{"id":7494,"date":"2026-04-02T11:52:46","date_gmt":"2026-04-02T11:52:46","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/inge-cuppen\/"},"modified":"2026-04-02T11:52:52","modified_gmt":"2026-04-02T11:52:52","slug":"inge-cuppen","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/inge-cuppen\/","title":{"rendered":"Inge Cuppen"},"content":{"rendered":"","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":8,"featured_media":7495,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-7494","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","has-post-thumbnail","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Prognostic markers for developmental outcomes of spinal dysraphism","samenvatting":"Hoofdstuk 1, de inleiding van dit proefschrift, beschrijft achtergrondinformatie over spina bifida, zoals de prevalentie en de omschrijving van verschillende typen spinaal dysrafismen. Een neuraalbuisdefect kan prenataal met de zogenaamde strukturele \u201c20 weken\u201d echo worden vastgesteld, daarna vindt counselling plaats van de toekomstige ouders. Deze counselling, meestal uitgevoerd door obstetricus en kinderneuroloog, is echter complex gezien het feit dat een betrouwbare individuele prognose in de meerderheid van de gevallen bij het vaststellen van een neuraalbuisdefect lastig te geven is op basis van de gegevens bij prenatale echo. Het anatomische niveau van het defect en de schedelomvang zijn van voorspellende waarde voor overleving, echter het anatomisch niveau kan 1 a 2 niveaus verschillen van het funktionele niveau en goede prenatale echomarkers voor kwaliteit van leven zijn er niet. Ouders krijgen, na het vaststellen van een neuraalbuisdefect bij hun ongeboren kind, een drietal opties, (1) afbreken van de zwangerschap voor de 24ste week amenorroeduur, (2) prenatale intra-uteriene chirurgie of (3) de zwangerschap uitdragen. De doelstelling van het onderzoek - beschreven in dit proefschrift - is om kinderen met neuraalbuisdefecten pre- en postnataal te onderzoeken en met huidige diagnostische technieken te kijken of er betere prognostische markers voor toekomstig funktioneren en neurocognitieve ontwikkeling te vinden zijn.\n\nIn hoofdstuk 2 wordt een retrospectieve studie beschreven, waarin prenataal de bipari\u00ebtale diameter (BPD) en schedelomvang werden gemeten in het tweede trimester van de zwangerschap bij foetussen met een open spinaal dysrafisme, als mogelijke prognostische markers voor cognitieve outcome. BPD en schedelomvang werden gemeten bij 16-26 weken amenorroeduur bij 74 ongeboren kinderen met spina bifida en vergeleken met de referentiewaarden. Van alle kinderen met een open neuraalbuisdefect heeft 62.2% een BPD kleiner dan het 3e percentiel en 79.7% heeft een BPD onder het 10e percentiel. Van alle kinderen had 54.1% een schedelomvang kleiner dan het 3e percentiel en 74.3% had een hoofdomtrek kleiner dan het 10e percentiel. Concluderend hebben dus bijna alle foetussen met een open neuraalbuisdefect een kleiner BPD en hoofdomvang dan de referentiewaarden, hetgeen impliceert dat dit onderdeel is van het fenotype van foetussen met een neuraalbuisdefect in plaats van een onafhankelijke prognostische marker voor het neurocognitieve funktioneren.\n\nIn hoofdstuk 3 wordt de retrospectieve cohort studie beschreven, waarin 95 neonaten met een myelomeningocele geboren tussen 1990 en 2006, beschreven werden funktioneren postpartum. Dit effect werd vastgesteld door het verschil tussen het funktioneel neurologisch niveau en r\u00f6ntgen niveau (laagst intacte wervelboog) te berekenen. Het funktioneel niveau na de geboorte bleek iets beter in de groep kinderen die per vaginale partus werd geboren in vergelijking met de groep kinderen die per sectio caesarea werd geboren. Multivariaat lineaire regressie analyse met correctie van confounders liet zien dat vaginale partus geassocieerd was met een betere neurologische funktieniveau na de geboorte in vergelijking met kinderen die gehaald waren met een sectio cesarea. Subgroep analyse liet een niet significante trend zien voor betere neurologisch funktioneel niveau in de groep die vaginaal geboren werd, waarbij de kinderen die in stuit werden geboren dit iets meer lieten zien dan de kinderen in hoofdligging. Er is geen evidence gevonden voor een betere neurologische outcome door een sectio cesarea.\n\nHoofdstuk 4 is de beschrijving van een prospectieve studie waarbij een eenmalig vroeg neonataal EEG als mogelijke prognostische marker is onderzocht. In deze studie werden 31 kinderen, geboren tussen 2002 en 2007, ge\u00ebvalueerd en vervolgd tot de leeftijd van 2,5 jaar om dan hun neurocognitieve ontwikkeling en lichamelijke beperkingen te bepalen. Alle neonatale EEG\u2019s werden als normaal beoordeeld, echter 3 van de 31 kinderen liet een milde mentale ontwikkelingsachterstand zien en ernstige fysieke beperkingen. We concludeerden dat een enkel EEG van beperkte prognostische waarde is voor kinderen met een neuraalbuisdefect. Seri\u00eble EEG\u2019s in combinatie met andere neurofysiologische onderzoeken, zoals MEPs en CMAPs, zijn wellicht van betere prognostische waarde.\n\nIn aansluiting hierop, wordt in hoofdstuk 5 de prognostische waarde van neonatale CMAPs en MEPs onderzocht en vergeleken met klinisch neurologisch onderzoek bij kinderen met spina bifida. Van de oorspronkelijk 36 ge\u00efncludeerde pasgeborenen, waren er 29 die op de leeftijd van 2 jaar opnieuw ge\u00ebvalueerd konden worden. MEPs van de quadriceps femoris, tibialis anterior en gastrocnemius spieren en CMAPs van de laatste twee genoemde spieren, voor de operatieve sluiting van het rugdefect, werden vastgelegd. Beter neurologisch functioneren op de leeftijd van 2 jaar, gedefinieerd door classificatie middels Muscle Function Class (MFC) en loopfunktie status volgens Hoffer (community ambulant versus non-community ambulant), is geassocieerd met een grotere MEP en CMAP oppervlakte van de gastrocnemius en tibialis anterior spieren op de neonatale leeftijd. De oppervlakten onder de neonatale CMAPs en lumbosacrale MEPs bleken groter in de groep mild aangedane kinderen dan in de groep ernstig aangedane kinderen. Echter de klinische parameters als sensibel en motorisch uitvalsniveaus bleken ook duidelijk lager te liggen in de mild aangedane groep kinderen, waarbij het verschil evidenter leek dan voor de neurofysiologische parameters. Bij neonaten met spina bifida zijn MEPs en CMAPs van de twee genoemde spieren van beperkte prognostische waarde voor toekomstig neurologisch in vergelijking tot de klinische neurologische onderzoeksparameters.\n\nNaast neonaten werden ook schoolgaande kinderen in de leeftijd van 6 tot 14 jaar in ons onderzoek meegenomen, zoals beschreven in hoofdstuk 6. Hierin probeerden we de pathogenese van spina bifida verder te ontrafelen en de proportionele bijdrage van het centrale en het perifere motorische neuron aan de motorische functiestoornissen in de benen. Zenuwgeleidingsonderzoek en magneetstimulatieonderzoek werd verricht in een groep van 42 kinderen en 36 controle kinderen met vergelijkbare leeftijd. MEPs werden afgeleid aan de quadriceps femoris, tibialis anterior, gastrocnemius en de biceps brachii spieren, na transcrani\u00eble en lumbosacrale magneetstimulatie. CMAPs werden afgeleid na elektrische zenuwstimulatie verricht aan de tibialis anterior en gastrocnemius spieren. Motorische funktiestoornis werd geclassificeerd aan de hand van spierkracht, Muscle Function Class volgens McDonald en loopfunktie volgens Hoffer. Op basis hiervan werden de kinderen als mild of ernstig aangedaan geclassificeerd. Ten aanzien van het functioneren van het perifere neuron zagen we dat ernstig aangedane kinderen met spina bifida duidelijke kleinere CMAP en MEP oppervlakten hadden dan controle kinderen, terwijl dit verschil bij de mild aangedane kinderen gering was. CMAP en MEP latenties verschilden niet tussen spina bifida kinderen en de controlegroep. Ten aanzien van het functioneren van het centrale neuron, zagen we bij kinderen met spina bifida kleinere transcrani\u00eble MEP oppervlaktes en langere centrale geleidingstijden dan bij de controle kinderen. De kleinste MEP oppervlakte en langste centrale geleidingstijd werd gezien bij de meest ernstig aangedane spina bifida pati\u00ebnt. Deze bevindingen suggereren dat het centraal motore neuron een belangrijkere rol speelt dan het klinisch neurologisch onderzoek wellicht doet vermoeden.\n\nIn de discussie, beschreven in hoofdstuk 7, werden de resultaten van de onderzoeken die we verricht hebben in het licht geplaatst van de doelstelling die we hadden bij aanvang van het onderzoek. Een aantal methodologische kanttekeningen werden geplaatst ten aanzien van de opzet van de studies en de metingen die we verricht hebben. Het complexe proces van counselling en het nemen van beslissingen door ouders over het al dan niet doorzetten van de zwangerschap en foetale chirurgie, kan ondersteund worden door huidige diagnostische technieken, maar het is nog steeds onmogelijk om een precieze individuele prognose af te geven voor ongeboren kinderen met een neuraalbuisdefect, met name ook gezien toekomstige ouders en ook tussen ouders en pati\u00ebnten. Prenataal vastgestelde waarden als bipari\u00ebtale diameter en hoofdomvang zijn niet van prognostische waarde, noch partusmodus. Foetale chirurgie zou wel eens de prognose van kinderen met een spinaal dysrafisme in aanzienlijk mate kunnen verbeteren, echter daar tegenover staan aanzienlijke risico\u2019s voor moeder en kind gezien de intra-uteriene procedure die plaats dient te vinden voor een amenorroeduur van 26 weken. Verbeterde beeldvorming prenataal om het effect van prenatale chirurgie te evalueren is nodig en zal ons meer leren over de pathofysiologische processen die betrokken zijn bij een neuraalbuisdefect. Tenslotte, etiologische studies, primaire preventie en gecentraliseerde zorg voor kinderen met spinaal dysrafisme zijn van groot belang.","summary":"Chapter 1 provides the general introduction to this thesis, starting with basic information about the prevalence, features and definition of spinal dysraphism, followed by preventive measures and their consequences. Spinal dysraphism can be detected prenatally by an ultrasound scan, which may lead to termination of the pregnancy. Counselling of the prospective parents on this decision, however, is extremely difficult as no reliable individual prognosis for the child with spinal dysraphism can be given in the majority of cases. Nowadays, the option of foetal surgery of the defect may also be considered, but postnatal prediction of long-term outcome remains a big challenge. The chapter concludes with the aim and outline of this thesis.\n\nChapter 2 describes a retrospective study to assess foetal biparietal diameter (BPD) and head circumference (HC) in the second trimester of pregnancy in foetuses with open spinal dysraphism as possible prognostic markers for cognitive outcome. BPD and HC were measured at 16-26 weeks in 74 foetuses with open spinal dysraphism and compared to reference values. Of all cases with open spinal dysraphism, 62.2% had a BPD < 3rd centile and 79.7% had a BPD < 10th centile. Of all patients, 54.1% had a HC < 3rd centile and 74.3% had a HC < 10th centile. Almost all foetuses with open neural tube defects have a smaller BPD and HC at 16-26 weeks compared with reference values, which implicates that these are part of the phenotype of children with open spinal dysraphism instead of independent prognostic markers for a poor cognitive outcome.\n\nChapter 3 provides the description of a retrospective cohort study, including 95 neonates with myelomeningoceles born between 1990 and 2006, to assess the effect of delivery mode on early neurologic outcome. This effect was assessed as the difference between functional neurological level and X-ray level (\u0394FAX). Early neurological outcome was better in the vaginally delivered infants than in those delivered by cesarean section. Multivariable linear regression analysis with correction for confounding demonstrated that vaginal delivery was associated with better early neurological outcome as compared to cesarean section (\u03b2=1.21; 95% CI 0.16; 2.27; P=0.03) for infants in vertex and breech position combined. Subgroup analysis revealed a non-significant trend towards better outcome after vaginal delivery, which was more pronounced in infants in breech position than in vertex position. In infants with myelomeningocele, born in either vertex or breech position, there is no clinical evidence that early neurological outcome is improved by cesarean section.\n\nElectroencephalography (EEG) is described for infants born with spina bifida. Thirty-one infants born between 2002 and 2007 were evaluated and followed up for 2 and a half years to assess their cognitive development and physical disabilities. All EEG recordings were within normal limits, but 3 out of the 31 children showed a mild mental disability and major physical disabilities. We concluded that single EEG recordings are of limited prognostic value for infants born with spina bifida. Serial EEG recordings in combination with other neurophysiologic investigations, such as MEPs and CMAPs, might show better prognostic value.\n\nIn the study described in Chapter 5, lumbar motor evoked potentials (MEPs) and compound muscle action potentials (CMAPs) were assessed to determine their prognostic value in comparison to clinical neurologic examination in infants with spina bifida. Thirty-six neonates born between 2002 and 2007 were evaluated and followed for 2 years. MEPs were recorded from the quadriceps femoris, tibialis anterior, and gastrocnemius muscles and CMAPs from the latter two muscles before surgical closure of the spinal anomaly. Better clinical neurologic outcome at the age of 2 years, defined by better Muscle Function Classes and ambulation status, was associated with larger MEP and CMAP areas of the gastrocnemius and tibialis anterior muscles at neonatal age. In spina bifida, MEPs and CMAPS of these two muscles are of prognostic value for clinical neurological outcome and might be useful to assess residual motor function.\n\nChapter 6 reviews the progress made in understanding the pathogenesis of spina bifida. We aimed to disentangle the proportional contribution of upper and lower motor neuron dysfunction to motor impairment in children with spina bifida. We enrolled 42 school-aged children with spina bifida and 36 control children of similar age. Motor impairment was graded to severity scales in children with spina bifida. We recorded MEPs after transcranial and lumbosacral magnetic stimulation and CMAPs after electric nerve stimulation. Regarding lower motor neuron function, severely impaired children with spina bifida demonstrated smaller CMAP areas and lumbosacral MEP areas than control children; mildly impaired children hardly differed from control children. CMAP and MEP latencies did not differ between children with spina bifida and control children. Regarding upper motor neuron function, children with spina bifida demonstrated smaller transcranial MEP areas and longer central motor conduction times than control children. The smallest MEP areas and longest central motor conduction times were observed in severely impaired children. We concluded that the contribution of upper motor neuron dysfunction to motor impairment in children with spina bifida is more considerable than expected from clinical neurologic examination.\n\nChapter 7 contains the general discussion, in which we put the results of the studies described in the previous chapters into perspective in light of the aim of this thesis and the current context, after addressing a number of methodological considerations pertaining to study designs and measurements used. The complex process of counselling and decision making surrounding prenatal detection of spinal dysraphism, may be aided by advanced diagnostic techniques, but it is still impossible to provide an adequate individual prognosis for the majority of cases, especially taking into account the differences in valuation of quality of life between prospective parents and patients. Prenatally assessed biparietal diameter and head circumference do not contribute to the prognosis and neither does mode of delivery. Foetal surgery, however, may greatly increase the prognosis of children with spinal dysraphism, despite the risks for mother and child involved in the procedure. Advanced imaging techniques may be used to evaluate the impact of foetal surgery and learn more about the pathophysiologic processes involved in spinal dysraphism. In addition, future perspectives should include aetiologic studies, primary prevention, and centralized care of children with spinal dysraphism.","auteur":"Inge Cuppen","auteur_slug":"inge-cuppen","publicatiedatum":"20 september 2017","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/ingecuppen?iframe=true","url_download_pdf":"","url_epub":"","ordernummer":"FTP-202604021149","isbn":"978-94-92380-67-8","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Radboud Universiteit","afbeeldingen":7496,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Radboud Universiteit","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/7494","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/8"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=7494"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/7494\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":7497,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/7494\/revisions\/7497"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/7495"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=7494"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=7494"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}