{"id":7038,"date":"2026-04-01T14:43:06","date_gmt":"2026-04-01T14:43:06","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/gerdien-zeilmaker\/"},"modified":"2026-04-01T14:43:13","modified_gmt":"2026-04-01T14:43:13","slug":"gerdien-zeilmaker","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/gerdien-zeilmaker\/","title":{"rendered":"Gerdien Zeilmaker"},"content":{"rendered":"","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":8,"featured_media":7039,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-7038","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","has-post-thumbnail","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Evidence-Based Pharmacotherapy in Pediatric Cardiac Surgery","samenvatting":"Het gebruik van de hartlong machine (HLM) is vaak nodig tijdens cardiochirurgie om de functie van het hart en de longen over te nemen. Het gebruik van de HLM heeft invloed op de plasmaconcentratie van medicijnen die tijdens \u00e9n na de operatie worden toegediend. Er zijn verschillende redenen voor deze be\u00efnvloeding, zoals toename van het circulerend volume, verminderde uitscheiding van medicijnen en opname van medicatie in de HLM. Het starten van de HLM geeft een toename van het totale circulerend volume, tot soms een verdubbeling van het eigen circulerend volume van de pati\u00ebnt. Opname van medicijnen in de HLM is waarschijnlijk afhankelijk van het type HLM en de eigenschappen van het medicijn. Deze veranderingen kunnen leiden tot een verminderde plasmaconcentratie van medicijnen en daarmee een subtherapeutische en ineffectieve dosering. Echter, een onverwachte opstapeling van medicijnen kan leiden tot toxiciteit. Bij kinderen zijn de effecten van de HLM op medicijn concentraties niet onderzocht.\n\nHet eerste deel van deze thesis gaat over de invloed van de HLM op de farmacokinetiek (PK) van medicijnen die zeer vaak worden gebruikt tijdens cardiochirurgie. Een beter inzicht in de PK van medicatie tijdens en na de operatie kan leiden tot een preciezer doseringsadvies in kinderen, bij voorkeur gebaseerd op specifieke eigenschappen van de pati\u00ebnt en de operatie.\n\nBij kinderen na cardiochirurgie blijft de PK gedurende de eerste dagen na de operatie anders dan bij kinderen na grote, niet-cardiochirurgische operaties. Optimale post-operatieve pijnbestrijding is in kinderen na cardiochirurgie dus mogelijk ook anders. Er zijn geen duidelijke wereldwijde richtlijnen voor pijnbestrijding bij kinderen na cardiochirurgie. Mede om deze reden is er wereldwijd grote variatie in het type en de dosering van de gebruikte pijnstillers. In veel ziekenhuizen is morfine de pijnstiller van eerste keus, terwijl morfine veel ongewenste bijwerkingen kan hebben zoals hypotensie en ademhalingsdepressie. Het gebruik van gevalideerde meetinstrumenten om de effectiviteit van de pijnstilling te meten worden vaak niet gebruikt in de kliniek. Enkele jaren geleden werd aangetoond dat pijnstilling met paracetamol intraveneus (i.v.) even effectief was als pijnstilling met morfine bij kinderen na grote niet-cardiochirurgische operaties. Kinderen die paracetamol i.v. kregen hadden ook minder medicatie gerelateerde bijwerkingen. Kinderen na cardiochirurgie hebben mogelijk meer last van morfine gerelateerde bijwerkingen door de hemodynamisch instabiele situatie na de operatie. Deze kinderen hebben dus potentieel baat bij het gebruik van paracetamol i.v. als eerste keus pijnstiller.\n\nHet tweede deel van deze thesis onderzoekt de pijnstilling in kinderen na cardiochirurgie. Het doel van het onderzoek is het vaststellen van een meer evidence-based benadering van pijnstilling in kinderen na cardiochirurgie en het verminderen van de morfine gerelateerde bijwerkingen door het verminderen van de totale morfine consumptie na de operatie.\n\nHoofdstuk 2 geeft een overzicht van verschillende pati\u00ebnten groepen op de intensive care kinderen (ICK) in relatie tot de verschillen in PK en pijnstilling. Algemene aspecten van PK worden beschreven en de verschillen tussen pati\u00ebnten na cardiochirurgie in vergelijking tot andere pati\u00ebnt groepen wordt besproken.\n\nDe CPB-PHARM studie en verschillende substudies worden besproken in Hoofdstukken 3 tot en met 5. Hoofdstuk 3 onderzoekt het potentiele medicatie verlies en terugwinning door gebruik van het cell saver systeem. Het cellsaver systeem is een auto-transfusie systeem wat wordt gebruikt tijdens cardiochirurgie om het peri-operatieve bloedverlies te verminderen. Tijdens de operatie kan medicatie samen met bloed worden weggezogen van het operatie gebied door het cell saver systeem. Via het autotransfusie bloed kan vervolgens medicatie aan de pati\u00ebnt worden toegediend. In dit hoofdstuk wordt de werking van het cell saver systeem beschreven. Tevens zijn plasmaconcentraties van medicijnen gemeten op verschillende momenten tijdens de cell saver procedure en in het autotransfusie bloed. Tijdens de experimenten werden cefazoline, een hydrofiel medicament, en sufentanil, propofol en midazolam, lipofiele medicamenten, gemeten. Cefazoline werd uitgescheiden tijdens de cell saver procedure en werd niet teruggevonden in het autotransfusie bloed. Van de lipofiele medicamenten die zijn getest, werd alleen voor sufentanil een potentieel klinisch relevante concentratie in het autotransfusie bloed gemeten. Het verschil in plasmaconcentraties tussen de lipofiele medicamenten in het autotransfusie bloed is onduidelijk. Propofol bind aan erytrocyten en het meten van propofol in plasma geeft daarom mogelijk een foutieve weergave van de werkelijke concentratie.\n\nDe in vitro experimenten van de CPB-PHARM studie worden beschreven in Hoofdstukken 4 en 5. In drie verschillende typen HLM werd de plasmaconcentratie van verschillende medicijnen gemeten en een tijd-concentratie curve per systeem en per medicijn samengesteld. De medicamenten werden onderverdeeld in antibiotica in Hoofdstuk 4 en anesthetica en methylprednisolon in Hoofdstuk 5. Medicatie werd toegediend in neonatale, infant en pediatrische HLM. Bloedsamples werden afgenomen op verschillende tijdspunten en na zes uur werden de experimenten gestopt. Concentraties van propofol en sufentanil verminderden aanzienlijk tijdens het experiment, terwijl concentraties van midazolam en cefazoline relatief stabiel bleven. Concentraties van clindamycine en methylprednisolon bleven relatief stabiel, echter, de eerst gemeten concentratie van beide medicamenten was substantieel anders dan de theoretische start concentratie. Dit betekent dat beide medicamenten zeer snel werden opgenomen door de HLM, of beiden onvoldoende mengden met de priming vloeistof in het systeem om tot vergelijkbare geobserveerde en theoretische concentraties te komen. Het type HLM had een significante invloed op de afname van de plasmaconcentraties van medicijnen, mogelijk door een verandering in de oppervlakte\/volume ratio.\n\nIn Hoofdstuk 6 wordt de enige data van volwassen pati\u00ebnten besproken. De CecfCheck studie werd opgezet vanwege de invoering van de nieuwe Nederlandse peri-operatieve richtlijn voor antibiotica profylaxe bij volwassen cardiochirurgische patienten. Gebaseerd op data van niet-cardiochirurgische pati\u00ebnten, wordt in deze nieuwe richtlijn de cefazoline dosering tijdens cardiochirurgische operaties verminderd. Echter, het gebruik van de HLM zou kunnen leiden tot een lagere cefazoline concentratie en suboptimale antibiotica profylaxe. Onze data laat zien dat de cefazoline concentratie daalt na het starten van de HLM. De eiwit binding van cefazoline is veel variabeler in onze studie, vergeleken met de beschikbare literatuur.\n\nIn Hoofdstuk 7 wordt de focus van de thesis verschoven van peri-operatieve gebruikte medicatie naar post-operatieve pijnbestrijding. Onze internationale survey toont een grote variatie in type en dosering van analgetica in kinderen na cardiochirurgie. Morfine is bijna altijd de eerste keus analgetica, maar de dosering verschilt sterk tussen ziekenhuizen. Gevalideerde methoden om de effectiviteit van de pijnstilling te meten worden vaak niet gebruikt in de kliniek. Bij gebrek aan methoden om de effectiviteit van de pijnstilling te meten, kunnen onder- of overdosering moeilijk worden opgemerkt en gecorrigeerd.\n\nIn neonaten en jonge kinderen na grote niet-cardiochirurgische operaties, werkt pijnstilling met paracetamol i.v. even goed als pijnstilling met morfine. Vanwege de negatieve bijwerkingen van morfine op onder andere de bloeddruk, zou pijnstilling met paracetamol i.v. ook in kinderen na cardiochirurgie de voorkeur kunnen hebben. We hebben de PACS (Pediatric Analgesia after Cardiac Surgery) studie ontworpen om deze hypothese te testen. De PACS studie is een multi-center, gerandomizeerde, dubbel-blinde studie. In Hoofdstuk 8 wordt het PACS studie protocol beschreven. In de PACS studie kregen 208 kinderen, in de leeftijd van nul tot drie jaar, gerandomiseerd paracetamol i.v. of morfine i.v. na cardiochirurgie toegediend. Het primaire doel van de studie was een 30% vermindering van de morfine consumptie in de eerste 48 uur na de operatie.\n\nDe opzet, voorbereiding en logistiek vergen een groot deel van de tijd en energie bij het uitvoeren van een multi-center, gerandomiseerde studie. Deze facetten worden bijna nooit in de literatuur besproken, waardoor collega onderzoekers geen gebruik kunnen maken van eerder opgedane ervaring. Wij beschrijven onze ervaringen met de PACS studie in Hoofdstuk 9. De grootste vertraging tijdens de PACS studie werd veroorzaakt door regelgeving van de trialapotheken, de late terugtrekking van een deelnemend centrum en langdurige onderhandelingen met de juridische afdelingen van deelnemende ziekenhuizen.","summary":"Use of the cardiopulmonary bypass (CPB) is often necessary during pediatric cardiac surgery to replace the function of the heart and lungs. However, CPB may influence the concentration of drugs that are administered during and after surgery. There are several causes for these changes in drug concentration, such as hemodilution and absorption of drugs in the CPB system. Hemodilution occurs at the onset of CPB, when the total circulating volume increases to sometimes double of the patients own blood volume. Absorption of drugs in the CPB system is most likely dependent on type of CPB and type of drug. Both these changes could cause a decrease in drug concentration, leading to subtherapeutic and thus ineffective drug doses. Opposite to this, unexpected accumulation of drugs could lead to toxicity. In children, influence of CPB on plasma drug concentration has not been investigated.\n\nThe first part of this thesis investigates the influence of CPB on pharmacokinetic (PK) parameters of routinely used drugs. A clearer insight into the PK of drugs during and after cardiac surgery with the use of CPB could lead to more precise dosing in pediatric patients, preferably based on patient and procedure specific factors.\n\nPK in children during the first days after cardiac surgery may continue to be different compared to children after non-cardiac surgery. Optimal pain treatment after cardiac surgery may therefore also be different in these children. There are no clear international guidelines on optimal pain treatment in children after cardiac surgery. Because of this, considerable variation in type and dose of analgesia remains in worldwide practice. Morphine is the drug of first choice in many hospitals even though morphine has several adverse drug effects, such as hypotension and respiratory depression. Moreover, the use of validated pharmacodynamic (PD) assessment tools to assess clinical efficacy of pain treatment is often not implemented in clinical practice. Several years ago it was shown that intravenous (IV) paracetamol was equally effective to morphine as primary analgesic in children after major abdominal surgery. Also, children who received IV paracetamol had less drug related adverse events. In children after cardiac surgery, who are often hemodynamically unstable and may be more prone to morphine related drug reactions, use of IV paracetamol may be preferable.\n\nThe second part of this thesis investigates the pain treatment in children after cardiac surgery with the use of the CPB. We aim to achieve a more uniform and evidence based approach towards pain treatment after pediatric cardiac surgery and to reduce morphine related adverse effects by decreasing the postoperative morphine consumption.\n\nChapter 2 gives an overview of PK in relation to pain treatment in several patient groups on the pediatric intensive care unit (PICU). General aspects of PK are described and PK changes in patients after cardiac surgery compared to patients after non-cardiac surgery are discussed.\n\nThe CPB-PHARM study and its sub studies are described in Chapter 3 to 5. Chapter 3 investigates the potential drug loss and recovery due to use of the cell saver system. The cell saver system is a autotransfusion system that is used to reduce blood loss during surgery. Drugs could be lost during surgery because of removal by the cell saver system. However, drugs could also be returned to the patient through the autotransfused blood. We describe the proceedings of the cell saver system and the measurements of drugs at different stages during the procedure and in the autotransfused blood. We measured cefazolin, a hydrophilic drug, and sufentanil, propofol and midazolam, lipophilic drugs. Cefazolin was washed out during the cell saver procedure and was not measurable in the autotransfused blood. Of the three lipophilic drugs we tested, only sufentanil reached a potentially clinically relevant concentration in the autotransfused blood. The discrepancy between sufentanil and the other lipophilic drugs, propofol and midazolam, is not well understood. Propofol binds to erythrocytes and measurements of drugs in plasma may therefore not be representative of the actual total bound concentration of propofol.\n\nThe in vitro experiments of the CPB-PHARM study are discussed in the Chapters 4 and 5. We have divided the measured drugs in antibiotics in Chapter 4 and anesthetic drugs and methylprednisolone in Chapter 5. Neonatal, infant and pediatric CPB systems, similar to the ones we use in clinical practice, were spiked with routinely used drugs. Blood samples were taken at several time points and after six hours the experiments were stopped. Propofol and sufentanil decreased substantially during the CPB runtime. Concentrations of midazolam and cefazolin remained relatively stable during the experiments. The measured concentrations of clindamycine and methylprednisolone remained stable as well, however, the first measured concentration showed great discrepancy with the theoretical starting concentration. This means that either, both drugs sequestered very rapidly in the CPB systems, or both drugs were not mixed with the priming fluid enough to reach an observed concentration similar to the theoretical concentration. Type of CPB system was of significant influence in drug recovery, possibly due to surface to volume ratio.\n\nChapter 6 discusses the only adult data in this thesis. The CefCheck study was designed because of the new Dutch guideline on peri-operative antibiotic prophylaxis in adults undergoing cardiac surgery, introducing a decrease in cefazolin dosing. Evidence for this change was driven by non-cardiac surgery. However, during cardiac surgery, use of the CPB system may lead to a decrease in plasma levels of cefazolin and sub-optimal antibiotic prophylaxis. Our data show that the plasma cefazolin concentration gradually drops at onset of CPB. We also found that the protein bound fraction of cefazolin is much more variable than previously described in literature.\n\nIn Chapter 7 the focus is shifted from routinely used drugs during the peri-operative period to pain treatment in the postoperative period. Our international survey showed a multitude of types and doses of analgesics used in children after cardiac surgery. Morphine is the drug of first choice, but dosing regimens differ substantially between hospitals. Validated assessment tools to determine and assess pharmacodynamics (PD) endpoints are often not used in the clinic. Without these tools, efficacy of pain treatment, and potential underdosing or overdosing are difficult to assess and correct.\n\nIn neonates and infants after major abdominal, non-cardiac surgery, pain treatment with IV (intravenous) paracetamol proved equally effective as morphine. Considering the hemodynamic undesirable effects of morphine, such as hypotension, IV paracetamol may also be preferable in children after cardiac surgery. We have designed the PACS (Pediatric Analgesia after Cardiac Surgery) study, a multi-center randomized controlled trial, to investigate this. Chapter 8 describes the PACS study protocol. 208 children, aged 0-3 years, were randomized to receive IV morphine or IV paracetamol after cardiac surgery with the use of CPB. The primary endpoint was a 30% reduction in cumulative morphine consumption during the first 48 hours after surgery.\n\nMuch time and effort of conducting a randomized controlled trial is in the design, preparation and logistics. However, this is rarely presented in literature and fellow researchers cannot use previous experience to their own advantage when designing a randomized controlled drug trial. We describe our experiences from the PACS study in Chapter 9. The main delay in our study timeline was due to pharmacy regulations, late withdrawal of a trial site, and negotiations with the judicial departments of the participating hospitals.","auteur":"Gerdien Zeilmaker","auteur_slug":"gerdien-zeilmaker","publicatiedatum":"6 oktober 2020","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/gerdienzeilmaker?iframe=true","url_download_pdf":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/download\/055d5397-9773-4dab-98fb-13714409b0cb\/optimized","url_epub":"","ordernummer":"FTP-202604011438","isbn":"978-94-6380-915-3","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Erasmus Universiteit Rotterdam","afbeeldingen":7040,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Erasmus Universiteit Rotterdam","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/7038","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/8"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=7038"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/7038\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":7041,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/7038\/revisions\/7041"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/7039"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=7038"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=7038"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}