{"id":6636,"date":"2026-04-01T10:45:23","date_gmt":"2026-04-01T10:45:23","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/emma-hulshof\/"},"modified":"2026-04-01T10:45:31","modified_gmt":"2026-04-01T10:45:31","slug":"emma-hulshof","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/emma-hulshof\/","title":{"rendered":"Emma Hulshof"},"content":{"rendered":"","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":8,"featured_media":6637,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-6636","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","has-post-thumbnail","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Treatment optimisation and pharmacogenetics of systemic and intraperitoneal chemotherapy in colorectal cancer","samenvatting":"De behandeling van pati\u00ebnten met colorectale kanker bestaat vaak uit chemotherapie. De behandeling met deze chemotherapie is echter niet zonder bijwerkingen. Deze bijwerkingen kunnen leiden tot een verminderde kwaliteit van leven, het vroegtijdig stopzetten van een behandeling en soms zelfs tot overlijden. Bovendien is de kans op genezing bij pati\u00ebnten met uitgezaaide kanker klein. Er valt dus nog veel te verbeteren aan de behandeling van colorectale kanker, zowel op het gebied van veiligheid als werkzaamheid. Een oplossingsrichting om deze behandeling te verbeteren voor de individuele pati\u00ebnt, zou het gebruik van nieuwe genetische biomarkers kunnen zijn. Het gebruik van deze biomarkers maakt het mogelijk om pati\u00ebnten te identificeren die een hoger risico hebben op ernstige geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen, en om pati\u00ebnten te selecteren die het meest zullen profiteren van chemotherapie. Het doel van dit proefschrift was derhalve de verbetering van de veiligheid en werkzaamheid van chemotherapie bij pati\u00ebnten met colorectale kanker door middel van de identificatie en validatie van genetische biomarkers die gepersonaliseerde dosering mogelijk maken en mogelijk voorspellend zijn voor behandeluitkomsten.\n\nIn Deel I van dit proefschrift hebben we ons gericht op het optimaliseren van de systemische behandeling met irinotecan. Ons doel was om de toegevoegde waarde en de klinische bruikbaarheid van het gepersonaliseerd doseren van irinotecan op basis van UGT1A1 genotype te onderzoeken. Dit hebben we gedaan door middel van een systematische literatuurreview and de ontwikkeling van een richtlijn over de geneesmiddel-gen interactie tussen irinotecan and UGT1A1. Voor het ultieme bewijs hebben we een prospectieve implementatiestudie uitgevoerd waarbij we het gepersonaliseerd doseren van irinotecan op basis van UGT1A1 genotype in de klinische setting hebben getoetst.\n\nIn Hoofdstuk 2 hebben we de potenti\u00eble waarde van het gepersonaliseerd doseren van irinotecan op basis van UGT1A1 genotype getoetst aan de hand van de beschikbare literatuur. Er is hierbij ge\u00ebvalueerd of het gepersonaliseerd doseren van irinotecan het risico op ernstige toxiciteit vermindert. Dit is uitgevoerd op basis van vijf vooraf gespecificeerde criteria: 1] het niveau van bewijs voor de associatie tussen UGT1A1 polymorfismen en door irinotecan-ge\u00efnduceerde ernstige toxiciteit, 2] de klinische validiteit en bruikbaarheid van UGT1A1 genotypering voorafgaand aan start irinotecan, 3] de veiligheid en tolerantie van irinotecan bij dragers van UGT1A1 polymorfismen, 4] de beschikbaarheid van doseringsaanbevelingen voor irinotecan bij dragers van UGT1A1 polymorfismen, en 5] de financi\u00eble voordelen van gepersonaliseerd doseren van irinotecan. Alle vijf criteria gaven aan dat gepersonaliseerd doseren van irinotecan van waarde is. Het hoogste niveau van bewijs (niveau I) werd gevonden voor een hogere incidentie van irinotecan-ge\u00efnduceerde ernstige toxiciteit bij homozygote dragers van UGT1A1*28 of UGT1A1*6 (UGT1A1 PMs); de klinische validiteit en bruikbaarheid van de UGT1A1 genotypering bleken acceptabel te zijn; in dose-finding studies werd een lagere maximaal getolereerde dosis gezien bij UGT1A1 PMs; en de meeste drug labels en richtlijnen bevelen een dosisvermindering van 25 tot 30% aan UGT1A1 PMs. Bovendien is het gepersonaliseerd doseren van irinotecan waarschijnlijk kosteneffectief.\n\nHoofdstuk 3 had als doel om een richtlijn voor artsen en apothekers te ontwikkelen over het gepersonaliseerd doseren van irinotecan op basis van UGT1A1 genotype. Deze richtlijn is geschreven namens de Nederlandse Farmacogenetica Werkgroep (DPWG) en met deze richtlijn wordt beoogd de implementatie van deze genotypering in de klinische praktijk te vergemakkelijken. De richtlijn is gebaseerd op een systematische literatuurreview. Zoals ook gerapporteerd in Hoofdstuk 2 is er voor UGT1A1 PMs voldoende bewijs dat er sprake is van een verhoogd risico op ernstige bijwerkingen zoals neutropenie of diarree bij normale doses (ook in vergelijking met alle andere genotypen\/fenotypen), terwijl overtuigend bewijs voor verhoogde werkzaamheid niet is aangetoond. Dit verhoogde risico op toxiciteit werd gerapporteerd in alle negen ge\u00efncludeerde meta-analyses en in 16 van de 23 ge\u00efncludeerde studies. Met betrekking tot de werkzaamheid bleek uit vier van de vijf meta-analyses en acht van de tien studies dat er geen verband bestond tussen de *28 en\/of *6 varianten en een verhoogde effectiviteit van de behandeling. Op basis van farmacokinetische studies beveelt deze DPWG-richtlijn een startdosis van 70% aan bij UGT1A1 PM pati\u00ebnten die starten met irinotecan. Bij UGT1A1 intermediaire metaboliser pati\u00ebnten wordt geen dosisverlaging bij start irinotecan aanbevolen. Op basis van de DPWG clinical implication score wordt UGT1A1 genotypering als \u201cessentieel\u201d beschouwd, hiermee geeft de DPWG aan dat UGT1A1 genotypering standaard uitgevoerd zou moeten worden voorafgaand aan behandeling met irinotecan.\n\nIn Hoofdstuk 4 wordt een prospectieve implementatiestudie beschreven naar het gepersonaliseerd doseren van irinotecan op basis van UGT1A1 genotype. Dit is naar ons weten de eerste prospectieve implementatiestudie waarbij irinotecan wordt gedoseerd op basis van UGT1A1. Uit deze studie blijkt dat het gepersonaliseerd doseren leidt tot een significante verlaging van de incidentie van febriele neutropenie en het aantal door chemotherapie-ge\u00efnduceerde ziekenhuisopnames bij UGT1A1 PMs. Van de 350 ge\u00efncludeerde pati\u00ebnten waren 31 (8,9%) pati\u00ebnten UGT1A1 PM. Deze groep pati\u00ebnten is behandeld met een mediane dosisintensiteit irinotecan van 70%. De incidentie van febriele neutropenie in deze groep was 6,5% in vergelijking met 24% bij historische UGT1A1 PMs die met een 100% dosering behandeld werden (p=0,04). De incidentie van 6,5% in UGT1A1 PMs was vergelijkbaar met de incidentie bij UGT1A1 non-PMs behandeld met de volledige dosis irinotecan. De systemische blootstelling van SN-38 bij UGT1A1 PMs, die behandeld werden met een 70% dosisintensiteit, was nog steeds licht hoger in vergelijking met een pati\u00ebntencohort behandeld met een standaard 100% dosisintensiteit van irinotecan (verschil: +32%). De kostenanalyse toonde aan dat gepersonaliseerd doseren van irinotecan kostenbesparend was, de kosten werden verlaagd met \u20ac183 per pati\u00ebnt. Met dit hoofdstuk is aangetoond dat het gepersonaliseerd doseren van irinotecan op basis van UGT1A1 genotype de pati\u00ebntveiligheid significant verbetert zonder risico op onderdosering. Hiermee is het gepersonaliseerd doseren van irinotecan succesvol ge\u00efmplementeerd in vier Nederlandse ziekenhuizen en we bevelen dan ook landelijke implementatie aan.\n\nIn Deel II lag de focus op de optimalisatie van intraperitoneale chemotherapie bij pati\u00ebnten met colorectale peritoneale metastasen. Het doel was om genetische biomarkers te identificeren die voorspellend zijn voor de behandeluitkomsten van cytoreductieve chirurgie plus hypertherme intraperitoneale chemotherapie (CRS + HIPEC).\n\nOm dit te bereiken hebben we in Hoofdstuk 5 eerst een systematische literatuurreview uitgevoerd naar de associatie tussen genetische biomarkers in de DNA repair pathway en behandeluitkomsten van pati\u00ebnten die behandeld werden met CRS + HIPEC. Hierbij is gekeken naar pati\u00ebnten die behandeld werden met mitomycine of oxaliplatine. Aangezien de literatuur over intraperitoneale chemotherapie en genetische biomarkers schaars was, is de zoekstrategie uitgebreid naar systemische chemotherapie. In totaal werden 43 artikelen opgenomen in deze review. Geen enkele studie meldde potenti\u00eble farmacogenetische biomarkers bij pati\u00ebnten met colorectale kanker die mitomycine-gebaseerde systemische chemotherapie ondergingen. Voor oxaliplatine-gebaseerde systemische chemotherapie werden in totaal 26 genetische biomarkers binnen 14 genen ge\u00efdentificeerd die significant geassocieerd waren met de behandeluitkomsten. De meest veelbelovende genetische biomarkers waren ERCC1 rs11615, XPC rs1043953, XPD rs13181, XPG rs17655, MNAT rs3783819\/rs973063\/rs4151330, MMR-status, ATM-eiwitexpressie, HIC1 tandem repeat DN7SS en PIN1 rs2233678. Deze resultaten voor de behandeluitkomsten van systemisch oxaliplatine kunnen mogelijk ge\u00ebxtrapoleerd worden naar intraperitoneale oxaliplatine. Dit systematische review biedt de basis voor dit verdere onderzoek.\n\nIn Hoofdstuk 6 hebben we een retrospectieve genoomwijde associatiestudie (GWAS) uitgevoerd in een colorectale kankerpati\u00ebntencohort van 258 pati\u00ebnten. Deze pati\u00ebnten werden behandeld met CRS + HIPEC met oxaliplatine en mitomycine. Met deze GWAS wilden we nieuwe genetische biomarkers identificeren die mogelijk geassocieerd zijn met de behandeluitkomsten van CRS + HIPEC. De studie toonde twaalf markers aan die significant geassocieerd waren met ziektevrije overleving en die de expressie van zes genen be\u00efnvloeden. Voor vier van deze zes ge\u00efdentificeerde genen (FAMPB, STAGN, SCLPSG2 en METTL22) konden \u00e9\u00e9n of meer biologische mechanismen worden ge\u00efdentificeerd die de waargenomen associaties tussen de genetische biomarkers met verminderde ziektevrije overleving ondersteunen. Verschillende nieuwe potenti\u00eble prognostische of predictieve genetische biomarkers voor de klinische uitkomst van CRS + HIPEC pati\u00ebnten werden ge\u00efdentificeerd. Dit is de eerste GWAS-studie in deze type pati\u00ebntenpopulatie, en voordat deze bevindingen klinisch kunnen worden toegepast, is verdere validatie van de gegevens in een onafhankelijk pati\u00ebntencohort nodig.\n\nHoofdstuk 7 omvat een retrospectieve studie waarbij NQO1*2, NQO1*3 en POR*28 als mogelijke genetische biomarkers voor HIPEC met mitomycine klinisch werden gevalideerd. Mitomycine is een prodrug die wordt geactiveerd door de enzymen NQO1 en POR. Echter, niet alle pati\u00ebnten zijn in staat om mitomycine te activeren, bijvoorbeeld als gevolg van polymorfismen in de genen die voor deze enzymen coderen. Het doel van deze studie was om de associatie tussen NQO1*2, NQO1*3 en POR*28 en de behandeluitkomsten van CRS + HIPEC met mitomycine te onderzoeken. Dit werd uitgevoerd bij pati\u00ebnten die peritoneale metastasen hadden van colorectale kanker. In deze retrospectieve studie werden in totaal 253 pati\u00ebnten ge\u00efncludeerd. Hierbij werd een significante associatie gevonden tussen dragers van NQO1*3 en een hogere peritoneal recurrence rate. De peritoneal recurrence rate 3 en 6 maanden na HIPEC was significant hoger dan bij wildtype pati\u00ebnten, respectievelijk 30,0% versus 3,8% (p=0,009) en 40,0% versus 12,1% (p=0,031). In lijn met deze resultaten werd dragerschap van NQO1*3 geassocieerd met een kortere ziektevrije overleving (HR 2,04, 95% BI [1,03\u20134,03]). Er was geen significante associatie met overall survival (HR 1,42, 95% BI [0,66\u20133,07]). Deze resultaten suggereren dat de individualisering van pati\u00ebnten die behandeld worden met CRS + HIPEC op basis van farmacogenetica gunstig kan zijn en dat dit verder onderzocht zou moeten worden.\n\nDit proefschrift heeft ons een paar stappen dichterbij veilig en effectief gebruik van chemotherapie voor de individuele colorectale kankerpati\u00ebnt gebracht. Irinotecan zou niet meer moeten worden gestart zonder een UGT1A1 genotypering vooraf en een eerste stap is gemaakt richting het gepersonaliseerd doseren van intraperitoneale chemotherapie bij colorectale kankerpati\u00ebnten met peritoneale metastasen.","summary":"Colorectal cancer (CRC) is often treated with chemotherapy. However, it is well known that treatment with chemotherapy comes with challenges, such as (severe) adverse events leading to loss of quality of life, treatment discontinuation and sometimes even death. Moreover, chances for curation in the metastatic setting are low. Therefore, a large window of opportunity to improve both safety as well as efficacy of chemotherapeutic treatment for the individual patient exists. A possible approach to improve chemotherapeutic treatment for CRC patients could be the discovery, validation and implementation of new genetic biomarkers. The use of genetic biomarkers allows to identify patients that are at higher risk for severe adverse drug events and to select patients which will benefit the most from chemotherapy. The aim of this thesis was therefore to improve the safety and efficacy of chemotherapeutic drugs in patients with colorectal cancer by individualising drug dosing and choice of drug based on germline genetic biomarkers.\n\nIn Part I we focused on the optimisation of systemic treatment with irinotecan. We aimed to evaluate the added value and clinical utility of UGT1A1 genotype-guided dosing of irinotecan by a systematic review of the literature and the development of a guideline on the drug-gene interaction between irinotecan and UGT1A1. For the ultimate evaluation we conducted a prospective implementation study on UGT1A1 genotype-guided dosing of irinotecan.\n\nIn Chapter 2 we assessed the available evidence and the potential value of UGT1A1 genotype-guided dosing of irinotecan in order to reduce the risk of severe toxicity based on five pre-specified criteria, including: 1] the level of evidence for associations between UGT1A1 polymorphisms and irinotecan-induced severe toxicity, 2] the clinical validity and utility of pre-therapeutic genotyping of UGT1A1, 3] the safety and tolerability of irinotecan in carriers of UGT1A1 polymorphisms, 4] the availability of specific dose recommendations for irinotecan in carriers of UGT1A1 polymorphisms, and 5] the evidence of cost benefits of pre-therapeutic genotyping of UGT1A1. On all five criteria, study results were favourable for pre-therapeutic genotyping of UGT1A1, namely: the highest level of evidence (level I) was found for a higher incidence of irinotecan-induced severe toxicity in homozygous carriers of UGT1A1*28 or UGT1A1*6 (UGT1A1 PMs); the clinical validity and utility of testing for UGT1A1*28 or UGT1A1*6 proved to be acceptable; dose-finding studies showed a lower maximum tolerated dose in homozygous variant allele carriers; and most of the drug labels and guidelines recommend a dose reduction of 25 to 30% in these patients. Also, pre-therapeutic genotyping of UGT1A1 is likely cost-saving.\n\nIn Chapter 3 we aimed to facilitate implementation of UGT1A1 genotype guided dosing of irinotecan by writing a guideline \u2013 on behalf of the Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) \u2013 for physicians and pharmacists, based on a systematic review of the literature on UGT1A1 genotype-guided dosing of irinotecan. As also has been reported in Chapter 2, for UGT1A1 PMs there is ample evidence for an increased risk of serious adverse events such as neutropenia or diarrhoea at normal doses (also when compared to all other genotypes\/phenotypes), while convincing evidence for an increased efficacy has not been demonstrated. All nine meta-analyses investigating adverse events, and 16 of the 23 included studies reported this increased risk of toxicity. With regard to efficacy, four of the five meta-analyses and eight of the ten studies did not show the *28 and\/or *6 variants to be associated with increased effectiveness of treatment. Based on pharmacokinetic studies, this DPWG guideline recommends a 70% starting dose in UGT1A1 PM patients that start treatment with irinotecan. In UGT1A1 intermediate metaboliser patients, an a priori dose reduction is not recommended. Based on the DPWG clinical implication score, UGT1A1 genotyping is considered \u201cessential\u201d, therefore directing towards pre-therapeutic UGT1A1 testing in patients intended for treatment with irinotecan.\n\nChapter 4, describes the first prospective implementation study on UGT1A1 genotype-guided dosing of irinotecan. In this chapter, UGT1A1 genotype-guided dosing of irinotecan was implemented in clinical practice. We demonstrated that genotype-guided dosing significantly reduced the incidence of febrile neutropenia and chemotherapy-related hospital admissions in UGT1A1 PMs. Of the 350 evaluable patients, 31 (8.9%) patients were UGT1A1 PM and received a median 30% dose reduction. The incidence of febrile neutropenia in this group was 6.5% compared to 24% in historical UGT1A1 PMs (p=0.04) and was comparable to the incidence in UGT1A1 non-PMs treated with full dose therapy. Systemic exposure of SN-38 of reduced dosing in UGT1A1 PMs was still slightly higher compared to a standard-dosed irinotecan patient cohort (difference: +32%). Cost analysis showed that genotype-guided dosing was cost-saving with a cost reduction of \u20ac183 per patient. This chapter showed that UGT1A1 genotype-guided dosing of irinotecan significantly improves patient safety without a risk of underdosing. As a result, UGT1A1 genotype-guided dosing was successfully implemented in four hospitals in the Netherlands and we highly recommend to implement this in clinical practice.\n\nIn Part II, we focused on the optimisation of intraperitoneal chemotherapy in patients with colorectal peritoneal metastasis. We aimed to identify genetic biomarkers predictive for treatment outcome of cytoreductive surgery plus hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (CRS + HIPEC).\n\nTo do so, in Chapter 5 we first conducted a systematic review of the literature on the association of genetic biomarkers in the DNA repair pathway and treatment outcome of patients treated with CRS + HIPEC. As HIPEC agents we included both oxaliplatin or mitomycin C. Since literature on intraperitoneal chemotherapy and genetic biomarkers was scarce, we expanded our search strategy to systemic chemotherapy. In total, 43 papers were included in this review. No study reported potential pharmacogenomic biomarkers in patients with colorectal cancer undergoing MMC-based systemic chemotherapy. For oxaliplatin-based systemic chemotherapy, a total of 26 genetic biomarkers within 14 genes were identified that were significantly associated with treatment outcome. The most promising genetic biomarkers were ERCC1 rs11615, XPC rs1043953, XPD rs13181, XPG rs17655, MNAT rs3783819\/ rs973063\/rs4151330, MMR status, ATM protein expression, HIC1 tandem repeat DN7SS and PIN1 rs2233678. By extrapolation, these genetic biomarkers may also be predictive for the efficacy of intraperitoneal oxaliplatin. This should be the subject of further investigation.\n\nIn Chapter 6 we conducted a retrospective genome-wide association study in a CRC patient cohort of 258 patients consecutively treated with CRS + HIPEC in order to identify new genetic biomarkers potentially associated with treatment outcome. The study revealed twelve markers that were significantly associated with reduced disease-free survival (DFS), which influence the expression of six genes. For four out of these six identified genes (FAMPB, STAGN, SCLPSG2, and METTL22) one or more biological mechanisms could be identified that are in support of the observed associations of the genetic biomarkers with reduced DFS. Several new potentially prognostic or predictive genetic biomarkers for clinical outcome of CRS-HIPEC patients were identified. This is the first GWAS study in this type of patient population, and before clinical application of these findings the data require further validation in an independent patient cohort.\n\nIn Chapter 7 we aimed to provide a proof of principle. We conducted a retrospective, hypothesis-driven study, in which NQO1*2, NQO1*3, and POR*28 as possible genetic biomarkers for hyperthermic intraperitoneal mitomycin C were clinically validated. As a prodrug, mitomycin C requires metabolic activation prior to exert its cytotoxic effect, of which the main activating enzymes are NQO1 and POR. However, not all patients are able to activate mitomycin C, for example due to polymorphisms in the genes encoding these enzymes. The aim of this study was to investigate the association of NQO1*2, NQO1*3, and POR*28 with the efficacy of CRS plus HIPEC with mitomycin C in patients with colorectal peritoneal metastasis. In this retrospective study, a total of 253 patients were included. Carriership of NQO1*3 was associated with worse peritoneal recurrence rate, the peritoneal recurrence rate 3 and 6 months after HIPEC was significantly higher than in wild type patients, respectively 30.0% versus 3.8% (p=0.009) and 40.0% versus 12.1% (p=0.031). In line with these results, NQO1*3 carriership was associated with a shorter DFS (HR 2.04, 95% CI [1.03\u20134.03]). There was no significant association with overall survival (HR 1.42, 95% CI [0.66\u20133.07]). These results suggest that individualisation of patients treated with CRS plus HIPEC based upon pharmacogenetics may be beneficial and should be subject of further investigation.\n\nIn conclusion, the described studies in this thesis brought us a few steps closer to safe and effective use of chemotherapeutic drugs in the individual colorectal cancer patient. Irinotecan should no longer be administered without a UGT1A1 genotype test and a start has been made towards personalised medicine for colorectal cancer patients with peritoneal metastases.","auteur":"Emma Hulshof","auteur_slug":"emma-hulshof","publicatiedatum":"31 mei 2023","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/emmahulshof?iframe=true","url_download_pdf":"","url_epub":"","ordernummer":"FTP-202604011040","isbn":"978-94-6469-332-4","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Universiteit Leiden","afbeeldingen":6638,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Universiteit Leiden","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/6636","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/8"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=6636"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/6636\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":6639,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/6636\/revisions\/6639"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/6637"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=6636"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=6636"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}