{"id":6270,"date":"2026-03-31T14:23:15","date_gmt":"2026-03-31T14:23:15","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/daphne-bakker\/"},"modified":"2026-03-31T14:23:21","modified_gmt":"2026-03-31T14:23:21","slug":"daphne-bakker","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/daphne-bakker\/","title":{"rendered":"Daphne Bakker"},"content":{"rendered":"","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":8,"featured_media":6273,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-6270","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","has-post-thumbnail","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Patient profiling and prediction of response to immune-modulating treatment in moderate-to-severe atopic dermatitis","samenvatting":"Constitutioneel eczeem (CE) is een van de meest voorkomende chronische inflammatoire huidaandoeningen wereldwijd. Het begint meestal op de kinderleeftijd, maar kan op elke leeftijd voorkomen. CE wordt gekenmerkt door periodes van opvlamming en remissies. De ziekte uit zich door middel van een rode schilferende huiduitslag met aanhoudende jeuk en pijn, wat vaak resulteert in slaapstoornissen en een sterke afname van de kwaliteit van leven. CE is een heterogene ziekte op basis van klinische en biologische kenmerken. Zowel genetische als omgevingsfactoren dragen bij aan het complexe ontstaansmechanisme van CE, welke uiteindelijk leiden tot disregulatie van het immuun systeem en verstoring van de huid barri\u00e8re.\n\nIn het afgelopen decennium zijn er verschillende nieuwe therapie\u00ebn ontwikkeld die aangrijpen op specifieke cytokines of cytokine signaalwegen waarvan bekend is dat ze betrokken zijn bij het ontstaansmechanisme van CE. Deze nieuwe middelen zullen de huidige behandeling van CE drastisch gaan veranderen. In tegenstelling tot de huidige \u201cone-size-fits-all\u201d aanpak, zal er grote behoefte komen aan meer pati\u00ebntgerichte behandelstrategie\u00ebn. Gezien het heterogene karakter van CE, is het namelijk onwaarschijnlijk dat elke pati\u00ebnt hetzelfde zal reageren op een bepaalde behandeling.\n\nDe onderzoeken die in dit proefschrift zijn beschreven hebben als doel gehad om verschillende subtypes van CE pati\u00ebnten te identificeren op basis van biomarker profielen in het bloed. Deze profielen kunnen ons in de toekomst helpen bij het vinden van de meest optimale behandeling voor een individuele pati\u00ebnt. Daarnaast hebben wij ons in dit proefschrift gefocust op dupilumab, de eerste geregistreerde biological voor de behandeling van CE. De onderzoeken beschreven in dit proefschrift hebben zich gericht op het korte- en lange termijn immunologische effect van dupilumab en de ontstaansmechanismen van verschillende bijwerkingen optredend tijdens dupilumab behandeling. De belangrijkste bevindingen werden opnieuw besproken in het laatste hoofdstuk, waarbij de klinische implicaties van pati\u00ebnt profilering binnen CE en de behandeling van CE met verschillende gerichte therapie\u00ebn in de dagelijkse praktijk en hun mogelijke bijwerkingen werden ge\u00ebvalueerd.\n\nPati\u00ebnt profilering op basis van biomarkers\n\nVoor de meerderheid van de CE pati\u00ebnten kan de ziekte voldoende onder controle worden gehouden met behulp van lokale anti-inflammatoire therapie (corticostero\u00efden). Maar de pati\u00ebnten die onvoldoende reageren op topicale corticostero\u00efden komen in aanmerking voor behandeling met systemische immunosuppressieve of immuun-modulerende behandelingen. Deze pati\u00ebnten kunnen worden gedefinieerd als \u2018moeilijk behandelbaar\u2019 CE. Om onnodige vertraging in het starten van de juiste behandeling te voorkomen is het belangrijk om deze groep pati\u00ebnten tijdig te identificeren.\n\nIn hoofdstuk 2 stelden wij een voorspellende formule samen bestaande uit acht biomarkers gemeten in het bloed, waarmee we in staat waren om de subgroep van moeilijk behandelbare CE pati\u00ebnten te identificeren. Deze formule had een sensitiviteit van 78% en een specificiteit van 86%, en zou in de toekomst kunnen bijdragen aan de keuze om een CE pati\u00ebnt wel of niet met systemische therapie te gaan behandelen. Echter, voor de toepasbaarheid in de dagelijkse praktijk is validatie van onze voorspellende formule in verschillende prospectieve pati\u00ebnten cohorten nodig.\n\nNadat de CE pati\u00ebnten die in aanmerking komen voor systemische therapie zijn ge\u00efdentificeerd, is het belangrijk om ook de meest geschikte behandeling voor individuele pati\u00ebnt te vinden. De huidige behandel richtlijnen voor CE houden echter nog geen rekening met verschillende subtypes binnen de ziekte, wat resulteert in een \u201cone-size-fits-all\u201d aanpak.\n\nOmdat CE een uiterst heterogene ziekte is, werden pati\u00ebnten klassiek verdeeld in subgroepen op basis van hun klinische kenmerken, zoals leeftijd, ziekte ernst en het voorkomen van andere atopische ziekten, zoals astma, allergische rhinitis en voedselallergie\u00ebn. De indeling van CE pati\u00ebnten in klinische subgroepen blijkt echter geen adequate weergave van de biologische diversiteit binnen pati\u00ebnten. Gelet op de verschillende nieuwe gerichte therapie\u00ebn die aangrijpen op specifieke cytokine signaalwegen, denken wij dat het belangrijk is om pati\u00ebnten te groeperen op basis van de belangrijkste biologische onderliggende factoren van hun CE, in plaats van te focussen op de klinische fenotypes.\n\nIn hoofdstuk 3 hebben wij, door middel van het meten van een grote selectie aan biomarkers in het bloed van 146 pati\u00ebnten met ernstig CE, vier pati\u00ebnten clusters kunnen ontdekken op basis van hun unieke biomarker profiel. Het biomarker profiel van drie van de vier clusters kwam overeen met de clusters die in een eerdere studie zijn gevonden in een onafhankelijk cohort van volwassen CE pati\u00ebnten. Onze resultaten bevestigen opnieuw dat CE een heterogene ziekte is op biologisch niveau. Daarnaast bouwden we in hoofdstuk 3 een voorspellend model op basis van 10 serum biomarkers, waarmee we pati\u00ebnten in \u00e9\u00e9n van de vier clusters konden indelen. Het is te verwachten dat pati\u00ebnten in verschillende clusters anders zullen reageren op de verschillende opkomende gerichte behandelingen voor CE. Het identificeren van de pati\u00ebnten clusters op basis van hun specifieke biomarker profiel zou daarom in de toekomst kunnen bijdragen aan het vinden van de juiste behandeling voor de individuele pati\u00ebnt.\n\nHet is bekend dat er tussen kinderen en volwassenen met CE een duidelijk verschil is in klinische presentatie en verdeling van het eczeem. Daarnaast hebben recente studies aangetoond dat ook bloed en huid biomarker profielen substantieel verschillen tussen kinderen en volwassenen. In de studie beschreven in hoofdstuk 4 hebben we dezelfde uitgebreide selectie van biomarkers als in hoofdstuk 3 gemeten in het bloed van 240 kinderen met CE met een leeftijd tussen 0 en 17 jaar oud. Door gebruik te maken van dezelfde analyse methode, konden we bevestigen dat CE ook bij kinderen een biologisch heterogene ziekte is door het identificeren van vier unieke pati\u00ebnten clusters gebaseerd op biomarker profielen. Slechts \u00e9\u00e9n van de vier kinder CE clusters kwam overeen met \u00e9\u00e9n van de vier clusters die werden gevonden in volwassenen met CE. Dit bevestigde dat biomarker profielen verschillen tussen kinderen en volwassenen met CE.\n\nDe clusters die werden gevonden in kinderen met CE werden niet be\u00efnvloed door leeftijd of de leeftijd waarop het CE is ontstaan. Daarentegen bleek ziekte ernst wel geassocieerd te zijn met het cluster waarin pati\u00ebnten werden ingedeeld. Ondanks dat de meeste kinderen met CE meestal \u201cover de ziekte heen groeien\u201d, is er een klein deel van de CE pati\u00ebnten waarbij het eczeem ook op de volwassen leeftijd zal blijven bestaan. Naast dat het identificeren van biomarker gebaseerde CE pati\u00ebnten clusters in kinderen nuttig kan zijn in de toepassing van gepersonaliseerde behandel strategie\u00ebn, kan het daarnaast ook bijdragen aan het opsporen van kinderen die een grote kans hebben op blijvend eczeem.\n\nEffecten van dupilumab behandeling op moleculaire parameters en dynamiek\n\nDupilumab is de eerste geregistreerde biological voor de behandeling van matig- tot-ernstig CE. Het is een volledig humaan monoclonaal antilichaam gericht tegen de gemeenschappelijke interleukine (IL)-4-receptor-alpha subketen van de IL-4 en IL-13 receptoren en remt daarmee de signaaltransductie van beide cytokines. IL-4 en IL-13 hebben een belangrijke onderhoudende rol in de pathogenese van CE, waarin ze betrokken zijn bij type 2 inflammatie en verstoring van de huid barri\u00e8re. Meerdere klinische trials en dagelijkse praktijk studies demonstreerden dat dupilumab een effectieve behandeling is voor CE met een gunstig bijwerkingenprofiel. Behandeling met dupilumab leidde in een groot deel van de pati\u00ebnten tot een snelle afname van het eczeem, vermindering van de jeukklachten en een sterke verbetering van de kwaliteit van leven.\n\nIn hoofdstuk 5 demonstreerden wij een snelle en stabiele blokkade van de IL-4R\u03b1 op B- en T-cellen al binnen twee uur na de eerste dupilumab injectie, waarmee we het werkingsmechanisme van dupilumab konden bevestigen. Dit effect ging gepaard met een sterk en vroeg immunologisch effect, met name op de huid homing T-cellen van CE pati\u00ebnten die werden behandeld met dupilumab. Dit immunologische effect werd gekenmerkt door een sterke afname van het aantal delende en Th2\/Th22 cytokine producerende huid-homing T-cellen al in de eerste vier weken van de behandeling. In recente case-reports werden verschillende huid-gerelateerde bijwerkingen tijdens dupilumab beschreven, zoals psoriasis, rosacea en alopecia areata, die in eerdere klinische trials niet duidelijk naar voren zijn gekomen. Omdat bekend is dat dit Th1\/Th17-gemedieerde huidaandoeningen zijn, hebben wij in hoofdstuk 5 ook de lange termijn effecten van dupilumab op de cytokine productie van (huid homing) T-cellen bestudeerd. Over het algemeen leek dupilumab geen verschuivend effect op de cytokine productie van T-cellen te hebben op de lange termijn. In een aantal individuele pati\u00ebnten werd na 40 tot 52 weken dupilumab behandeling echter wel een toename van de productie van Th1\/Th17-gerelateerde cytokines gezien. Dit effect was opnieuw met name te zien in de huid homing T-cel populatie.\n\nGegeven de verschillende behandelingen die op dit moment beschikbaar zijn voor CE en nog beschikbaar zullen komen, is het wenselijk een objectieve en consistente uitkomst maat te hebben, zodat het effect van de verschillende behandelingen kan worden onderzocht en onderling kan worden vergeleken. De serum TARC concentratie is op dit moment de beste biomarker voor het objectief meten van ziekte ernst voor CE. De correlatie met ziekte ernst is echter nog niet sterk genoeg om de klinische scoresystemen die worden ingevuld door behandelend artsen of verpleegkundigen te kunnen vervangen. In eerdere studies waarin werd gekeken naar CE pati\u00ebnten die werden behandeld met lokale corticostero\u00efden en ciclosporine, hebben we laten zien dat een combinatie van de serum biomarkers TARC, sIL-2R en IL-22 een significant betere voorspeller van ziekte ernst is dan de individuele biomarkers. Omdat deze biomarker combinatie is ontwikkeld om de klinische score \u2018Eczema Area and Severity Index\u2019 (EASI) te voorspellen, noemden we deze uitkomstmaat de \u2018predicted-EASI\u2019 (p-EASI). In hoofdstuk 6 toonden wij aan dat de p-EASI ook adequaat kan worden toegepast in het voorspellen van ziekte ernst in CE pati\u00ebnten die worden behandeld met dupilumab. Het gebruik van de p-EASI is van essentieel belang voor de vergelijkbaarheid van toekomstige klinische studies naar nieuwe gerichte therapie\u00ebn voor CE, en zou mogelijk ook nuttig kunnen zijn als objectieve uitkomstmaat voor ziekte ernst in de dagelijkse praktijk.\n\nEerdere studies hebben aangetoond dat behandeling met dupilumab is geassocieerd met het optreden van een, meestal voorbijgaande, toename van het aantal eosinofielen in het perifere bloed. Gebaseerd op eerdere bevindingen werd verondersteld dat deze eosinofilie tijdens dupilumab behandeling het resultaat zou kunnen zijn van een verminderd aantal eosinofielen dat zich verplaatst van het bloed naar de weefsels. De afname van verplaatsing naar de weefsels zou vervolgens kunnen leiden tot ophoping van de eosinofielen in het bloed. In hoofdstuk 7 lieten wij zien dat dupilumab behandeling leidt tot een significante afname van eosinofielen in de lesionale huid. Daarnaast werd er ook een afname in de expressie van de chemokine eotaxine in lesionale CE huid gevonden. Dit ging gepaard met een toename van de expressie van verplaatsing gerelateerde markers (CDN9P en CD44) op het celoppervlak van eosinofielen in het perifere bloed van CE pati\u00ebnten na 4 en 16 weken dupilumab behandeling. Deze resultaten ondersteunen de theorie dat dupilumab behandeling leidt tot verminderde verplaatsing van eosinofielen vanuit het perifere bloed naar de huid.\n\nBijwerkingen van dupilumab behandeling en hun onderliggende mechanisme\n\nDupilumab toont een gunstig veiligheidsprofiel, waarbij voornamelijk milde bijwerkingen worden geobserveerd. Het optreden van conjunctivitis werd in klinische studies echter wel vaker gemeld bij dupilumab-behandelde CE pati\u00ebnten (5% tot 28%) in vergelijking met placebo (1% tot 11%). Recente dagelijkse praktijk studies rapporteerden zelfs nog hogere percentages van conjunctivitis tot wel 34%. In onze prospectieve dagelijkse praktijk studie beschreven in hoofdstuk 8 ontwikkelden 66 (39.5%) van de 167 bestudeerde CE pati\u00ebnten conjunctivitis tijdens dupilumab behandeling gedurende een 12 maanden durende periode. Hiervan werden 33 pati\u00ebnten doorverwezen naar de oogarts. Gedurende langdurige oogheelkundige follow up bleef de meerderheid van deze pati\u00ebnten, ondanks anti-inflammatoire behandeling in de ogen, last houden van mild tot matig ernstige conjunctivitis. In 10 van de 33 pati\u00ebnten was het nodig om het dupilumab interval te verlengen en in 3 van de 33 pati\u00ebnten werd dupilumab gestaakt vanwege oogklachten. Concluderend kan worden gesteld dat de dupilumab-geassocieerde conjunctivitis een chronisch karakter kan hebben die soms moeilijk behandelbaar is. Intervalverlenging van de dosis kan effectief zijn, en oogheelkundige controle met follow up is belangrijk.\n\nDe onderliggende mechanismen van het ontstaan van conjunctivitis tijdens dupilumab behandeling in CE pati\u00ebnten is tot op heden nog niet opgehelderd. Opvallend is dat conjunctivitis vooralsnog niet gerapporteerd is in klinische studies naar dupilumab voor andere indicaties, zoals allergisch astma en chronische sinusitis met neuspoliepen. Mogelijk spelen CE-specifieke factoren een belangrijke rol bij het ontstaan van conjunctivitis tijdens dupilumab behandeling. Om meer inzicht te krijgen in het onderliggende mechanisme bestudeerden wij in hoofdstuk 9 conjunctiva biopten die werden genomen van zes CE pati\u00ebnten die conjunctivitis ontwikkelden tijdens dupilumab behandeling. We vonden een opmerkelijk laag aantal slijm producerende cellen (goblet cellen) en de aanwezigheid van een ontstekingsinfiltraat bestaande uit voornamelijk T-cellen en eosinofielen. In hoofdstuk 10 werd dit ontstekingsinfiltraat verder gekarakteriseerd doormiddel van een nieuwe innovatieve techniek (imaging mass cytometry). Het ontstekingsinfiltraat in het conjunctiva weefsel van CE pati\u00ebnten met dupilumab-geassocieerde conjunctivitis bleek te bestaan uit verschillende soorten ontstekingscellen, waaronder sterk geactiveerde CD4+ en CD8+ T-cellen, maar ook dendritische cellen, monocyten en macrofagen. Daarnaast werden er duidelijk sterke signalen van Th1- en Th17-gerelateerde cytokines en het cytotoxische enzym granzyme B gevonden in vergelijking met gezonde controle samples.\n\nHet is bekend dat IL-13 normaal gesproken de proliferatie van goblet cellen en de aanmaak van slijm door deze cellen stimuleert. Op basis van de resultaten beschreven in hoofdstuk 9 en 10 stelden wij de hypothese dat remming van IL-4 en IL-13 door dupilumab in combinatie met de daardoor verhoogde Th1-gerelateerde cytokine productie kan leiden tot een afname van het aantal goblet cellen en hun belangrijke immuun-modulerende functie in de conjunctiva. Dit zou vervolgens kunnen leiden tot droge ogen, conjunctivale inflammatie en uiteindelijk weefselschade. Het non-invasief meten van het aantal conjunctivale goblet cellen en cytokines in traanvocht zou mogelijk kunnen bijdragen aan het identificeren van pati\u00ebnten die risico lopen op het ontwikkelen van conjunctivitis. Deze pati\u00ebnten hebben mogelijk profijt van vroegtijdige anti-inflammatoire oogheelkundige behandeling.\n\nEen andere bijwerking die recent in meerdere dagelijkse praktijk studies is beschreven, is het optreden van erythemateuze huidafwijkingen in het hoofd-hals gebied, welke klinisch en histopathologisch anders lijken te zijn dan het CE waarmee pati\u00ebnten bekend zijn. De klinische en histopathologische kenmerken van deze \u2018dupilumab gelaatsroodheid\u2019 die worden beschreven in de huidige literatuur lopen erg uiteen. Het is daarom tot op heden nog niet gelukt om het onderliggende ontstaansmechanisme op te helderen. In hoofdstuk 11 beschreven wij een tweetal casus van CE pati\u00ebnten die zich presenteerden met nieuwe ontstane roodheid in het gelaat na 11 weken en 6 maanden behandeling met dupilumab. Vanwege de verhoogde waarde van het specifiek IgE voor Malassezia in het bloed en de positieve resultaten na behandeling met systemische antimycotica, is in beide casus de gedachte ontstaan dat overgevoeligheid voor Malassezia een belangrijke rol speelt in het ontstaan van deze bijwerking. Omdat de klinische kenmerken van dupilumab-gerelateerde roodheid in het gelaat erg verschillend kunnen zijn, is het belangrijk om ook andere onderliggende mechanismen te overwegen, zoals rosacea en allergische contact dermatitis.\n\nToekomstperspectieven\n\nIn hoofdstuk 12 zijn de belangrijkste bevindingen van dit proefschrift bediscussieerd en in de context van de bestaande literatuur geplaatst, waaruit aanbevelingen voor toekomstig onderzoek zijn voortgekomen.\n\nZoals eerder beschreven zal de behandeling van CE zich in de komende periode gaan verplaatsen richting meer gerichtere en gepersonaliseerde gezondheidszorg. De bevindingen in dit proefschrift hebben bevestigd dat CE een uiterst heterogene ziekte is. Door het beschrijven van de biomarker profielen die de verschillende pati\u00ebnten clusters onderscheiden, hebben we laten zien dat er voor subgroepen pati\u00ebnten naast de Th2 cytokines ook andere cytokine routes een belangrijke rol spelen in het ontstaan van CE. Derhalve zijn er verschillende nieuwe therapie\u00ebn onderweg die aangrijpen op onder andere de Th17 en Th22 routes, evenals breder werkende systemische middelen, zoals JAK-remmers. De verschillende onderscheidende biomarker profielen zullen in de toekomst, samen met eventuele bekende (atopische) comorbiditeiten en de risico factoren voor mogelijke bijwerkingen die in dit proefschrift werden beschreven, bijdragen aan gepersonaliseerde behandel strategie\u00ebn. Wij stellen hier een mogelijk behandel algoritme voor welke de behandelaar kan ondersteunen in het maken van een beslissing over welke behandeling het beste gestart kan worden bij welke CE pati\u00ebnt.","summary":"No English summary is available. You can read the Dutch summary <a href=\"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/daphne-bakker\/\">here<\/a>.","auteur":"Daphne Bakker","auteur_slug":"daphne-bakker","publicatiedatum":"28 september 2021","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/daphnebakker?iframe=true","url_download_pdf":"","url_epub":"","ordernummer":"FTP-202603311417","isbn":"","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Universiteit Utrecht","afbeeldingen":6274,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Universiteit Utrecht","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/6270","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/8"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=6270"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/6270\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":6271,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/6270\/revisions\/6271"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/6273"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=6270"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=6270"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}