thought that environmental factors such as infections and gut bacteria may trigger an autoimmune reaction against \u03b2-cells in genetically predisposed individuals. However, little is known about how this disease process is initiated.\n\nIn Chapter 2 of this thesis, we focussed on the disease lesion and studied pancreatic tissue from an individual at high risk of type 1 diabetes (characterised by the presence of multiple autoantibodies in the blood). We found characteristic signs of type 1 diabetes in the pancreatic tissue, such as hyperexpression of MHC class I molecules and infiltration of cytotoxic T cells. This shows that tissue abnormalities occur before symptoms of type 1 diabetes become apparent. It was striking that the expression of MHC class I was irregular and showed a vitiligo-like pattern, which means that not all \u03b2-cells are affected proportionally. In addition, expression of MHC class I was associated with more infiltration of cytotoxic T cells.\n\nAutoreactive cytotoxic T cells in the blood of type 1 diabetic patients were investigated in Chapter 3. These T-cells occur in low frequencies in the blood and have been little studied to date. We used MHC class I tetramers to detect and subsequently characterise cytotoxic T cells directed against \u03b2 cells by mass cytometry (CyTOF). CyTOF is a relatively new platform whereby cells are characterised by antibodies bound to metal isotopes, allowing more than 35 proteins to be measured simultaneously on a cell. We found remarkable heterogeneity in the phenotype of cytotoxic T cells from type 1 diabetes patients and did not find shared marker expression on auto-reactive T cells directed against type 1 diabetes-associated antigens within our study group. The phenotypic heterogeneity within and between patients could indicate variability in autoimmune responses in the course of type 1 diabetes.\n\nTo date, treatment for type 1 diabetes is mainly aimed at regulating the glucose balance by insulin administration, which places a considerable burden on the daily lives of patients. Much research is being done to investigate novel therapies that may inhibit the disease process. In the next section of this thesis, I focus on cell therapies that can induce or restore tolerance and inhibit autoimmune reactions. Chapter 4.1 describes how tolerogenic dendritic cells can intervene in the disease process of type 1 diabetes, but also rheumatoid arthritis, a disease that shows many similarities with type 1 diabetes. Tolerogenic dendritic cells are antigen-presenting (immune) cells that have been modulated in vitro to have a regulatory function. Tolerogenic dendritic cells have the capacity to balance the immune system by inhibiting inflammatory T cells and inducing\/stimulating regulatory T cells.\n\nThe immune system can be specifically inhibited by loading tolerogenic dendritic cells with specific antigens that are involved in the disease process of type 1 diabetes. Protection against pathogens and cancer is thereby maintained. Regulatory T cells induced in vitro by tolerogenic dendritic cells are extensively characterised in Chapter 4.2. These regulatory T cells consisted of subpopulations with different phenotypes of which CD45RA- CD25lo and CD45RA- CD25hi were the most prominent. Both populations were able to inhibit CD4 T-cells, but only the CD45RA- CD25hi population was able to stop CD8 T-cell lysis as well.\n\nChapter 5 describes the clinical applications of immune modulating cell therapy. Chapter 5.1 describes methods to measure immunological effect in patients using the mechanism of action of tolerogenic dendritic cells as reference. These methods are applied in Chapter 5.2, which describes the immunological effects in a phase I clinical trial. Two doses of tolerogenic dendritic cells loaded with proinsulin peptide were administered intradermally in patients with type 1 diabetes. Antigen-specific responses were measured by proliferation (LST), cytokine (ELISPOT) and quantum dot (Qdot; quantification of auto-reactive T cells) assays. Patients who reacted against the vaccine peptide (proinsulin) prior to treatment showed a decrease in autoimmunity. Changes in immune populations in the blood were studied with flow cytometry and CyTOF. Two effector populations (Th17 and CDNOP Trm CD4+ T cells) peaked after treatment, with the Th17 population decreasing further than the baseline frequency. In addition, a specific regulatory T-cell population (ICOS+ CCR4+ TIGIT+) increased in frequency. These findings indicate an immunological effect of tolerogenic dendritic cell therapy in vivo. Possible clinical effects will be studied in a follow-up study in patients with recently developed type 1 diabetes.\n\nFinally, cell therapy is highlighted in another clinical setting in Chapter 5.3. In this chapter, the effect of mesenchymal stromal cell therapy is studied in children with graft-versus-host disease, in which immune cells originating from the stem cell donor attack the tissue of the recipient. In particular, the skin, intestine and liver are affected in graft-versus-host disease. Mesenchymal stromal cells are undifferentiated connective tissue-like cells and, like tolerogenic dendritic cells, have a regulatory function on the immune system. In addition, mesenchymal stromal cells can differentiate into different cell types, thus promoting tissue repair. Because of these properties, mesenchymal stromal cell therapy is applied in various conditions, including graft-versus-host disease. Several studies have shown a positive effect of mesenchymal stromal cells in the recovery of graft-versus-host disease. We compared immune cells from patients who showed clinical improvement after mesenchymal stromal cell therapy with patients who did not show clinical improvement. Clinical improvement was characterized by decreasing effector T cells expressing receptors that allow migration to the gut and skin. An increase in these cells was observed in the group with no clinical improvement, accompanied by an increase in regulatory T cells. We also found differences between the treatment groups before start of the treatment. Patients with no clinical improvement showed signs of increased inflammation in several immune populations including specific T cells, B cells and myeloid cells. This implies that mesenchymal cells may not be effective enough in far advanced graft-versus-host disease and that early intervention is needed.\n\nImmune modulating cell therapies such as tolerogenic dendritic cells and mesenchymal stromal cells are promising treatments for autoimmune and inflammatory diseases. Understanding disease processes and mechanism of action are crucial for the development and optimisation of novel cell therapies. Continued research will possibly lead to the application of cell therapy in regular practice as additional treatment option.","auteur":"Jessica Suwandi","auteur_slug":"jessica-suwandi","publicatiedatum":"18 oktober 2022","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/jessicasuwandi?iframe=true","url_download_pdf":"","url_epub":"","ordernummer":"FTP-202604030849","isbn":"978-94-6423-897-6","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Universiteit Leiden","afbeeldingen":14270,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Universiteit Leiden","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/7867","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/8"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=7867"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/7867\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":7870,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/7867\/revisions\/7870"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/14270"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=7867"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=7867"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}