{"id":5976,"date":"2026-03-31T10:48:50","date_gmt":"2026-03-31T10:48:50","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/brigitte-brouwer\/"},"modified":"2026-03-31T10:48:54","modified_gmt":"2026-03-31T10:48:54","slug":"brigitte-brouwer","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/brigitte-brouwer\/","title":{"rendered":"Brigitte Brouwer"},"content":{"rendered":"","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":8,"featured_media":5977,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-5976","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","has-post-thumbnail","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Painful Small Fiber Neuropathy","samenvatting":"Dunnevezelneuropathie (DVN) wordt gekenmerkt door heftige zenuwpijnen en autonome dysfunctie. Het hebben van een medische aandoening is een risicofactor voor het ontwikkelen van een stemmingsstoornis, anderzijds kan een stemmingsstoornis weer invloed hebben op het ziektebeloop [1, 2]. Uit onderzoek is gebleken dat DVN pati\u00ebnten een sterk verlaagde kwaliteit van leven ervaren [3]. De behandeling van neuropathische pijn is meestal medicamenteus, met helaas vaak een teleurstellend resultaat. De complexiteit van de aandoening en de behandeling gaan vaak gepaard met hoge (medische) kosten [4-6]. Het is daarom van belang dat er meer onderzoek komt met betrekking tot niet alleen de pathofysiologie, maar ook de specifieke karakteristieken van deze aandoening en de specifieke uitkomstmaten die nodig zijn voor onderzoek, om zodoende een zo optimaal mogelijke behandelstrategie te ontwikkelen.\n\nDeel 1. Pijn karakteristieken en uitkomstmaten bij DVN\n\nHoofdstuk 1 geeft een introductie van het proefschrift en beschrijft de pijnmechanismen en de verschillende karakteristieken en klinische presentaties van pati\u00ebnten met DVN. Voorts worden wetenschappelijke kanttekeningen gemaakt met betrekking tot de gebruikte uitkomstmaten zoals beschreven door de World Health Organization (WHO) en geeft het hoofdstuk een aanzet tot het belang van de ontwikkeling van (multidisciplinaire) behandelopties [7].\n\nIn Hoofdstuk 2 wordt de pijndynamiek van pati\u00ebnten met DVN onderzocht middels een gestandaardiseerd pijndagboek. In totaal hebben 165 DVN pati\u00ebnten gedurende 4 weken 4 maal per dag het dagboek ingevuld. Het pijndagboek bestond uit de 11-punts numerieke schaal (NRS) voor gemiddelde pijn overdag en \u2018s nachts en maximum pijn. Er is een (klinisch niet relevant) circadiaan pijnritme geobserveerd waarbij gedurende de nacht hogere pijnscores werden gezien dan overdag. Tevens werden marginaal stabiele (wederom niet klinisch relevante) lagere pijnscores waargenomen in de weekenden ten opzichte van doordeweeks. Gedurende de vier weken van de onderzoeksperiode was de gemiddelde pijnintensiteit stabiel.\n\nDe meeste pijn werd gerapporteerd tijdens rust en slaap en er werd een omgekeerde relatie gevonden tussen kwaliteit van slaap en pijnintensiteit. Hogere pijnscores werden geassocieerd met meer DVN-symptomen, alhoewel deze relatie zwak is. Er werd een overwegend lengteafhankelijk pijnpatroon gevonden. Voor toekomstig onderzoek kan aangenomen worden dat pijnscores bij DVN pati\u00ebnten gedurende een korte periode gemeten kunnen worden op willekeurige tijdstippen.\n\nHoofdstuk 3 beschrijft enerzijds de ontwikkeling van de eerste DVN-specifieke interval uitkomstmaat die activiteit en participatie meet (SFN Rasch-built overall disability scale (SFN-RODS)), anderzijds beschrijft het de transformatie van de ordinale uitkomstmaat SFN-symptoms inventory questionaire (SFN-SIQ) naar een interval uitkomstmaat [8]. De SFN-RODS werd gebaseerd op de preliminary RODS, een vragenlijst bestaande uit 146 zogenoemde activiteit en participatie items (welke gebaseerd was op de WHO international classification of functioning, disability and health (ICF) en literatuuronderzoek [9]). Deze lijst werd 2 maal (test-retest reliability) ingevuld door 168 DVN pati\u00ebnten en vervolgens onderworpen aan het Rasch model om zodoende een interval uitkomstmaat te cre\u00ebren. Ook de bestaande SFN-SIQ werd onderworpen aan het Rasch model. Op basis van de vereisten van het Rasch model, zoals een goede statistische waarde van items en personen, geordende antwoordopties, geen item-bias (differential item functioning; DIF), geen items die aan elkaar gerelateerd zijn en unidimensionaliteit, werden items systematisch verwijderd, om zodoende aan alle Rasch\u2013voorwaarden te voldoen. Uiteindelijk werd er een SFN-RODS\u00a9 schaal geconstrueerd bestaande uit 32 items, die voldoet aan alle bovengenoemde vereisten met acceptabele betrouwbaarheid en validiteit. De SFN-SIQ bleek ook te voldoen aan de Rasch-voorwaarden en mag daarom een intervalschaal genoemd worden. De ontwikkeling van de SFN-RODS\u00a9 en de transformatie van de SFN-SIQ\u00a9 in een intervalschaal dragen bij aan het pallet dat nodig is om de impact van DVN op alle uitkomstniveaus te kunnen evalueren, vari\u00ebrend van pathologie (huidbiopt) tot impairment (biofysische eigenschappen; SFN-SIQ\u00a9, pijnbeoordeling (visual analogue scale; VAS), activiteits- en participatiebeperkingen (nieuw ontwikkelde SFN-RODS\u00a9) en de kwaliteit van leven (SF-36). Deze schalen worden aangeraden om te gebruiken bij toekomstige klinische interventionele studies bij pati\u00ebnten met dunnevezelneuropathie.\n\nIn hoofdstuk 4 beschrijven we een specifieke angstschaal voor pati\u00ebnten met een pijnlijke diabetische polyneuropathie (PDN). Deze schaal, de zogenoemde PDN Anxiety Rasch-transformed 30-item vragenlijst (PART-QPO\u00a9), is een samenvoeging van 7 ordinale angstvragenlijsten. De associatie tussen PDN en angst is reeds eerder aangetoond [10-12]. Echter het was nog nooit onderzocht of deze gegeneraliseerde angstvragenlijsten gepoold konden worden om zodoende \u00e9\u00e9n angst-uitkomstschaal te cre\u00ebren. In totaal hebben 151 pati\u00ebnten met PDN de 7 vragenlijsten ingevuld (in totaal 88 items). De data werd onderworpen aan het Rasch-model voor analyse (pre-PART-Q88). Ook deze data werd getest op goede statistische waarde van items en personen, geordende antwoordopties, geen item-bias, geen items die aan elkaar gerelateerd zijn en unidimensionaliteit om zodoende de PDN overall Anxiety Questionnaire (PART-QPO\u00a9) te cre\u00ebren.\n\nVervolgens hebben we de impact van de PART-QPO\u00a9 op disability en kwaliteit van leven (QoL)) onderzocht, hierbij gebruik makende van de Rasch-transformed Pain Disability Index (RT-PDI) en de Norfolk Quality of Life Questionnaire, Diabetic Neuropathy version (RT-Norfolk). Er werd een acceptabele interne betrouwbaarheid gevonden. PART-QPO\u00a9 verklaarde 36% van de disability en 63% van de kwaliteit van leven wanneer dit gecombineerd werd met RT-PDI. De PART-QPO\u00a9 schaal is een korte vragenlijst die makkelijk door pati\u00ebnten in te vullen is.\n\nDeel 2. De rol van de natriumkanalen in DVN\n\nBij ongeveer 50% van de DVN pati\u00ebnten wordt een onderliggende oorzaak gevonden [13]. Natriumkanaal mutaties komen relatief frequent voor (16.7%). Het betreft hier mutaties in de genen SCN9A, SCN10A en SCN11A (coderend voor respectievelijk de natriumkanalen Nav1.7, Nav1.8 en Nav1.9). Auto-immuun aandoeningen komen voor bij 12.9% van de pati\u00ebnten. Andere oorzaken zijn diabetes mellitus (7.7%), glucose intolerantie (9.7%), en vitamine B12 defici\u00ebntie (4.7%) [13].\n\nIn hoofdstuk 5 leggen we de focus op de opkomende rol van natrium kanalopathie\u00ebn bij pijnlijke perifere neuropathie\u00ebn. Natriumkanalen (met name Nav1.7, Nav1.8, en Nav1.9) zijn verantwoordelijk voor de generatie en geleiding van actiepotentialen in de perifere nociceptieve neuronale banen [14-17]. De eerst ontdekte pijnaandoeningen, op basis van een genetisch defect, bij mensen zijn de erfelijke vormen van erythromelalgie en paroxismal extreme pain disorder (PEPD). Beide aandoeningen worden veroorzaakt door een gain-of-function SCN9A mutatie [18-20]. Recent is het spectrum van gain-of-function SCN9A mutaties uitgebreid met een nieuw syndroom bestaande uit pijn, erytromelalgie, autonome functiestoornissen, kleine handen en kleine voeten (acromesomelie) [21]. Verder zijn er ook pijnlijke neuropathie\u00ebn geassocieerd met SCN10A mutaties [22].\n\nUit patch-clamp studies blijkt dat het effect van een SCN9A mutatie afhankelijk is van het type cel waarin de mutatie zich bevindt [21, 23, 24]. De functionele effecten van een mutatie in het dorsale ganglion (DRG) en een sympathisch neuron kunnen per mutatie verschillen, dit verklaart de verschillende expressie patronen van autonome disfunctie bij pati\u00ebnten die een mutatie dragen. Perifere neuropathie\u00ebn zijn niet altijd lengte-afhankelijk, een voorbeeld is de groep pati\u00ebnten met aangezichtspijn met een SCN9A mutatie, waarbij er hyperexcitatie te vinden is in zowel het trigeminus ganglion als in de DRG neuronen [25]. Tenslotte zijn er aanwijzingen dat gain-of-function SCN9A mutaties kunnen leiden tot degeneratie van perifere axonen en dat blokkade van deze natriumkanalen in vitro een beschermend effect heeft [26].\n\nDeel 3. Behandeling van pijn in DVN\n\nDVN is een onderdeel van het spectrum van menselijke pijnaandoeningen waarbij natriumkanalen een rol spelen in de pathogenese. Echter, maar ongeveer 16% van de DVN pati\u00ebnten heeft een SCN9A, SCN10A or SCN11A variant. Het is zeer goed mogelijk dat anderen kanalopathie\u00ebn of genetische varianten een rol spelen in de pathogenese. Het ontrafelen van specifieke kanalen en genen die een rol spelen in de ontwikkeling van DVN is van belang om nieuwe targets in de behandeling te ontwikkelen. Een recente klinische trial met een specifieke natriumkanaalblokker bij pati\u00ebnten met neuropathische pijn en een Nav1.7 mutatie laat positieve resultaten zien [27]. Het geneesmiddel Lacosamide blokkeert Nav1.7 op een directe en een indirecte wijze. Voor de indirecte benadering is er een interactie met het axonal collapsing response mediator protein 2 (CRMP2) [28, 29]. Andere studies naar selectieve natriumkanaalblokkers worden momenteel uitgevoerd en zullen mogelijk bijdragen aan een meer gerichte behandeling van pati\u00ebnten met neuropathische pijn.\n\nHoofdstuk 6 is een overzicht van de huidige medische behandeling voor neuropathische pijn bij oudere pati\u00ebnten met DVN. In de dagelijkse praktijk wordt over het algemeen een symptomatische en niet-specifieke behandeling voor neuropathische pijn gestart. Alle klinische onderzoeken met betrekking tot neuropathische pijn laten de laatste 20 jaar dezelfde resultaten zien: ongeveer 50% pijnvermindering bij 50% van de pati\u00ebnten [30, 31]. Gedurende de afgelopen 15-20 jaar is er steeds meer erkenning voor de ziekte DVN gekomen. Deze pati\u00ebnten lijden enorm onder de ernstige neuropathische pijn die moeilijk te behandelen is [6]. Een substantieel deel van de pati\u00ebnten is 65 jaar of ouder en wordt beschouwd als de kwetsbare groep (meer comorbiditeit en polyfarmacie), wat de behandeling nog uitdagender maakt. In deze expert-opinion review lichten we relevante pathofysiologische constructen toe en bediscussi\u00ebren we de huidige therapeutische strategie\u00ebn voor neuropathische pijn. De mogelijke valkuilen in de behandeling van neuropathische pijn bij ouderen worden benadrukt.\n\nEen andere mogelijke behandeling van neuropathische pijn is neuromodulatie. Echter, in hoeverre modulatie van het centrale zenuwstelsel leidt tot vermindering van neuropathische pijn bij DVN pati\u00ebnten is niet bekend. Hoofdstuk 7 is een review van de huidige literatuur over het gebruik van SCS voor perifeer neuropathische pijn, om zodoende een inschatting te kunnen maken of SCS een kandidaat behandeling voor pati\u00ebnten met DVN is. In de westerse landen wordt neuromodulatie steeds meer toegepast bij de behandeling van perifere neuropathische pijn. Om als medisch specialist de indicaties voor neuromodulatie therapie te kennen en om perifeer neuropathische pijn aandoeningen te diagnosticeren moet men niet alleen de basis principes van de techniek kennen maar moet men ook bekend zijn met de basisprincipes van het zenuwstelsel en de aandoeningen van het zenuwstelsel. Wanneer farmacologische behandeling voor perifeer neuropathische pijn niet resulteert in een adequate pijnreductie, kan in een aantal gevallen neuromodulatie via SCS van de achterstrengen als tweedelijns behandeling overwogen worden. In dit hoofdstuk wordt de geschiedenis en de mogelijke werkingsmechanismen van SCS van de achterstrengen besproken. Verder worden verschillende technieken en de huidige indicaties bediscussieerd. SCS is bewezen effectief in pati\u00ebnten met een Failed Back Surgery Syndrome (FBSS) en pijnlijke diabetische polyneuropathie (PDP).\n\nDe neuropathische pijn in PDP wordt veroorzaakt door een beschadiging van de dunnezenuwvezels. Om deze reden verwachtten wij dat dit een mogelijk bruikbare therapie zal zijn voor pati\u00ebnten met DVN. Tot nog toe is de klinische observatie van symptomatische medicamenteuze behandeling van DVN teleurstellend, ondanks het feit dat er nieuwe middelen ontwikkeld zijn. Het effect van neuromodulatie op refractaire neuropathische pijn in pati\u00ebnten met idiopathische of secundaire (anders dan diabetische) DVN is nog niet onderzocht.\n\nHoofdstuk 8 beschrijft het protocol voor een prospectief, open-label, cohort pilotstudie. Het doel van deze pilot is om te onderzoeken of SCS gecombineerd met de beste medicamenteuze behandeling zoals de huidige standaard is, leidt tot pijnvermindering in pati\u00ebnten met DVN en pijn in de benen. Succes is gedefinieerd als \u226530% pijn reductie op een mean numeric rating scale (NRS) gedurende de dag, en\/of \u226530% pijn reductie op een mean NRS gedurende de nacht, en of veel verbeterd of zeer veel verbeterd op the Patient Global Impression of Change for pain (PGIC). Secundaire doelen zijn het onderzoeken van het effect van SCS in DVN op: pijn, activiteit\/participatie, kwaliteit van leven, stemming, en reductie van pijnmedicatie. Voorts zal de haalbaarheid van de studie onderzocht worden.\n\nGebaseerd op twee pilotstudies en een prospectief gerandomiseerd onderzoek bij pijnlijke diabetische polyneuropathie was het doel om 20 pati\u00ebnten te includeren. Geschikte pati\u00ebnten die voldeden aan de in- en exclusiecriteria zouden een SCS proefbehandeling ontvangen naast de beste medicamenteuze behandeling zoals de huidige standaard. Na een twee-weken positieve proefperiode zouden de pati\u00ebnten een definitieve implantatie ontvangen.\n\nDit is de eerste studie die het effect van SCS in pati\u00ebnten met refractaire pijn door idiopathische of secundaire DVN onderzoekt. De gedachte was dat positieve resultaten konden leiden tot een nieuwe therapeutische optie en ge\u00ebvalueerd konden worden in een grotere trial. Helaas bleek de inclusiesnelheid extreem laag. De grootste limiterende factor was het feit dat pati\u00ebnten ook veel pijn hadden in de bovenste extremiteiten (dit was een exclusiecriterium). De studie werd prematuur gestopt. Er kan op basis van deze bevinding geconcludeerd worden dat SCS behandeling niet de oplossing zal zijn voor het grootste deel van de pati\u00ebnten met DVN, die gegeneraliseerde pijn hebben.\n\nDiscussie en toekomstperspectieven\n\nUitkomstmaten zijn uitermate belangrijk in wetenschappelijk onderzoek. De klassieke testtheorie is doorgaans gebaseerd op ordinale schalen wat een aantal nadelen met zich meebrengt. Door gebruik te maken van de Rasch methode is het mogelijk om een intervalschaal te cre\u00ebren. Een nadeel van het gebruik van een interval schaal is het feit dat de meeste onderzoekers en medisch specialisten niet gewend zijn hiermee te werken. De in dit proefschrift ontwikkelde interval uitkomstmaten zijn een eerste stap in de verandering van de klinimetrie bij DVN. Er zijn nog een aantal uitdagingen, zoals de responsiviteit, de cross-culturele validiteit, het defini\u00ebren van responders en het mogelijk personaliseren van vragenlijsten in de toekomst door gebruik te maken van item-banks en computer adaptive testing (CAT), waar verder onderzoek naar moet gebeuren. Daarnaast zou toekomstig onderzoek bij pijn gebruik kunnen maken van de experience sampling method, waardoor een beter verband kan worden gelegd tussen pijn en andere factoren.\n\nIn de toekomst zouden we meer moeten focussen op het voorkomen van chronische (neuropathische) pijn en is het van belang om de perceptie naar chronische pijn bij te stellen. Hierbij moet ook gebruik gemaakt worden van de nieuwe definitie van gezondheid: gezondheid is het vermogen van mensen zich aan te passen en eigen regie te voeren, in het licht van fysieke, emotionele en sociale uitdagingen. Dit betekent dat we wereldwijd een grote transitie moeten ondergaan waarbij multidisciplinaire teams in een netwerk moeten samenwerken en waarbij decision tools pati\u00ebnten en zorgverleners kunnen ondersteunen in zelfregie en management in dit complexe biopsychosociale dilemma.","summary":"General discussion and future perspectives\n\nOutcome measures and clinical relevance\nAs mentioned in the introduction, in order to perform scientifically well-based research it is paramount to use reliable, valid and responsive outcome measures that fulfill modern clinimetric requirements. Only then we can interpret trials in the most proper way. In SFN, we do not know completely which outcome measures are optimal, since no longitudinal data are available examining the responsiveness of the various known metrics.\n\nMost outcome measures are ordinal scales (based on the classical test theory (CTT)). CTT has several disadvantages, and scores do not represent a true numerical value, hampering statistical analyses [32, 33]. Both Rasch and Item Response Theory (IRT) models have the possibility of transforming ordinal scores to interval data. The IRT approaches include additional model parameters to reflect the patterns observed in the data [34, 35]. According to the Rasch approach, the data should fit the Rasch model, before any reliable claim about the presence of a trait can be made. Therefore misfitting responses require further examination to explore the reason for the misfit, and may be excluded from the data set if one can explain substantively why they do not address the latent trait [35, 36]. Using the Rasch method is challenging, since it demands an educational bridging to physicians less known how to handle data in an appropriate way. Based on knowledge over the last two decades, we noticed that clinicians are generally unfamiliar with handling the transforming methods like IRT and Rasch, and may encounter problems interpreting the logistical scales (logits). However, transforming the data to a convenient centile metric, will help physicians in digesting the obtained scores much better. If we really want to implement this method we should aim to change the mindset of clinicians and researchers in this field and we should compare these psychometric approaches through different familiar Patient-Reported Outcome instruments.\n\nThe SFN-RODS\u00a9 is the first interval outcome measure for SFN on the activity and participation level. However, some questions may have become outdated such as \u2018are you able to use dustpan and brush together\u2019 and \u2018are you able to fill in a form\u2019. However, the questions can also be used as capabilities: \u2018would you be able to \u2026.\u2019, and therefore the actuality of items may seem less relevant. An instruction manual is currently being constructed facilitating in the interpretation and scoring of each item of this metric.\n\nFurthermore, the capability of the SFN-SIQ\u00a9 and the SFN-RODS\u00a9 to capture changes over time (responsiveness) should be determined. However, we recommend to use the SFN-RODS\u00a9 as a measurement for activity and participation in future clinical trials, because this is the first and only outcome measure at this level. A similar concept has been executed in patients with inflammatory neuropathies using the Inflammatory-RODS (I-RODS), an outcome measure designed using the same principles of modern clinimetric as adopted for the construction of SFN-RODS [37-39]. Longitudinal data of patients being treated were used to determine its responsiveness, hereby introducing the concept of minimum clinically important difference (MCID), taking into account the varying standard error across the metric constructed through Rasch methodology. The SFN-RODS is currently being used in trial designs in SFN to determine its responsiveness [40].\n\nCross-cultural adaption of a questionnaire is essential when using a questionnaire in other countries and cultures; only a translation is not enough. Guillemin et al wrote in 1993 a guideline to reserve equivalence in cross-cultural adaption of health-related quality of life measures [41]. For the SFN-RODS we did not check the cross-cultural validity yet, which will also be part of future trial designs [38, 39].\n\nCurrently no activity and participation item bank for SFN exists. An item bank consists of questions (items) that are unidimensional (in other words measuring the same concept). In near future it should be possible to create unidimensional item banks based on the conceptual model of the ICF (see figure 1). New questions\/items can be calibrated and outdated items can be removed.\n\nFurthermore it is important to define responders by MCID taking into account the varying standard errors at the individual level (MCID-SE) [37]. In clinical research, it is common practice to compare one group with the other. However responsiveness at the individual level may be even more important in daily life; a meaningful change for the group may be not as important\/relevant for the individuals in the group. Besides this, a meaningful change may be different between individual patients, e.g. a 85-year old patient may define relevant clinical improvement different from a 25-year old athlete. We therefore may want to use more personalized items, relevant for the patient. By using an item bank these relevant items can be arranged for every level of difficulty. With this statistical model it is for example possible to use computer adaptive testing (CAT), by which the software selects questions based on earlier answers. A next step would be to let the patients themselves tell us what they would see as a sufficient amount of change on their health status for a treatment to be qualified as successful.\n\nPART-QPO\u00a9\nWe have developed an overall PDN Anxiety Rasch-Transformed 30-item questionnaire (PART-QPO\u00a9). For this study, patients with a DNS score \u2265 1 and neuropathic pain in the feet (and DN4 \u2265 4) for at least 3 months and being clinically stable were included. In this chapter, we only mentioned the DNS questionnaire. However, we also used the Douleur Neuropathique 4 Questions (DN4-interview). The DNS has been validated for diabetic polyneuropathy, but not for painful diabetic polyneuropathy [42]. Neuropathic pain was assessed using the interview section of the Douleur Neuropathique 4 Questions (DN4-interview). This interview consists of seven items relating to the pain description (Burning, painful, cold, electric shocks) and to its abnormal sensations (tingling, pins and needles, numbness and itching) and has a high diagnostic accuracy for painful diabetic polyneuropathy (sensitivity 74%, specificity 79%) [43, 44]. Furthermore, we included patients with diabetes only by letting them fill in the Diabetic Neuropathy Symptom (DNS) Score (self-report diagnosis). No physical examination was performed to diagnose a painful diabetic neuropathy, and it has been questioned whether these patients truly have diabetic neuropathy. However, based on a recent Dutch study, symptoms alone may be helpful in the diagnosis of polyneuropathy (Hanewinckel et al, submitted).\n\nMeasuring pain\nThe consistency of pain scores over 4 weeks with little if any influence of circadian rhythm contradicts with literature findings, making its clinical relevance difficult to interpret [45-47]. In our design, we only asked for mean pain during night and day. Others have asked for pain three times a day, and did not ask for mean pain, which may or may not explain the bigger differences in chronobiology in these studies [46, 48]. However, the latter studies were performed in patients with neuropathic diabetic and post herpetic pain and not specifically in patients with SFN. Our study findings may be fine-tuned by considering other ways to collect data such as random measurements (with identical questions). The advantages of repeated measurements are capturing symptom fluctuations, possibility to analyze triggers and the increase of power of measurement. The use of the experience sampling method, a digital questioning method for assessing symptoms and influencing factors during consecutive days, can decrease recall bias, ecological bias and gives a higher compliance rate [49-52]. This method, or other e-health modules, may also be used to personalize treatment management specifically designed to the patient\u2019s life style, providing direct feedback on specific symptoms and patterns and can be applied as well as a self-management tool. In future, we can use this method to study whether pain in SFN has a circadian rhythm, or an infradian rhythm (such as seasonal rhythms), these data can be associated with data about activity, temperature, mental states (such as anxiety and depression), and biological measurements such as cortisol, melatonin and catecholamines.\n\nLinking stress with chronic pain\nResearch shows a strong association between conditions such as anxiety and neuropathic pain [53, 54]. The corticolimbic system in the brain is considered to be the bridge in linking stress with chronic pain [55]. But is there another link? All sensory nerves from the peripheral nerve system are derived from neural crest cells. Interestingly paraganglia, also called chromaffin cells, also derive from the neural crest. The cells of paraganglia lie often in association with sympathetic ganglia and are also located in the medullary cells of the adrenal glands. These chromaffin cells express Nav1.7 channels [56-58]. Neuropathic pain seems to be a stronger inducer of basal corticosterone levels than long-term induced stress in mice but both result in higher levels of corticosterone production [54]. In female patients with depression and anxiety increased levels of norepinephrine was found in 24-hour urine [59]. Future studies could therefore focus on chromaffin cells as a possible treatment target in SFN patients with or without a proven Nav1.7 gain-of-function variant. Furthermore, gene-editing may be an alternative treatment possibility, such as silencing these specific voltage-gated ion channels, as was described with adeno-associated virus carrying a short hairpin RNA [60].\n\nBodily distress and autonomic symptoms\nThe symptoms of the SFN-SIQ\u00a9 are also symptoms that can be seen in patients with (other) bodily distress syndrome, such as transpiration, diarrhea, dry mouth, palpitations [61]. Although the peripheral autonomic nerves are affected in SFN, one could question whether SFN is more than a small fiber disease alone and autonomic symptoms could be caused by other factors. Bodily distress is seen in multiple functional disorders in which there is an altered autonomic balance, a dysfunction of the stress system (sympathetic and hypothalamic-pituitary adrenal (HPA) axis) and altered inflammatory response and sensitization of the nervous system [62-66]. The question remains whether these different labeled conditions are a spectrum of multifactorial biopsychosocial etiologies [67, 68].\n\nPoint of no return?\nDespite the evidence for the involvement of sodium channels in neuropathic pain in SFN patients, their exact pathogenic role in SFN is not entirely elucidated. Current research focuses on resolving the genetic architecture of painful neuropathy in order to 1. achieve a stratification of persons with a high risk for neuropathic pain by novel biomarkers and 2. to enhance our understanding of underlying mechanisms, circuitries and target druggable sites and 3. to identify new molecules on potentially responder patients.\n\nThe question also rises whether there is a point of no return in chronic pain. In other words, can we see the transformation of \u201cno pain\u201d to \u201cchronification of neuropathic pain\u201d as the analogy of the sublimation from water to ice, which is reversible, or do we have to look for mechanisms such as denaturation (a point of no return)? And if so, could the chronification phase switch or activate various parts of the (central) nervous pain system, orchestrating a \u201cperpetual\u201d mobile pattern? The question is whether the use of very specific drugs is enough to break through the complex mechanisms (sensitization) of chronic neuropathic pain. It is plausible that we need to target more than one specific part of the \u201cpain system\u201d because of the many changes within the pain-circuit. The WHO and American Pain Society (APS) recommend multimodal analgesia in the treatment of pain. The theory is that targeting multiple sites will act in an additive or synergistic way, and may lead to better efficacy and maybe a better action [69].\n\nAs mentioned earlier, CRMP2 could be another possible target. CRMP2 is important in neurite outgrowth, neuronal polarization, but it also regulates the surface expression of voltage gated calcium channels (VGCC) and voltage-gated sodium channels (VGSC) [70, 71]. The antiepileptic drug Lacosamide, for example, binds on CRMP2 on five binding pockets; this binding may alter the action of the VGSC [72]. Other possible candidate drugs for multimodal targeting may be selective sodium channel blockers [73], tropomyosin receptor kinase A inhibitors [74, 75], anti-nerve growth factor antibodies [76-78], immunoglobulins [40], or TRP receptor antagonists [79]. Special caution is necessary for the use of opioids in chronic neuropathic pain [80].\n\nSearching for analogies\nWhat can we learn from the pathologies of other diseases? When we unravel the genetic code, the fundamental units are the five nucleobases Adenine (A), Cytosine (C), Guanine (G), Thymine (T) and Uracil (U). Using this metaphor, one may wonder what the similarities are between, at first sight, different pathologies?\n\nFor example, can we compare chronic pain with a status epilepticus; in other words, is chronic pain a \u201cstatus doloris\u201d? There are some similarities for example in the key players GABAA-R and NMDA-R in both conditions. The first step in treating an epileptic seizure is influencing gamma-aminobutyric acid A (GABA-A) receptors by treating the patients with benzodiazepines. Benzodiazepines bind to GABA-A receptors at a binding site that is different than GABA [81]. This binding increases affinity for GABA and facilitates the opening of GABA-activated chloride channels. The possible analgesic effects in neuropathic pain is also believed to work by antagonizing hyperexcitability, through the enhancement of inhibitory GABAergic pathways, which has an effect in acute pain, such as labor pain and in acute neuropathic pain (animal) models [82-85]. However it does not work for chronic neuropathic pain. During a status epilepticus the GABA-A receptor becomes internalized, causing decreased sensitivity for benzodiazepines after long-lasting seizures. This may implicate that comparable changes in GABA-A receptors occur in chronic pain as in status epilepticus.\n\nAnother similarity is the moving of N-Methyl-D-aspartic acid receptors (NMDAR) from the interior of the cell to the synaptic and extrasynaptic wall, which causes more excitability. This is the case in both chronic pain and in status epilepticus. In refractory status epilepticus (RSE) ketamine, a non-competitive NMDA receptor antagonist is used for blocking NMDA receptor mediated glutamatergic neurotransmission [86, 87]. Ketamine, a NMDA receptor antagonist for pain is used for analgesic and antihyperalgesic effects in acute (e.g. postoperative) as well as chronic pain management (e.g. complex regional pain syndrome) [88]. In future oral NMDA antagonists should be developed, and maybe the oral NMDA antagonist felbamate is a potential drug for animal experimental research.\n\nWhen talking about status epilepticus we speak of hours (among refractory status epilepticus (RSE) the mortality rate is as high as 23-61%), talking about chronic pain we speak about 3 months at least, and changes of the receptors already occurred, possibly explaining the disappointing effect of pain medication.\n\nPrevention\nOne of the questions in future research should not only be how to treat chronic pain, but also how to prevent chronification of pain by searching for predictors like genes and other factors. Furthermore, chronification of pain itself is probably associated with changes in the expression of multiple genes and channels. At current stage, we don\u2019t have any effective strategy for prevention, early diagnosis and tailored treatments for pain in SFN. This would likely require a wide integration based on individual biological variations, such as gender, aging, genetics, epigenetics and pharmacogenomics, as well as a variety of personal, clinical, societal, and occupational determinants that may influence onset and evolution of chronic pain and response to analgesics.\n\nChanging perception towards pain\nHow can we change the perception towards pain and the concept of health? The traditional WHO definition of health was: a state of complete physical, mental and social well-being and not merely the absence of disease or infirmity [89]. The new perception of health is the ability to adapt and to self-manage, in the face of social, physical and emotional challenges [90]. This new concept opens new opportunities for patients and caregivers. It would be interesting to approach the SFN patient through the six dimensions of health (bodily functions, mental functions and perception, spiritual existential dimension, quality of life, social and societal participation and daily functioning), from the perspective of the patient. This would require a change in our health organization. We need patient information that is accessible worldwide; we need to speak \u201cone universal language\u201d to standardize not only our diagnostics, but also our explanation towards the patients.\n\nMultidisciplinary pain teams should organize the patient care within a network with the patient in the center. We should look for decision tools that patients can use prior to the admission of the outpatient clinic in order to prepare a custom made team for this specific patient, such as a combination of a neurologist, psychologist and rehabilitation doctor or the combination of anesthesiologist and psychiatrist. It is remarkable that we consider pain as a combination of somatic and emotional problems and yet we still diagnose these separately.\n\nE-health and decision support systems\nNeuropathic pain treatment is often difficult, probably because of multiple factors such as failure of medication verification country wide. Most patients visiting the outpatient clinic are not aware of what kind of neuropathic pain medication they are using or have used in the past. Especially, they are not aware of the dosages they took and why it was stopped. A nation-wide digital decision support system could enable clinicians and patients to: 1) Make tailored decisions per individual within the framework of e.g. individual contraindications and wishes; 2) Record medication use, in order to have an adequate overview of medications used, effect of this medication, and potential side-effects, which will contribute also to reduction of costs due to less re-prescriptions; 3) Understand the best treatment for the individual; and last but not least 4) have the opportunity to collect large amounts of data in order to find information that may help us in prevention and developing new treatment facilities.\n\nFor discovering new therapies we need to be inventive and we need to think out of the box! Who would have thought in 1870 that submarines were real (Jules Verne), or in the 60s that a video-conference could be for real (USS Enterprise).\n\nWho knows, maybe in future we can erase painful memories like in Eternal Sunshine of the Spotless Mind.","auteur":"Brigitte Brouwer","auteur_slug":"brigitte-brouwer","publicatiedatum":"12 december 2019","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/brigittebrouwer?iframe=true","url_download_pdf":"","url_epub":"","ordernummer":"FTP-202603311044","isbn":"978 94 6380 510 0","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Universiteit Maastricht","afbeeldingen":5978,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Universiteit Maastricht","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/5976","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/8"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=5976"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/5976\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":5979,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/5976\/revisions\/5979"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/5977"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=5976"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=5976"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}