{"id":7596,"date":"2026-04-02T13:00:30","date_gmt":"2026-04-02T13:00:30","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/jaap-van-waning\/"},"modified":"2026-04-02T13:00:36","modified_gmt":"2026-04-02T13:00:36","slug":"jaap-van-waning","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/jaap-van-waning\/","title":{"rendered":"Jaap Van Waning"},"content":{"rendered":"","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":8,"featured_media":7597,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-7596","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","has-post-thumbnail","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Noncompaction Cardiomyopathy","samenvatting":"Noncompactie cardiomyopathie (NCCM), ook wel LVNC (linkerventrikel non-compactie cardiomyopathie) genoemd, is een ziekte van de hartspier. De diagnose NCCM is gebaseerd op het belangrijkste kenmerk van de ziekte, de hypertrabecularisatie van de linkerhartkamer (ventrikel). Hypertrabecularisatie zijn bijzonder grove spiervezelbundels, waartussen zich holtes vormen, die bij NCCM pati\u00ebnten meer herkenbaar zijn (figuur 1). Verbeteringen van de beeldvormingstechnieken van het hart hebben ertoe geleid dat NCCM steeds vaker herkend wordt. Ook is het duidelijk geworden dat deze cardiomyopathie minder vaak voorkomt dan andere cardiomyopathie\u00ebn zoals hypertrofische (HCM) en dilaterende cardiomyopathie (DCM). Opvallend is dat hypertrabecularisatie van de linkerventrikel ook kan optreden bij personen die geen cardiomyopathie hebben, bijvoorbeeld bij sporters of bij vrouwen tijdens de zwangerschap. De veronderstelling is dat in deze gevallen een cardiale overbelasting de oorzaak zou zijn.\n\nFigure 1: Schematische weergaven van NCCM.\nEen schematische weergave van het normale hart (links) en een hart met noncompaction cardiomyopathie (rechts). Het hart met noncompaction cardiomyopathie heeft hypertrabecularisatie van het hartspierweefsel van de linkerventrikel. De afbeelding is overgenomen van: https:\/\/www.cincinnatichildrens.org\/service\/c\/cardiomyopathy\/types\/left-ventricular-non-compaction-cardiomyopathy.\n\nDe klinische symptomen (het fenotype) bij cardiomyopathie pati\u00ebnten met NCCM kunnen van persoon tot person sterk verschillen, vari\u00ebrend van mild tot ernstig hartfalen (5). Erfelijkheid speelt een belangrijke rol; ongeveer \u00e9\u00e9n derde van de NCCM pati\u00ebnten heeft een (waarschijnlijk) ziekte veroorzakende gen variant (10). Een deel van deze varianten, voornamelijk die in sarcomeer genen, komen ook vaak voor bij pati\u00ebnten met HCM of DCM. In NCCM komen daarnaast ook zeldzamere genetische defecten voor die leiden tot syndromale beelden, waarbij meerdere orgaansystemen zijn aangedaan (54). In ongeveer een derde van de pati\u00ebnten komt NCCM bij meerdere mensen in de familie voor (familiaire NCCM). Bij ongeveer de helft van de familiare pati\u00ebnten kan een oorzakelijk gendefect worden aangetoond. In de andere helft van de pati\u00ebnten, kan ondanks het familiair voorkomen van de ziekte, de genetische oorzaak niet worden aangetoond.\n\nHet vinden van de genetische oorzaak is belangrijk voor NCCM pati\u00ebnten en hun familieleden. Als een genetische oorzaak is gevonden kan met DNA-onderzoek op betrouwbare wijze worden vastgesteld welke familieleden een verhoogd risico op een cardiomyopathie hebben. Indien het genetische defect wordt ge\u00efdentificeerd in familieleden kunnen ze poliklinisch door de cardioloog worden gecontroleerd, om in een vroeg stadium symptomen van de ziekte te kunnen behandelen en eventuele ernstige complicaties te voorkomen. Indien bij een familielid van een pati\u00ebnt met genetisch defect met DNA-onderzoek de erfelijke aanleg wordt uitgesloten, kan het betreffende familielid worden gerustgesteld met het feit dat er geen verhoogde kans is voor het ontwikkelen van een cardiomyopathie. Tevens is er dan geen verhoogd risico voor zijn of haar nageslacht. Echter bij ongeveer twee derde van de NCCM pati\u00ebnten kan geen ziekte veroorzakende genetisch defect worden aangetoond en kan bij familieleden de ziekte niet worden aangetoond of worden uitgesloten met een DNA-onderzoek.\n\nOok is het voor de behandelaars en de pati\u00ebnten en hun familie van belang om de kans op ernstige symptomen te weten. Om die reden was de correlatie tussen de genetische oorzaak (het genotype) en de ernst van de ziekte (het risico op levensbedreigende cardiale ritmestoornissen en hartfalen), het fenotype, de focus van dit promotieonderzoek. Inzichten in het verband tussen genotype en fenotype kunnen belangrijk zijn voor het bepalen van risico\u2019s van symptomen en complicaties. Op die manier zou een gepersonaliseerde behandeling mogelijk zijn en de counseling van de pati\u00ebnt en zijn of haar familieleden aangepast kunnen worden aan het genotype.\n\nHoofdstuk 1. Dit proefschrift begint met een overzicht over de genetische achtergrond van NCCM, en hoe genetische onderzoek en familieonderzoek van NCCM verloopt. Dit hoofdstuk kan worden beschouwd als een leidraad voor klinisch genetici en cardiologen. In ten minste de helft van de pati\u00ebnten met NCCM speelt erfelijkheid een belangrijke rol. Bij erfelijke NCCM is net als bij andere erfelijke cardiomyopathie\u00ebn tijdige herkenning en behandeling van risicogroepen belangrijk. De genetische oorzaken voor NCCM worden besproken, zoals de cardiomyopathie-genen, andere \u2013 meer zeldzame- genetische oorzaken, en structurele chromosoom defecten, evenals de nieuwe DNA-analyse technieken en de interpretatie van de resultaten van DNA-diagnostiek. Ook is er aandacht voor de overervingspatronen en het informeren van familieleden. Dit hoofdstuk geeft het belang van het genetisch counselen van NCCM-pati\u00ebnten en hun familieleden weer.\n\nHoofdstuk 2. Dit hoofdstuk beschrijft de grootste NCCM studie wereldwijd tot op heden. Dit onderzoek had ten doel te onderzoeken wat de relatie is tussen de genetische achtergrond van NCCM en de ernst van de symptomen in de NCCM pati\u00ebnten. Hiermee wilden we bekijken of genetische achtergrond kon worden gebruikt voor het bepalen van de prognose van verschillende pati\u00ebnten. Een retrospectief multi-centeronderzoek werd uitgevoerd in samenwerking met de vier belangrijkste cardiogenetica centra in Nederland (Erasmus Medisch Centrum, Universitair Medisch Centrum Groningen, Universitair Medisch Centrum Utrecht en Amsterdam universitair Medische Centra, locatie AMC) om correlaties tussen erfelijke oorzaken, klinische kenmerken en complicaties vast te kunnen stellen. Deze studie populatie bestond uit 327 kinderen en volwassenen met NCCM, die geen familie van elkaar waren. We observeerden dat er verschillen in genetische oorzaken waren tussen kinderen en volwassenen. Kinderen hadden vaker complexe genetische oorzaken met aangeboren hartafwijkingen, terwijl volwassenen NCCM pati\u00ebnten vooral aminozuur veranderingen (missense-mutaties) in sarcomeer genen hadden. NCCM was erfelijk in de helft van de gevallen; bij 32% werd een mutatie gevonden en bij 16% was er sprake van meerdere pati\u00ebnten in de familie (familiare cardiomyopathie). In de laatste groep konden we ondanks het feit dat meerdere mensen NCCM hadden geen mutatie identificeren. Het meest voorkomend waren mutaties in MYH7, MYBPCP en TTN (71%). Mutaties kwamen vaker voor bij kinderen en werden geassocieerd met ernstige cardiale complicaties. Volwassen pati\u00ebnten hadden vaker sporadische NCCM, dat wil zeggen dat zij geen mutatie hadden of familiaire cardiomyopathie. Bij sporadische NCCM kwam vaker hypertensie (hoge bloeddruk) en linker bundeltakblok (ritmestoornis) voor. In pati\u00ebnten met een erfelijke vorm van NCCM was er een verhoogd risico op een verminderde hartfunctie door een linker ventriculaire systolische dysfunctie (minder bloed wordt weg gepompt door de linkerhartkamer), met het hoogste risico voor pati\u00ebnten met meerdere mutaties of TTN-mutaties. Kinderen waarbij een genetische oorzaak werd gevonden hadden een hoger risico op ernstige cardiale complicaties. Bij volwassenen was het risico op ernstige cardiale complicaties gerelateerd aan linkerventrikel systolische dysfunctie bij mutatiedragers, maar niet bij sporadische pati\u00ebnten. Pati\u00ebnten met MYH7-mutaties hadden een laag risico op complicaties. Deze resultaten benadrukken dat voor het voorspellen van het risico op complicaties het nuttig is een onderscheid te kunnen maken tussen erfelijke en niet-erfelijke NCCM, en dat zo een genetische stratificatie een belangrijke rol kan gaan spelen in de klinische zorg van de pati\u00ebnt. Deze verschillen tussen sporadische en genetische pati\u00ebnten lieten ook zien dat het NCCM-fenotype waarschijnlijk het verschil in symptomen (de morfologische expressie) is van verschillende factoren (pathofysiologische mechanismen). Deze studie benadrukte het klinische belang van genetische onderzoek bij NCCM pati\u00ebnten.\n\nHoofdstuk 3. Het derde hoofdstuk van dit proefschrift richtte zich op het bepalen van het risico voor de familieleden van NCCM pati\u00ebnten. Het doel was om te kijken of de prognose en ernst van cardiomyopathie bij familieleden van NCCM-pati\u00ebnten kon worden voorspeld. Ook waren we ge\u00efnteresseerd of specifieke NCCM-fenotypes: NCCM met DCM, NCCM met HCM en ge\u00efsoleerde NCCM (zonder HCM of DCM, zie figuur 1), altijd samengaat in families. Ook bekeken we of deze specifieke NCCM-fenotypes gekoppeld waren aan bepaalde genetische defecten en cardiologische complicaties voorspelde. Dit deden we met behulp van de gegevens van cardiale- en genetische- familiescreening van 114 NCCM-indexpati\u00ebnten uit het Erasmus Medisch Centrum. Uit cardiologische familiescreening bleek dat 23% van de 472 gescreende familieleden een cardiomyopathie hadden. In ongeveer de helft van de families waren er aangedane familieleden (familieleden met een cardiomyopathie). De aangedane familieleden werden voornamelijk ge\u00efdentificeerd in families waarin de erfelijke oorzaak bekend was. Opvallend was dat een derde van de familieleden, die drager waren van de familiaire mutatie, (nog) geen cardiomyopathie (non-penetrantie) had. Dit is belangrijke informatie voor het counselen van familieleden. De familieleden bij wie de diagnose NCCM werd gesteld, hadden minder kans op ventriculaire systolische dysfunctie of ernstige cardiale complicaties dan de index-pati\u00ebnten. Van alle NCCM-pati\u00ebnten had 56% NCCM met DCM. Dit fenotype was geassocieerd met linkerventrikel systolische dysfunctie, mutaties in de staart van MYH7 en slechts 38% was asymptomatisch. Ge\u00efsoleerde NCCM (43%) werd geassocieerd met een milder beloop van de ziekte, met mutaties in de kop van MYH7 en 42% was asymptomatisch. NCCM met HCM was geassocieerd met MYBPCP-mutaties. Familiaire segregatie van verschillende NCCM-fenotypes werd waargenomen bij 47% van de aangedane familieleden; 55% had ge\u00efsoleerde NCCM, 34% NCCM met DCM en 33% NCCM en HCM. Zesendertig familieleden uit 24 families hadden HCM of DCM zonder hypertrabecularisatie. De conclusie was dat het NCCM-fenotype en het daar bijhorende risico voor familieleden kon worden voorspeld door het fenotype en het genotype van de index-pati\u00ebnt. Deze inzichten kunnen belangrijk zijn voor het inschatten van risico\u2019s voor pati\u00ebnten en familieleden.\n\nHoofdstuk 4. In dit hoofdstuk hebben we onderzocht of cardiale magnetic resonance imaging (CMR) kan helpen bij het voorspellen of een NCCM-pati\u00ebnt een mutatie heeft, d.w.z. dat er bij DNA-onderzoek een (waarschijnlijk) pathogene variant wordt ontdekt, zoals bij ongeveer een derde van de NCCM-pati\u00ebnten. Aangezien NCCM vaak wordt gediagnosticeerd via CMR, waren we ge\u00efnteresseerd of aan de hand van de CMR-beelden kon worden voorspeld of een NCCM pati\u00ebnt een genetisch defect had. Hiervoor hebben we 62 NCCM-pati\u00ebnten onderzocht die tussen 2005 en 2017 werden verwezen voor CMR en ook een genetisch onderzoek hebben gehad in het Erasmus Medisch Centrum. Van deze NCCM pati\u00ebnten had 53% een mutatie. Alle pati\u00ebnten werden beoordeeld volgens een aantal bekende diagnostische CMR-criteria beoordeeld; de Petersen (korte en lange as), Stacey, Jacquier, Captur en Choi criteria. De correlatie tussen verschillende diagnostische CMR-criteria varieerde van matig tot zeer sterk. Gemiddeld voldeden de NCCM-pati\u00ebnten aan vier van de verschillende diagnostische criteria. Genetische pati\u00ebnten voldeden gemiddeld aan meer diagnostische criteria dan pati\u00ebnten zonder een mutatie. Positieve voorspellers voor een genetisch defect waren: familiare cardiomyopathie, trabekel massa en het voldoen aan Petersen-criteria in \u22652 van de 3 lange-as beelden. Een linker bundeltakblok en hypertensie waren negatieve voorspellers. De conclusie was dat CMR-criteria samen met andere cardiale kenmerk kunnen helpen met het voorspellen of een pati\u00ebnt een genetisch defect heeft. Op deze manier kunnen cardiologen op grond van de CMR-resultaten een indruk krijgen welke pati\u00ebnten en familieleden met voorrang ge\u00efnformeerd moeten worden over de erfelijkheid en voor welke pati\u00ebnten genetische diagnostiek van NCCM het belangrijkste is.\n\nHoofdstuk 5. Aangezien NCCM een relatief zeldzame genetische cardiomyopathie is, zijn er weinig onderzoeken groot genoeg om met voldoende statistische power een verband tussen genetische defecten en de klinische kenmerken vast te kunnen stellen. Door het uitvoeren van een systematische review van de literatuur, waarbij NCCM-pati\u00ebnten met zowel genotype als fenotypes werden geselecteerd, konden we de resultaten van kleinere studies combineren en analyseren. Met deze data konden we het genetische spectrum van NCCM bepalen. Ook bekeken we of de genetische oorzaak bijdraagt aan de risico voorspelling op ernstige cardiale complicaties in NCCM. Het literatuuronderzoek naar pati\u00ebnten met de diagnose NCCM leverde 1978 wetenschappelijke publicaties op. Na het verwijderen van duplicaten uit de verschillende zoekopdrachten bleven 990 artikelen over, waarvan 172 voldeden aan onze inclusiecriteria. De klinische en genetische gegevens van 561 pati\u00ebnten konden op deze manier worden ge\u00efncludeerd. In totaal waren er 244 (43%) kinderen, die vaak een aangeboren hartaandoeningen hadden en ook een verhoogd risico op cardiale complicaties bleken te hebben in vergelijking met volwassen pati\u00ebnten. Kinderen hadden vaker een mutatie in een gen dat op het X-chromosoom ligt, een mitochondrieel defect of een chromosoomafwijking. Bij volwassen NCCM-pati\u00ebnten waren de belangrijkste oorzaken aminozuur veranderingen (missense-mutaties) in sarcomeer genen, waarvan bij 48% het MYH7-gen betrokken was. Pati\u00ebnten met MYH7- en ACTCN-mutaties hadden een lager risico op ernstige cardiale complicaties dan die met MYBPCP- en TTN-mutaties. In deze studie kwam het NCCM\/DCM-fenotype het meest voor en dit fenotype werd geassocieerd met een verhoogd risico op cardiale complicaties en een hoog risico op systolische disfunctie van de linkerventrikel. De literatuurstudie bevestigde derhalve dat genetische oorzaken gerelateerd waren aan leeftijd bij presentatie, prevalentie van aangeboren hartafwijkingen en cardiale complicaties zoals wij hebben beschreven in hoofdstuk 2. Deze observaties benadrukten dan ook de conclusies uit hoofdstuk 2, dat DNA-diagnostiek voor NCCM pati\u00ebnten van belang is voor risico predictie en counseling.\n\nHoofdstuk 6. In hoofdstuk zes presenteren we een nieuw NCCM-gen in twee families. In bijna de helft van de families met familiare NCCM wordt geen oorzaak gevonden bij reguliere DNA-diagnostiek. In twee van dit soort families werd \u2018whole exome sequencing\u2019 verricht om alsnog de oorzaak te vinden. E\u00e9n van deze families was bekend in het Erasmus Medisch Centrum en de ander in het Universitair Medisch Centrum Groningen. In deze twee families segregeerden varianten in het filamine C-gen (FLNC) met het NCCM-fenotype. In beide families kwamen pati\u00ebnten voor met coarctatio van de aorta (aangeboren vernauwing in de aorta) of een afwijking aan de mitralisklep (de hartklep tussen linkerboezem en linkerkamer). Ziekteverwekkende varianten in FLNC werden eerder ontdekt bij pati\u00ebnten met HCM of DCM en ook in pati\u00ebnten met skeletspierziekte. Op basis van deze resultaten presenteren we FLNC als een nieuw NCCM-gen. Hiermee werd het spectrum van mogelijke genetische oorzaken voor NCCM nog verder uitgebreid, waardoor mogelijk in de toekomst in meer pati\u00ebnten de genetische oorzaak kan worden ge\u00efdentificeerd.\n\nConclusie\n\nHet is van belang voor pati\u00ebnten met NCCM en hun familieleden om een onderscheid te kunnen maken tussen pati\u00ebnten met een hoog genetisch risico op NCCM en die met een laag genetisch risico. Het genetische risico kan worden ingeschat met behulp van DNA-onderzoek, familiegeschiedenis en klinische kenmerken en cardiale magnetic resonance imaging. De uitslag van het DNA-onderzoek kan ook gebruikt worden om NCCM-fenotypes te voorspellen binnen families en geeft een beeld van de kans op ernstige complicaties. We hopen dat vooral de pati\u00ebnten en de families van de pati\u00ebnten van de resultaten van dit onderzoek profijt zullen hebben. We hopen dat deze informatie toegepast zal worden in de dagelijkse praktijk en mede aanleiding zijn tot en bijdragen aan het tot stand komen van nieuwe diagnostische criteria en leidraden voor diagnostiek en behandeling.","summary":"Noncompaction cardiomyopathy (NCCM) is a rare disease. NCCM is characterized by hypertrabeculation of myocardium the left ventricle. Recent improvements in cardiac imaging techniques led to an increasing in detection and showed that NCCM occurs less frequently than hypertrophic (HCM) and dilated cardiomyopathy (DCM). The noncompaction phenotype is hypothesized to be a morphologic expression of different pathophysiologic mechanisms in patients with a cardiomyopathy. Interestingly signs of hypertrabeculation may be observed in healthy population without signs of cardiomyopathy, for instance in athletes or in women during pregnancy. In these cases cardiac overload might be related to localized hypertrabeculation of the left ventricle.\n\nIn patients diagnosed with NCCM the clinical symptoms range from mild to severe outcomes. Heritability plays an important role in NCCM. In around one third of NCCM patients a genetic defect can be identified. In an additional 15% there is familial disease without a known genetic cause. In around 50% of the NCCM patients there is no evidence for a genetic disease; no mutation in a cardiomyopathy gene or familial disease. These cases may have yet unknown (complex) genetic cause(s) carrying small risk for relatives. Alternatively, NCCM may be attributed to non-genetic, secondary causes for hypertrabeculation.\n\nFinding a genetic cause for NCCM is of importance for patients and their families, enabling to predict genetic risk and perform family cascade screening. This allows accurate identification of relatives which have an increased risk of developing a cardiomyopathy and it also offers the possibility to reassure relatives who do not carry the genetic risk variant. It is important to know if specific causes are related to outcome. In this thesis we investigated if the genotype is of additional value for clinical management. More precisely whether specific genetic defects could predict the clinical features and the outcome (i.e. the risk of severe cardiac complications) in NCCM.\n\nChapter 1. This thesis starts with a chapter that was published in a monography on NCCM. It presents practical guidelines for the genetic diagnosis of NCCM for clinical geneticists and cardiologists with an overview of the genetic causes for NCCM, a description of the routine of genetic diagnostics, genetic counseling, DNA testing and the current view on family screening for NCCM. The chapter illustrates the importance of integrating genetic diagnostics to clinical management of NCCM patients by conveying appropriate information to patients and their families, in order to make early diagnosis and timely treatment accessible for the families of all NCCM patients.\n\nChapter 2. This chapter presents the largest genetic NCCM study performed worldwide to date. The retrospective multicenter study was performed in collaboration with the four major cardiogenetic centers in the Netherlands (EMC, UMCG, UMCU and AMC) to establish 1) spectrum of genetic causes for NCCM and 2) correlations between genetics, clinical features, and outcomes, in 327 unrelated children and adults with NCCM. In this study we identified differences in genetic causes between children and adults. Children had more often a genetic cause, had more complex genetic causes with multi-systemic features and severe outcome. In contrast NCCM in adults was mostly linked to missense mutations in sarcomere genes. In about half the cases, mostly diagnosed in adulthood, there was no evidence for a genetic cause. These cases did not have familial disease and DNA testing did not result in the identification of a disease causing variant. The main findings of this study were that NCCM is a heterogeneous condition and genetic stratification has an important role in clinical care. NCCM was due to an inherited cause in half of the cases; in 32% a mutation could be identified and in 15% there was familial cardiomyopathy without a known mutation. Mutations in MYH7, MYBPCP and TTN were the most common (71%). Adults were more likely to have sporadic NCCM (no disease causing variants nor affected family members). The risk of having a reduced left ventricular systolic dysfunction was higher for genetic patients, with highest risk for patients with multiple mutations and TTN mutations. In children, high risk for major cardiac events was related to having a mutation. In adults risk for major cardiac events was related to left ventricular systolic dysfunction in mutation carriers. This was not observed in sporadic cases. Patients with MYH7 mutations had low risk for major adverse cardiovascular events (MACE). Our results showed that DNA diagnostics and family history carry information that may help to distinguish genetic from non-genetic NCCM. Moreover, it complement cardiologic management and prediction of outcome and subsequently guide management of patients with follow-up tailored to genetic status and associated risk. Hence, it showed the importance of genetic testing in NCCM.\n\nChapter 3. The third chapter of the thesis focused on family screening in NCCM. In this chapter we looked for a way of predicting the severity and cardiac morphology in relatives of NCCM patients. In this chapter we investigated the results of family screening for NCCM in the families that are followed at the cardiogenetic clinic at the Erasmus Medical Center. We focused on familial NCCM and present the outcome of \u2013 cardiac examinations and (when appropriate) genetic family testing of the families of 114 NCCM index patients. We were particularly interested if the specific NCCM phenotypes, NCCM with DCM, NCCM with HCM, and isolated NCCM (without HCM or DCM) segregated within families, and if these specific NCCM phenotypes were linked to distinct genetic defects and were related to outcome. Cardiac family screening revealed that 109 (23%) of 472-screened relatives from 58 (51%) families had a cardiomyopathy; 81 relatives from 39 families (of 54 index patients) with a mutation and 28 relatives from 19 families (of 60 index patients) without a mutation. A third of the relatives with an inherited mutation did not have a cardiomyopathy (non-penetrance), which is important information for the counseling of relatives. The relatives who were diagnosed with NCCM were less likely to have left ventricular systolic dysfunction or major adverse cardiac events than the index cases. NCCM with DCM occurred in 56% of all NCCM patients and was associated LV systolic dysfunction, mutations in the tail of MYH7 and 38% was asymptomatic. Isolated NCCM (43%) was associated with milder course, mutations in the head of MYH7, and 42% were asymptomatic. NCCM with HCM was associated with MYBPCP mutations. Familial segregation of distinct NCCM phenotypes was observed in 47% of the affected relatives; 55% isolated NCCM, 34% NCCM with DCM and 33% NCCM and HCM. Thirty-six relatives from 24 families had HCM or DCM without hypertrabeculation. The conclusion was that the distinct NCCM phenotype and related risk for relatives might be predicted by the phenotype and genotype of the index cases. These insights can be applied to personalize clinical management and family screening of NCCM.\n\nChapter 4. In this chapter we investigated if cardiac magnetic resonance imaging (CMR) could help to distinguish which NCCM patients have a mutation. As the previous studies have indicated, it is important to distinguish genetic NCCM with high risk for relatives, from patients with sporadic NCCM and low risk for relatives. Since NCCM is frequently diagnosed on CMR, we were interested if CMR could help to identify which patients were most likely to have a genetic defect. For this purpose we evaluated 62 NCCM patients referred for CMR who had genetic testing at the Erasmus Medical Center between 2005 and 2017. Thirty-three (53%) patients had a mutation. In all patients previously proposed CMR diagnostic modalities were ascertained (i.e. criteria according to Petersen (short- and long-axis), Stacey, Jacquier, Captur and Choi). Correlation between different CMR criteria varied from moderate to very strong. On average the NCCM patients met four of the different diagnostic modalities. Genetic patients met more diagnostic modalities than patients without a mutation. In multivariate binary logistic regression analysis with CMR and non-CMR parameters, independent positive predictors for a genetic defect were familial cardiomyopathy, trabecular mass, and meeting Petersen criteria in \u22652 out of 3 long axis views, while left bundle branch block and hypertension were negative predictors. The ROC-curve of this multivariate model had a good area under the curve of 0.89. Concluding that CMR criteria and patient characteristics may help to predict if a patient has a genetic defect. In this way CMR interpretations may contribute in guiding cardiologists to refer patients for genetic testing.\n\nChapter 5. Since NCCM is a relatively rare, genetically heterogeneous cardiomyopathy, there are few studies that are large enough to have sufficient statistical power to establish a correlation between the genetic defects and the clinical features. By performing a systematic review of the NCCM literature for reports of NCCM patients with documented genotype and phenotypes, we could combine and analyze the results of smaller studies to determine the genetic spectrum of NCCM and establish if genetic causes could help predict high-risk profiles for major adverse cardiac events (MACE) in NCCM. For this purpose we have conducted a systematic search of the literature regarding genetics and clinical features of NCCM. The literature search for patients diagnosed with noncompaction cardiomyopathy yielded 1978 papers. After removing duplicates from the different searches 990 reports remained of which 172 fulfilled our inclusion criteria. In this way, clinical and genetic data of 561 patients were included. In total 244 (43%) children were included showing a high prevalence of congenital heart disease and increased risk for MACE compared to adults. Children had more frequently an X-linked or mitochondrial inherited defect or chromosomal anomalies. In adult NCCM patients the main causes were single missense mutations in sarcomere genes. Overall, MYH7 was involved in 48% of the sarcomere gene mutations. MYH7 and ACTCN mutations had lower risk for MACE, than MYBPCP and TTN. In this analysis, the combination of NCCM and DCM was the most frequent observed among the different NCCM phenotypes \u2013 as described in the previous chapter, with more than half of the cases showing these overlapping cardiac features. The NCCM-DCM phenotype was associated with an increased risk for MACE and high risk for left ventricular systolic dysfunction. The literature review showed that genetic defects were related to age at presentation, concomitant congenital heart defects and cardiac outcome. These observations endorsed the conclusions from our study presented in Chapter 2 of this thesis, that DNA diagnostics for NCCM are important for clinical management and counseling.\n\nChapter 6. In nearly half of the families with familial NCCM sequencing of cardiomyopathy gene panels consisting of approximately 50 genes cannot identify a mutation. In the last chapter we present a novel NCCM gene in two families. To identify the genetic cause for familial NCCM whole exome sequencing was performed in two families, one from the University Medical Center Groningen and one from our center and. In these two families a variant in the filamin C gene (FLNC) segregated with the NCCM phenotype. Also in both families there was a patient with coarctation of the aorta and mitral valve abnormalities. Based on these results we present FLNC as a novel NCCM gene. Pathogenic variants in FLNC have been linked previously to HCM and DCM. We expand the spectrum of FLNC related cardiomyopathies with familial segregation of NCCM and concurrent coarctation of the aorta, mitral valve abnormalities.\n\nConclusions\n\nDistinguishing which NCCM patients and their relatives have a high genetic risk, has important implications for both the patients and their relatives in health management and cardiac surveillance. Genetic patients can be distinguished by using DNA testing, family history and clinical markers. We showed that for prediction of adverse events in patients, information on genotype and phenotyping the left ventricle is important. The distinct cardiac phenotypes: isolated NCCM, NCCM with DCM and NCCM with HCM were related to genotypes, outcome and segregated within families. These studies contributed to our understanding of the etiology of NCCM and in the relation between the cause of the disease and the clinical features. We hope that patients and their families may benefit from these insights and that our study results may contribute to the development of new and improved diagnostic criteria, and guidelines for NCCM.","auteur":"Jaap Van Waning","auteur_slug":"jaap-van-waning","publicatiedatum":"20 februari 2020","taal":"NL","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/jaapvanwaning?iframe=true","url_download_pdf":"","url_epub":"","ordernummer":"FTP-202604021256","isbn":"978-94-6380-711-1","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Erasmus Universiteit Rotterdam","afbeeldingen":7598,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Erasmus Universiteit Rotterdam","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/7596","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/8"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=7596"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/7596\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":7599,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/7596\/revisions\/7599"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/7597"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=7596"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=7596"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}