{"id":6390,"date":"2026-04-01T08:13:09","date_gmt":"2026-04-01T08:13:09","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/cornelis-de-pijper\/"},"modified":"2026-04-01T08:13:16","modified_gmt":"2026-04-01T08:13:16","slug":"cornelis-de-pijper","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/cornelis-de-pijper\/","title":{"rendered":"Cornelis De Pijper"},"content":{"rendered":"","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":8,"featured_media":6391,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-6390","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","has-post-thumbnail","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Quis custodiet ipsos custodes?","samenvatting":"Deel 1: Zika virus (ZIKV)\n\nZIKV\nIn de algemene discussie wordt een korte gegeven over de epidemiologie, klinische kenmerken en transmissie routes. Daarnaast worden internationale richtlijnen, zoals de Nederlandse militaire richtlijn, met betrekking tot het voorkomen Zika virusinfectie (ZVI) door seksuele overdracht beschreven in hoofdstuk 1.\n\nDe uitbraak van ZIKV op het Amerikaanse continent en de aanwezigheid van onze militairen in dit gebied, was de start van een observationele studie, beschreven in hoofdstuk 2. In deze studie zijn 124 Nederlandse militairen ge\u00efncludeerd, die werkzaam zijn geweest in Belize, Cura\u00e7ao of Sint-Maarten in de periode van december 2016 tot en met december 2017. Na minimaal 2 weken teruggekeerd te zijn uit deze ZIKV endemische gebieden, kon men vrijwillig mee doen aan dit onderzoek door een bloedbuisje af te staan om te controleren of ZVI was doorgemaakt. Niemand werd positief getest voor het ZIKV IgG. Deze studie bestond ook uit een vragenlijst, waarbij gevraagd werd of er symptomen waren geweest die zouden kunnen passen bij een arbovirale ziekte [2]. Wanneer iemand symptomatisch was geweest, werd er tevens getest voor dengue virus (knokkelkoorts) (DENV) en chikungunya virus (CHIKV), beide ook endemisch in deze regio. Uiteindelijk hadden 20 militairen symptomen gehad die zouden kunnen passen bij \u00e9\u00e9n van deze arbovirussen, waarbij \u00e9\u00e9n militair door DENV was besmet en \u00e9\u00e9n andere militair door CHIKV. De conclusie van deze observationele studie was dat geen ZVI werd gevonden onder onze ge\u00efncludeerde militairen, ondanks het feit dat ze wel in gebieden waren geweest waar op dat moment een hoge transmissie was [3].\n\nIn hoofdstuk 3 wordt een zeldzaam klinisch aspect van ZVI beschreven. Naar aanleiding van een poliklinische pati\u00ebnte in ons tropencentrum met een bewezen ZVI en een zeer laag aantal van trombocyten werd in een later stadium een review uitgevoerd [4]. Deze ernstige complicatie was tevoren nog nooit eerder gerapporteerd. Na een uitgebreide zoekopdracht in de literatuur werden uiteindelijk 28 unieke gevallen gevonden met ernstige trombocytopenie en een ZVI in een tijdbestek van 2016 tot 2018 [4-12]. Helaas zijn van de 28 pati\u00ebnten er vijf overleden. Tot heden is de pathofysiologie nog steeds niet geheel duidelijk. De mogelijke behandelopties zijn het transfunderen van bloedplaatjes (trombocyten), het toedienen van corticostero\u00efden of intraveneuze immuunglobulines (IVIG), een expectatief beleid, of een combinatie van deze opties. Omdat alle casus zo verschillend zijn per individu en het totaal aantal gerapporteerde pati\u00ebnten klein is, kunnen geen harde conclusies getrokken worden met betrekking tot de beste therapie strategie.\n\nDiscussie ZIKV\nOndanks het feit dat ZIKV al is beschreven sinds 1947 en misschien al wel eerder omdat sommige eerdere uitbraken ten onrechte aan DENV zijn toegeschreven, werd deze ziekte pas bekend in 2015 bij de het grote publiek vanwege de grote uitbraak in Brazili\u00eb en omringende landen. Iedereen herinnert zich de indrukwekkende beelden uit het nieuws met veel te kleine schedels van baby\u2019s. Kort na de uitbraak werd op 1 februari 2016 door de WHO een noodsituatie op het gebied van de volksgezondheid van internationaal belang (PHEIC) afgekondigd. Op dat moment was er nog zoveel nog niet bekend over deze infectie. Er zijn hierna enorm veel nieuwe onderzoeken gepubliceerd. Op 18 november 2016, bijna 10 maanden later, trok de WHO de PHEIC weer in, omdat de epidemie op zijn retour was [13].\n\nHet bleek dat ZIKV ook seksueel overdraagbaar kon zijn. Verschillende richtlijnen waren ontwikkeld met aanbevelingen om seksuele overdracht te voorkomen. Het grootste verschil tussen de verschillende richtlijnen was het tijdsinterval tussen 2 en 6 maanden waarbinnen men zich aan preventieve seksuele maatregelen moest houden [14]. In de introductie wordt benoemd waarop deze tijdsintervallen zijn gebaseerd. In Nederland werd voor terugkerende reizigers 2 maanden geadviseerd. De Nederlandse militaire richtlijn was daarentegen conservatiever met een interval van 6 maanden. Vanuit het oogpunt van het ministerie van defensie was dit gebaseerd op de grote mogelijke consequenties aangaande zwangerschappen in haar relatief jonge populatie en de verantwoordelijkheid voor eerste lijns gezondheidszorg voor het uitgezonden personeel en hun gezin. Momenteel is ook deze richtlijn ingetrokken omdat de ZIKV-epidemie is uitgedoofd. Bij een volgende uitbraak zou een periode van 2 maanden, waarbinnen men zich moet houden aan preventieve maatregelen om seksuele transmissie te voorkomen, voldoende moeten zijn, tenzij dat door nieuw onderzoek met nieuwe feiten wordt weerlegd [15]. Ondanks het feit dat meer dan 80 procent van de ZIKV ge\u00efnfecteerde mensen asymptomatisch zijn, adviseren we niet om iedereen routinematig te testen na terugkeer uit endemisch gebied. In uitzonderlijke gevallen (bijvoorbeeld in geval van zwangerschap van betrokkenen of diens partner), kan een serologische test worden overwogen om ZVI uit te sluiten.\n\nOp dit moment is de exacte pathofysiologie met betrekking tot ZVI en trombocytopenie niet geheel duidelijk. Mogelijk veroorzaken ZIKV-deeltjes een immuun gemedieerde verlaging van de bloedplaatjes; de observatie van een snel stijgend aantal plaatjes na een eenmalige gift van intraveneus immuunglobuline (IVIG) ondersteunt deze hypothese. In ieder geval kan een pati\u00ebnt met een ernstige trombocytopenie en bloedingsneigingen snel herstellen door middel van een simpele en korte interventie. Zo\u2019n korte overbrugbare behandeling is zeker haalbaar in lage en midden inkomsten landen [16, 17].\n\nToekomstperspectief ZIKV\nZoals al benoemd in de introductie komen er in de toekomst Zika vaccinaties op de markt [18]. Vanuit een militair oogpunt is dit een effici\u00ebnte manier om ZVI te voorkomen door een gemakkelijke interventie. Als de vaccinaties effectief en veilig blijken te zijn, moet men alleen rekening houden met de kosten van de vaccinatie om een ZIKV-epidemie wereldwijd te voorkomen.\n\nEen hele andere benadering is het aanpakken van de muggen, zodat deze het virus niet kunnen overdragen. In het malaria-onderzoek is men al bezig met het genetisch modificeren van muggen [19]. Voor arbovirussen, waaronder ZIKV, wordt een normale Aedes aegypti mug besmet met een Wolbachia bacterie, om zo transmissie tegen te gaan [20]. Dit ziet er veel belovend uit, maar meer veldonderzoek zal moeten volgen. Dit zal ook even duren nu de incidentie van ZIKV is afgenomen.\n\nVoor nu zijn de enige preventieve maatregelen voor het voorkomen van door muggen overdraagbare ZVI: het dragen van ge\u00efmpregneerde kleding, dragen van lange mouwen en lange broeken en het gebruik van DEET op onbeschermde huid.\n\nDeel 2: Rabi\u00ebs virus (RABV)\n\nRABV\nDe meeste hoofdstukken in dit proefschrift hebben betrekking op het rabi\u00ebs virus. De introductie in hoofdstuk 1 bevat de geschiedenis van rabi\u00ebs en de ontwikkeling van vaccinaties, de epidemiologie, pathogenese, klinische stadia, diagnostiek en behandeling van rabi\u00ebs. In aanvulling worden richtlijnen en de \u2018One Health\u2019 benadering besproken. Als laatste wordt de vaccinatiestrategie benoemd met betrekking tot de vaccinaties voor en na een rabi\u00ebs incident (PrEP, PEP) om een infectie met het RABV te voorkomen.\n\nDeel 2 start met een klinisch hoofdstuk 4, waarin 2 indrukwekkende fatale casus van rabi\u00ebs ge\u00efnfecteerde pati\u00ebnten uit ons ziekenhuis zijn gerapporteerd. Beide pati\u00ebnten zijn overleden op de intensive care unit van Amsterdam UMC, ondanks intensieve behandeling waaronder het experimenteel intraveneus en intrathecaal toedienen van monoklonale antistoffen. Tot op heden is er nog steeds geen bewezen behandeling voor klinische rabi\u00ebs, waaronder het Milwaukee protocol. In de literatuur hebben de rabi\u00ebs overlevenden \u00e9\u00e9n overeenkomst: Allen hadden hoge rabi\u00ebs antistoffen hadden op het moment dat de diagnose werd gesteld [21]. In dit hoofdstuk hebben we richtlijnen gegeven over hoe te handelen bij een nieuwe presentatie van een rabi\u00ebs pati\u00ebnt: welke behandeling beter vermeden kan worden en wanneer te kiezen voor een wanneer te kiezen voor een ondersteunende \/ experimentele zorg versus palliatieve zorg.\n\nOm deze fatale ziekte te voorkomen, is de aanwezigheid van rabi\u00ebs virus neutraliserende antistoffen (RVNAbs) in het lichaam belangrijk. Dit wordt in hoofdstuk 5 bediscussieerd in een systematische review en meta-analyse. In totaal zijn er 5.426 mensen ge\u00efncludeerd uit 36 studies. Iedereen had adequate RVNABs na boostervaccinatie, met uitzondering van 1 persoon die retrospectief gediagnostiseerd werd met een lymfoom [22]. Een adequate titer is gesteld door de WHO op 0.5 IU\/ml of hoger [23]. Deze systematische review laat zien dat rabi\u00ebs- vaccinaties leiden tot een goede antistofrespons. Volgens de meta-analyse maakt het niet uit welke toedieningsvorm, intradermaal of intramusculair, wordt toegepast, want beide lieten een snelle en adequate stijging zien van de antistoffen, hetgeen ook boostability wordt genoemd. Het interval tussen de initi\u00eble vaccinatieschema en booster vaccinatie (tussen 1 en 32 jaar) heeft evenmin invloed op de boostability. Tot slot lieten de afwijkende vaccinatieschema\u2019s (bv een 2-dosis PrEP toen ter tijd) dezelfde boostability zien.\n\nIn 2015 moest een grote groep militairen in een korte tijd worden gevaccineerd tegen rabi\u00ebs, maar er was een (inter)nationaal tekort aan rabi\u00ebsvaccinaties. In hoofdstuk 6 beschrijven wij dat het voor Defensie niet mogelijk was om iedereen te vaccineren met drie IM-rabi\u00ebsvaccinaties. Maar wanneer de toedieningsweg zou wijzigen naar ID, waarbij maar \u00e9\u00e9n derde nodig is van het vaccin, kon iedereen wel worden gevaccineerd met deze fractionele dosis. Dit werd door MOD toegestaan op de voorwaarde dat elke militair adequate antistoffen heeft voor inzet. In onze studieopzet werd voor de derde intradermale vaccinatie op dag 21 of 28 een test uitgevoerd. Hoewel alle deelnemers drie intradermale vaccinaties hebben gehad, zijn de verkregen resultaten dus feitelijk een afspiegeling van een 2-dosis ID PrEP-schema. Slechts drie militairen van de 430 hadden op dag 21 geen adequate antistoffen. Uiteindelijk hadden wel alle militairen een voldoende antistof titer voor hun inzet.\n\nIn hoofdstuk 7 wordt de follow-up van deze studie weergegeven. De militairen uit hoofdstuk 6 konden worden ge\u00efncludeerd na hun voltooide ID PrEP-schema. Als iemand van deze groep een boostervaccinatie moest krijgen, omdat men weer naar rabi\u00ebs endemisch gebied werd uitgezonden, werd toestemming gevraagd om rond deze boostervaccinatie de antistofrespons te bepalen, ofwel de boostability werd gemeten. Tijdens deze studie werd de militaire rabi\u00ebsrichtlijn aangepast, waarbij geen booster vaccinaties meer gegeven werden na een 3-dosis PrEP-schema. Hierdoor werd na 17 inclusies de studie voortijdig gestopt, omdat niemand van deze groep meer in aanmerking kwam voor een boostervaccinatie. De verzamelde resultaten waren echter zoals verwacht, met een goede boostability na een 3-dosis ID PrEP-schema, precies in lijn met onze systematische review en meta-analyse reeds genoemd in hoofdstuk 5.\n\nHoofdstuk 8 is het laatste rabi\u00ebs hoofdstuk en gaat over de lange termijn boostability. Rabi\u00ebs boostability data langer dan 10 jaar zijn bijna niet aanwezig in de literatuur, van slechts 15 personen die eerder een PrEP-schema hebben gehad zijn data gerapporteerd [24]. Wij hebben een studie opgezet met uiteindelijk 28 participanten, waarbij we de hypothese hebben getest, dat de rabi\u00ebs geheugen antistoffen werden gereactiveerd binnen \u00e9\u00e9n week na \u00e9\u00e9n enkele IM-booster vaccinatie. Alle proefpersonen konden worden verdeeld in drie groepen afhankelijk van hun initi\u00eble PrEP-schema 10 tot 24 jaar eerder; 3-dosis IM, 3-dosis ID en groep met afwijkend schema (DIV). Alle deelnemers hadden binnen 7 dagen een titer boven de 3.0 IE\/ml en daardoor een goede boostability ruim boven de afkapwaarde van 0.5 IE\/ml. In de DIV-groep zijn 6 personen ge\u00efncludeerd met een 2-dosis PrEP-schema in het verleden, waarbij de resultaten gelijk waren aan de overige 22 personen met een 3-dosis PrEP schema. Dit gegeven is belangrijk, aangezien het PrEP-schema momenteel bestaat uit 2 vaccinaties.\n\nDiscussie RABV\nDe twee klinische gevallen van hondsdolheid die vanuit ons centrum zijn gemeld, benadrukken het grote belang om hondsdolheid te voorkomen. Deze dodelijke ziekte is immers volledig door vaccinaties te voorkomen (PrEP en PEP) [23]. Voor de WHO, het Nederlandse RIVM en het Nederlandse Ministerie van Defensie is het van belang dat klinische rabi\u00ebs wordt voorkomen door vaccinaties. Wereldwijde onderzoeksresultaten werden door de WHO bekeken in het kader van de \u2018Zero to 30\u2019 benadering, dit resulteerde in het vereenvoudigen van de PrEP- en PEP-schema\u2019s [25].\n\nOm rabi\u00ebs te voorkomen door PEP, met of zonder eerder toegediende PrEP, wordt een andere vaccinatiestrategie gevolgd dan voor andere ziekten waartegen een vaccin beschikbaar is. Voor vele ziekten is een enkele of booster vaccinatie nodig om levens lange immuniteit te verwerven [23]. Wanneer men wordt gevaccineerd tegen rabi\u00ebs voor een incident (ofwel PrEP) zijn nog aanvullende vaccinaties nodig na een incident (PEP), omdat hoge antistoffen nodig zijn op de locatie van de verwonding om daar het virus te inactiveren voordat het zich kan verspreiden. Wanneer men geen PEP krijgt na een incident kan dit leiden tot klinische rabi\u00ebs en overlijden [26].\n\nDe rationale voor PrEP wordt het beste uitgelegd in het verschil van de PEP-behandeling. Na een adequaat PrEP-schema zijn slechts twee vaccinaties benodigd na een potentiele rabi\u00ebs incident, omdat geheugenimmuniteit zorgt voor een snelle vermeerdering van neutraliserende antistoffen op de plaats van de verwonding; deze rabi\u00ebsvaccinaties zijn wereldwijd verkrijgbaar. Echter, als men niet van tevoren is gevaccineerd tegen rabi\u00ebs bestaat de PEP-behandeling uit vier vaccinaties, waarbij door afwezigheid van geheugenimmuniteit het meer tijd kost om tot een effectief voldoende antistoffen te komen, daarom moeten er tevens rabi\u00ebs immunoglobulines (RIG) ge\u00efnjecteerd worden in en rondom de verwonding om direct het rabi\u00ebsvirus te neutraliseren. Deze RIG zijn schaars, relatief prijzig en niet in elk land verkrijgbaar. Soms moet hiervoor worden gereisd naar een ander land, waardoor de behandeling wordt vertraagd en de kosten stijgen [23].\n\nBij het starten van dit promotieonderzoek bestond het PrEP-schema uit een strikte tijdlijn waarbinnen de drie vaccinaties toegediend moesten zijn, dit was op dag 0, 7 en de laatste vaccinatie op dag 21 of 28. Veel reizigers komen gemiddeld uiterlijk 2 weken voor hun vertrek advies inwinnen op een reizigersspreekuur. Hierdoor kon men niet de gehele rabi\u00ebsserie toegediend krijgen voor de reis, waardoor veel reizigers hiervan af zagen. Met de nieuwe richtlijn is het PrEP schema aangepast naar 2 vaccinaties. Hierdoor is het veel makkelijker om de gehele rabi\u00ebsserie voor vertrek af te ronden. Ook worden de kosten van PrEP en het aantal bezoeken aan de kliniek verlaagd [23].\n\nUit studies met 2-dosis PrEP is gebleken dat het veilig en effectief is met betrekking tot het ontwikkelen van de rabi\u00ebs antistoffen [27-29]. Veel belangrijker is de boostability na een 2-dosis PrEP-schema, ofwel ontstaan er wel voldoende snel en adequaat antistoffen na een booster vaccinatie, om er zeker van te zijn dat er geen RIG nodig is na een incident. Door de geheugen B-cellen wordt een tweede immuunrespons opgewekt met daarbij een veel snellere ontwikkeling van antistoffen, met ook een hogere concentratie hiervan, vergeleken met een eerste immuunrespons [30, 31]. Onze systematische review liet ook een adequate antistofrespons zien in alle proefpersonen met een 2-dosis PrEP-schema. Kort na de WHO-aanbevelingen met betrekking tot de 2-dosis PrEP-schema, werd dit overgenomen door sommige landen waaronder Nederland [25]. De data uit dit proefschrift hebben gedeeltelijk bijgedragen aan deze beslissing. Sindsdien hebben steeds meer landen deze strategie overgenomen, waarbij begin 2021, ook de Amerikaanse CDC ons rechtstreeks om informatie vroeg over onze gegevens van lange-termijn 2-doses boostability. Kort daarna werd besloten dat ook het PrEP-schema in USA werd veranderd naar een 2-doses strategie [32].\n\nToekomstperspectief RABV\nHet allermooiste zou een behandeling zijn for rabi\u00ebs. Op dit moment is dit niet het geval voor klinische rabi\u00ebs. Daarom ligt de focus nu op het voorkomen van een rabi\u00ebs infectie. Het wereldwijde WHO-doel \u2018zero to 30\u2019 helpt dit te realiseren, waarbij in de \u2018One Health\u2019 benadering ook veterinaire maatregelen worden genomen. Als er geen rabi\u00ebs aanwezig is in dieren, is er geen mogelijkheid tot humane transmissie en dus geen infectie [33]. Een recent rapport over de huidige wereldwijde situatie inzake hondsdolheid laat vooruitgang zien, maar of de doelstelling over 9 jaar ook daadwerkelijk gehaald zal worden, is hoogst onzeker [34].\n\nAls het PrEP-schema teruggebracht kan worden naar slechts \u00e9\u00e9n vaccinatie zouden potentieel nog meer mensen kunnen worden gevaccineerd, waardoor uiteindelijk de behandeling goedkoper wordt omdat er dan geen RIG hoeft worden toegediend bij deze gevaccineerden na een incident. Ons centrum voor tropische ziekten en reizigersgeneeskunde participeerde in een Nederlandse multicentrum studie waarbij gekeken werd naar de boostability na eendaags PrEP-schema. De eerste resultaten zijn hoopvol, maar we wachten nog op de eindresultaten en de uiteindelijke publicatie. Andere recente publicaties met een eendaags PrEP-schema zijn ook erg veelbelovend [35-39].\n\nOm het voorkomen van rabi\u00ebs in immuun gecompromitteerde pati\u00ebnten (ICPs) zijn alleen casus beschrijvingen in de literatuur voorhanden. Rabi\u00ebs antistofonderzoek met ICPs is nog niet eerder gepubliceerd [40-43]. Met onderzoekssubsidie van de International Society of Travel Medicine (ISTM) is ons centrum bezig met een boostability-onderzoek in ICPs. Steeds meer pati\u00ebnten gebruiken immunosuppressieve medicatie, een groep steeds groter wordt en regelmatig op vakantie gaat [44]. Hierdoor lopen, veelal jonge ICPs steeds meer risico om rabi\u00ebs op te lopen na een potenti\u00eble rabi\u00ebsincident. Omdat er geen onderzoek is gepubliceerd over PEP bij ICPs, is de behandeling daarom erg defensief, waarbij bijna altijd RIG toegediend moet worden na een incident, zelfs als er in het verleden PrEP is toegediend [23]. De reden voor deze voorzichtigheid is dat het niet bekend is of de geheugen antistofrespons voldoende snel en adequaat is om na een boostervaccinatie de ICPs te beschermen tegen rabi\u00ebs. Begin 2022 hopen we al enkele antwoorden te kunnen geven.\n\nAlgemene laatste woorden\nBeide uitgelichte ziekten in dit proefschrift zijn te voorkomen met haalbare maatregelen. In de militaire training en lessen die gegeven worden voor een uitzending of oefening is hiervoor al veel aandacht. De steek van een klein mugje kan leiden tot zoveel schade waarbij er veel mankracht verloren kan gaan, hetgeen de geschiedenis al heeft bewezen. Daarom speelt het voorkomen van muggenbeten van groot belang, waarbij Defensie zorgt voor ge\u00efmpregneerde kleding, klamboes en anti-insecten spray. Laatste woorden Militairen worden tegen rabi\u00ebs gevaccineerd indien ze worden uitgezonden naar rabi\u00ebs endemische landen. Maar ook een goede uitleg over wat te doen na een verwonding van bijvoorbeeld een hond of vleermuis is zeker net zo belangrijk. Snelle en uitvoerige wondverzorging en het toedienen van twee vaccinaties als een PEP-behandeling moet zo snel als mogelijk worden uitgevoerd.\n\nAls wij artsen, goed voor onze militairen zorgen, zullen zij ook goed voor ons zorgen, zoals blijkt uit de titel van het proefschrift: \u201cQuis custodiet ipsos custodes?\u201d, dat vrij vertaald kan worden uit het Latijn in: \u201cWie beschermt onze beschermers?\u201d Hopelijk geeft dit proefschrift, op het gebied van de Geneeskunde, een aantal antwoorden op deze filosofische vraag.","summary":"Introduction In this thesis, two viral diseases are discussed in two separate parts, namely Zika (ZIKV) and rabies (RABV) virus. Both diseases are of military importance to prevent losing strength of manpower. As the title implies: \u201cQuis custodiet ipsos custodes?\u201d (Who guards the guardians?), if we can protect our military personnel, then they will protect us. The general introduction of Chapter 1 starts with a history of military losses, 75% of which are caused by disease and non-battle injuries (DNBI), where preventive measures can be applied to lower their number [1]. In this thesis, for both diseases, measures are available to prevent contracting the disease. Apart from research on preventing infection by both viruses, clinical aspects are also topic of this thesis.\n\nPart 1: Zika virus (ZIKV)\n\nZIKV In the general discussion, a brief of epidemiology, clinical characteristics and transmission routes are provided. Additionally, international guidelines as well as guidelines of the Dutch Ministry of Defence (MOD), concerning the prevention of sexual transmission of Zika virus infection (ZVI), are discussed in Chapter 1.\n\nThe outbreak of ZIKV in the Americas and frequent regular deployments of our armed forces in that area led to the observational study described in Chapter 2. In this study, we included 124 Dutch military personnel, who were deployed in Belize, Curacao or Saint Martin from December 2016 to December 2017. Military personnel was invited to voluntarily participate with a single blood sample to detect ZVI, if they had returned from a ZIKV endemic area two weeks or more before study enrollment. None of them tested positive for ZIKV IgG. This study also included a questionnaire on signs and symptoms that might be consistent with arbo-viral diseases [2]. If an individual had been symptomatic, serologic testing for dengue (DENV) and chikungunya (CHIKV) viruses was performed in addition to ZIKV, since all three viruses were endemic. Ultimately, 20 armed forces had been symptomatic, and one of them was infected by DENV, another one by CHIKV. In conclusion, no ZVI were found among the military personnel in this observational study, despite being deployed in areas with a high transmission rate [3].\n\nIn Chapter 3, a rare clinical aspect of ZVI is reviewed. This review was conducted after the first patient with proven ZVI and severe thrombocytopenia had visited our outpatient clinic [4]. This serious complication had never been reported before in the literature. After an extensive search, a further 28 unique cases were found in publications of 2016 until 2018 [4-12]. Unfortunately, five of 28 individuals died. To date, the exact pathophysiology remains unclear. Possible treatment options are platelet transfusion, administration of corticosteroids or intravenous immunoglobulins (IVIG), a watchful waiting strategy, or a combination of these. Because all individual cases were so different and the total number of patients has been limited to date, no firm conclusions can be drawn on the best therapeutic strategy.\n\nDiscussion ZIKV\n\nDespite, the fact that ZIKV has first been described around 1947; and probably earlier ZVI epidemics in the past have been mistaken for DENV, it became noticed by the general public since the large outbreak in Brazil and surrounding countries in late 2015. The images from the news of newborns with microcephaly left a strong impression. Shortly after, on 1 February 2016, the World Health Organisation (WHO) announced a public health emergency of international concern (PHEIC) concerning ZIKV. At that time, much was still unknown about ZVI. This is also reflected in the wealth of papers published after 2015. On November 18, 2016, almost 10 months later, WHO already withdrew its ZIKV PHEIC because the epidemic was in decline [13].\n\nIn time, it turned out that ZIKV is also sexually transmissible. Several different guidelines were developed with recommendations to prevent sexual transmission. The main difference was the interval, ranging from 2 to 6 months, during which preventive measures were advised [14]. In the introduction, the rationale behind the different recommendations\u2019 time intervals are explained. In the Netherlands, national guidelines advised to practice protected sex for 2 months after exposure. The Dutch MOD guidelines were more conservative, advising a 6-month interval. From the MOD\u2019s point of view, this decision was motivated by the major possible consequences for pregnancies in their relatively young population, and the responsibility of the MOD to provide primary care for deployed military personnel and their families in the Americas. Currently, this MOD directive has been withdrawn after the ZIKV epidemic appeared to be completely halted. Should a next ZIKV outbreak occur, a 2-month interval of protected sex is probably sufficient for military personnel, provided this has not been disproved by new research by then [15]. Although more than 80 percent of ZVI are asymptomatic, we do not recommend standard serological testing after return. In exceptional cases (e.g. pregnancy), a serological test can be considered to rule out a ZVI.\n\nAt this moment, the exact pathophysiology with regard to ZVI and thrombocytopenia is unknown. We postulate that ZIKV particles can cause an immune-mediated thrombocytopenic purpura (ITP), because a swift rise in platelet count after IVIG was observed. Thus, a patient with severe thrombocytopenia and bleeding disorders, can recover quickly by a simple and short intervention. This is certainly a feasible treatment strategy in low- and middle-income countries [16, 17].\n\nFuture prospective ZIKV\n\nAs mentioned briefly in the introduction, immunisation against ZIKV will probably be available in the near future [18]. From a military point of view, this is an excellent way to prevent ZVI. Once effective and safe immunisation are on the market, the only consideration is the cost of the immunisation to prevent ZIKV epidemics worldwide.\n\nA completely different approach is to prevent mosquitoes transmitting the virus. In malaria, ongoing work on genetically modified mosquitoes is performed to prevent transmission [19]. Wolbachia bacteria are introduced in native Aedes aegypti mosquitoes in order to prevent arboviral transmission, including Zika virus [20]. These strategies appear promising, but additional field studies will have to be performed. With a decrease in incidence of Zika virus, this will certainly take some time.\n\nFor the time being, only preventive measures against mosquito bites such as impregnated clothing, wearing long sleeves and pants and the use of insect repellent on unprotected skin, remain available to prevent mosquito transmitted ZVI.\n\nPart 2: Rabies virus (RABV)\n\nRABV Most chapters of this thesis cover rabies virus-related topics. The general discussion in Chapter 1, includes the history of rabies and development of immunisations, epidemiology, pathogenesis, clinical stages, diagnostics, and treatment of rabies. In addition, guidelines and the \u2018One Health\u2019 approach are discussed in the same chapter. Finally, the immunisation strategy is mentioned with regard to pre- and post-exposure prophylaxis (PrEP, PEP), the most important options to prevent rabies.\n\nPart 2 starts with Chapter 4 \u2018intensely\u2019 about clinical rabies, reporting two fatal cases of rabies virus infected patients in our centre. Both patients deceased at the ICU of Amsterdam UMC, despite all treatment efforts, including the intravenous and intrathecal administration of monoclonal antibodies. To date, evidence is lacking for curative treatment of clinical rabies, including the Milwaukee protocol. In literature, the common denominator in rabies \u2018survivors\u2019 is a high antibody titre at the time of onset of symptoms [21]. In this chapter, we provided guidance on how to proceed in case of a new rabies presentation: what treatments to avoid and when to choose for supportive \/ experimental care, versus palliative care.\n\nTo prevent this fatal disease, the presence of rabies virus neutralising antibodies (RVNAbs) is important. This is discussed in Chapter 5 with a systematic review and meta-analysis. A total of 5,426 subjects were included, from 36 studies. All, except for one subject retrospectively diagnosed with lymphoma, had adequate RVNAbs after booster immunisation [22]. WHO considers a titre of 0.5 IU\/mL or higher as adequate [23]. This systematic review shows that rabies immunisations are effective. According to the meta-analysis, regardless of the route of administration, intradermal (ID) versus intramuscular (IM) immunisation achieved similar results concerning high and fast antibody responses after booster immunisation, which is referred to as \u2018boostability\u2019. The interval between the initial immunisation series and booster immunisation (range 1-32 years) does not affect the boostability. Also, divergent immunisation schedules (e.g. at that time a 2-dose PrEP) result in similar boostability.\n\nIn 2015, a nation-wide rabies vaccine shortage occurred in the Netherlands and surrounding countries. At that time, a large military cohort had to be immunised for short-notice deployment. In Chapter 6, we describe how the MOD was unable to administer all assigned military personnel with three IM rabies vaccines because of vaccine shortage. Therefore, a single dose ID administration was considered, as due to fractional dosing, only a third of the volume of the vaccine was required to immunise all assigned military personnel. Condition for approval by the MOD was an adequate rabies titre before deployment. In our study design, titres were performed on blood samples taken just before the third ID vaccine administration on day 21 or 28. Although all participants received three ID PrEP immunisations, effectively, immunogenicity data of a 2-dose ID PrEP-schedule was thus obtained. Only three of 430 individuals had an inadequately low titre on day 21. Eventually, all military personnel had adequate titres before deployment.\n\nA follow-up boostability study after an ID PrEP-schedule was conducted, as reported in Chapter 7. Only those military personnel from the cohort described in Chapter 6, were eligible. If individual military personnel were indicated for a booster immunisation due to a new deployment in rabies endemic areas, blood samples for immunogenicity of a booster immunisation were obtained after informed consent. While the study was ongoing, the MOD guidelines changed and no booster immunisation was administrated after a three-dose schedule. Therefore, after 17 inclusions the study was preliminary terminated. The results were as expected, with good boostability after ID PrEP-schedule 1-2.5 years earlier, in line with the results from our systematic review and meta-analysis described in Chapter 5.\n\nChapter 8, covers long-term rabies vaccine boostability. In the literature, rabies boostability data after more than 10 years is scarce, especially after a PrEP-schedule (n=15) [24]. We performed a pilot study with 28 subjects to test the hypothesis that rabies anamnestic antibody response was reactivated within one week, after only one IM rabies booster immunisation. Study participants were divided in three groups depending on their initial PrEP-schedule, 10-24 years earlier; a 3-dose IM, 3-dose ID, and divergent (DIV) group. Within seven days, all subjects in these different groups showed antibody titres above 3.0 IU\/mL, reflecting adequate boostability. In the DIV-group, six individuals with a previous 2-dose PrEP-schedule were included, with similar results to those with a 3-dose PrEP-schedule. This finding is important, as currently the PrEP-schedule consists of only two immunisations.\n\nDiscussion RABV\n\nThe two clinical rabies cases reported from our centre emphasise the utmost importance to prevent rabies. With adequate pre- and post-exposure measures, this lethal infection is fully vaccine preventable [23]. For WHO, as well as Dutch national authorities and the Dutch MOD, immunisation is considered of eminent importance to prevent clinical rabies. Scientific data worldwide were considered by WHO as part of the \u2018Zero to 30\u2019 goals, eventually resulting in simplified PrEP- and PEP-schedules [25].\n\nThe immunisation strategy to prevent rabies by PrEP and PEP is different than immunisation strategies for other vaccine preventable diseases. For many diseases, a single or booster immunisation is required to acquire life-long immunity [23]. When immunised against rabies virus (PrEP), additional immunisations for treatment after exposure (PEP) are always required, because high titres of neutralising antibodies at the site of injury are necessary to inactivate the virus upon entry. Failure to initiate PEP after an exposure can be fatal [26].\n\nThe rationale for PrEP is best explained in relation to PEP-treatment strategies: After an adequate PrEP-schedule, only two immunisations are required, in case of a potential rabies exposure, because the anamnestic response results in a fast increase of neutralising antibodies at the site of injury; these standard rabies immunisation can be obtained worldwide in most places. On the other hand, without any previous rabies pre-immunisation, PEP consists of four PEP immunisations, which, in absence of an anamnestic response, take time to be effective, PLUS rabies immunoglobulin (RIG) injected at the site of injury, in order to immediately neutralise rabies virus. RIG is scarce, not widely available, and very expensive; sometimes resulting in travel to another country, delaying the treatment and increasing costs [23].\n\nAt the start of this thesis, a very strict regimen of intervals between the 3-dose PrEP immunisations had to be adhered to; namely day 0, day 7, and day 21 or 28. Many travellers visit their travel clinic no sooner than two weeks before departure, so they were unable to complete this schedule before their trip. With the new 2-dose PrEP-schedule guideline, it is much easier to complete the immunisation schedule prior travel. Also, the cost of PrEP as well as the number of visits to the clinic are reduced [23].\n\nStudies show that a 2-dose PrEP-schedule is safe and effective with regard to rabies antibody responses [27-29]. Most important is the boostability, reflecting a fast and high antibody response post-exposure to ensure no RIG is needed. Due to memory B-cells, the second immune response is faster and results in higher antibody levels than the primary response [30, 31]. Our systematic review showed adequate antibody responses in all individuals who received 2-dose PrEP.\n\nShortly after the WHO-recommendations had been issued, some countries including the Netherlands, adopted a 2-dose PrEP-schedule [25]. The data presented in this thesis have partly contributed to this decision. Since then, many countries have followed this strategy. In early 2021, Centres for Disease Control and Prevention (CDC) directly requested information on our long-term 2-dose boostability data, and soon after decided to change their PrEP-schedule to a 2-dose strategy as well [32].\n\nFuture prospective RABV\n\nHopefully, there will be a cure for rabies in the future. At the moment, there is no proven treatment for rabies once clinically manifest. Therefore, the focus lies on preventing the risk of contracting rabies. The worldwide WHO goal \u2018zero to 30\u2019 will support this by a \u2018One Health Approach\u2019, involving veterinary measures as well. No rabies in animals implies no transmission, and thus no human infections [33]. A recent report on the current worldwide situation on rabies is showing progress, but whether the target will actually be achieved within nine years remains highly uncertain [34].\n\nIf the PrEP schedule could be shortened to a \u2018single visit\u2019 PrEP-schedule; potentially, more people could be immunised, resulting in easier and cheaper PEP-treatment without RIG. Our Centre for Tropical Medicine and Travel Medicine participated in a Dutch multicentre study on boostability after a single visit PrEP-schedule. Initial results are promising, final results and publication are pending. Recent publications on a single visit schedule support the shortening of PrEP [35-39].\n\nThere are only case reports and case series available on immunocompromised patients (ICPs) [40-43]. Clinical research on rabies antibody response in ICPs is absent in","auteur":"Cornelis De Pijper","auteur_slug":"cornelis-de-pijper","publicatiedatum":"9 september 2022","taal":"NL","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/cornelisdepijper?iframe=true","url_download_pdf":"","url_epub":"","ordernummer":"FTP-202604010808","isbn":"978-94-6423-876-1","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Universiteit van Amsterdam","afbeeldingen":6392,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Universiteit van Amsterdam","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/6390","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/8"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=6390"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/6390\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":6393,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/6390\/revisions\/6393"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/6391"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=6390"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=6390"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}