{"id":5351,"date":"2026-03-19T13:03:08","date_gmt":"2026-03-19T13:03:08","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/anouk-pels\/"},"modified":"2026-03-19T13:03:12","modified_gmt":"2026-03-19T13:03:12","slug":"anouk-pels","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/anouk-pels\/","title":{"rendered":"Anouk Pels"},"content":{"rendered":"","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":8,"featured_media":5352,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-5351","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","has-post-thumbnail","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"main_text":"","naam_van_het_proefschift":"Definition, management and prognosis in severe early-onset fetal growth restriction","samenvatting":"Nederlandstalige\n\nDit proefschrift belicht belangrijke aspecten van vroege ernstige foetale groeirestrictie (FGR), namelijk de definitie, prognose en de behandeling.\n\nIn Hoofdstuk 2 beschrijven we welke definities van FGR in de bestaande literatuur gebruikt zijn door de tijd heen. In onze literatuur review over de gebruikte definities in de jaren 1994, 2004 en 2014(1) hebben we laten zien dat een toenemend aantal studies gepubliceerd is over het onderwerp FGR (56, 75 en 116 respectievelijk). De meeste studies gaan over \u2018small-for-gestational-age\u2019 (SGA), oftewel lichte baby\u2019s, en niet noodzakelijk kinderen met het ziektebeeld FGR. Omdat in deze studies veel verschillende definities van groeivertraging gebruikt zijn, waarbij in de onderzochte jaren de meerderheid van de studies FGR definieerden als een \u2018geboortegewicht onder het 10e percentiel\u2019, kijkend naar het oorzakelijke mechanisme is dit niet helemaal juist, pleiten wij voor herbezinning op de definitie. De gebruikte definities zijn veranderd door de tijd heen als gevolg van de verbeterde antenatale diagnostische mogelijkheden, namelijk nauwkeurigere gewichtsschatting met de echo en Doppler metingen in plaats van het uitwendig onderzoek. In 2014 gebruikte het grootste gedeelte van de studies antepartum metingen in plaats van postpartum metingen (kindsgewicht): 34% van de studies in 1994, 30% in 2004 en 47% in 2014. Dit hoofdstuk benadrukt het gebrek aan eenduidigheid en de onvolkomenheden in de definitie van FGR in de literatuur en onze conclusie is dat een uniforme definitie van FGR nodig is voor adequate en juiste interpretatie van data voor klinisch gebruik, maar ook in het kader van wetenschappelijk onderzoek.\n\nHoofdstuk 3 bevat een systematische review over de gerapporteerde foetale en neonatale sterfte en de kinderlijke korte- en lange-termijn morbiditeit in cohorten van moeders met kinderen met de diagnose vroege FGR(2). 21 Studies die 2334 zwangerschappen beschrijven die gecompliceerd waren door FGR v\u00f2\u00f2r 32 weken zwangerschapsduur, werden opgenomen in deze review. De moeders die deel uitmaakten van de verschillende onderzochte cohorten hadden verschillende zwangerschapskarakteristieken, zoals zwangerschapsduur en geschat foetaal gewicht bij het stellen van de diagnose FGR. De groeivertraging resulteerde bij 12% van de onderzochte zwangerschappen in een sterfte van het kind voor de geboorte en bij 7% in een sterfte na de geboorte. Opvallend was dat slechts enkele studies de lange-termijn ontwikkeling van de overlevende kinderen hebben onderzocht, waarbij bleek dat onder de onderzochte kinderen 11% een ontwikkelingsstoornis had. Echter de variatie tussen de verschillende studies was groot, net als de methodes die gebruikt zijn om de diagnose ontwikkelingsstoornis te stellen. We concludeerden dat een meer gedetailleerde analyse van data van individuele pati\u00ebnten nodig is en bijdraagt aan een betere counseling van individuele pati\u00ebnten over de prognose van de kinderlijke overleving en ontwikkeling. Los daarvan staat buiten kijf dat vroege ernstige FGR een hoge ziektelast met zich meebrengt voor de aangedane kinderen en dus een grote belasting en zorg voor hun ouders.\n\nDe ontwikkeling op vijfjarige leeftijd in een cohort met kinderen die geboren zijn na vroege ernstige FGR, wordt beschreven in Hoofdstuk 4(3). Deze studie beschrijft de Nederlandse subgroep van kinderen van moeders die hebben meegedaan aan het onderzoek genaamd \u201cTrial of Randomized Umbilical and Fetal Flow in Europe\u201d (TRUFFLE study)(4). Van de 74 kinderen die op vijfjarige leeftijd onderzocht zijn, was het gemiddelde totale IQ (FSIQ) normaal, maar 15% van de kinderen had een abnormale IQ-score (FSIQ lager dan 85) en 35% van de kinderen had een afwijkende score op het gebied van ofwel het verbaal IQ, het performaal IQ (praktische vaardigheden waarbij ruimtelijk inzicht ook een rol speelt en die minder met taal zijn) of de verwerkingssnelheid. Van de onderzochte kinderen, had 38% een afwijkende score bij onderzoek naar de motorische vaardigheden. De factoren die geassocieerd zijn met een abnormaal totaal IQ, waren de antenataal gemeten eind-diastolische stroomsnelheid (EDF) in de arteria umbilicalis, zwangerschapsduur bij geboorte, geboortegewicht en neonatale morbiditeit. De afwijkende score op het gebied van de motoriek kwam vaker voor bij jongens en bij kinderen die bronchopulmonale dysplasie (BPD) hadden doorgemaakt in de neonatale periode. Samenvattend, de uitkomsten op vijfjarige leeftijd lieten in het algemeen een betere ontwikkeling zien dan verwacht, maar een verhoogd risico op ontwikkelingsproblemen werd ook hier gevonden, waarbij in het bijzonder beperkingen in motorische ontwikkeling en verwerkingssnelheid bij de aangedane kinderen gevonden werd.\n\nHoofdstuk 5 bestaat uit een systematische review over de voorspellende waarde van de korte-termijn variatie (STV) van de foetale hartslag, geregistreerd middels cardiotocografie (CTG) bei zwangerschappen die gecompliceerd werden door FGR(5). Deze review laat zien dat bij zwangere vrouwen met vroege ernstige FGR (v\u00f2\u00f2r 32 weken zwangerschapsduur) de STV niet statistisch significant geassocieerd is met een verhoogde zuurgraad van het kind (acidemie). Doordat er weinig data zijn over dit onderwerp, kan er geen conclusie getrokken worden over de associatie tussen STV en foetale\/neonatale mortaliteit, morbiditeit en lange-termijn (ontwikkelings-)uitkomsten. Daarom concludeerden we dat, ondanks dat de STV een logische en veelbelovende techniek is om het optimale moment te bepalen waarop de bevalling plaats zou moeten vinden bij zwangere vrouwen die foetale bewaking ondergaan, er een gerandomiseerde studie (RCT) nodig is om te onderzoeken of een aanpak die een beslissing op basis van de STV maakt, de foetale\/neonatale uitkomst verbetert, ten opzichte van de tot nu toe veel gebruikte visuele beoordeling van het CTG.\n\nIn Hoofdstuk 6 wordt een secundaire analyse van de \u201cControl of Hypertension In Pregnancy Study\u201d (CHIPS)(6) gepresenteerd(7). Bij deze analyse werd de associatie tussen de hoogte en duur van de behandeling van verhoogde moederlijke bloeddruk tijdens de zwangerschap en foetale groei onderzocht. Dit werd gedaan door de relatie tussen de duur van een milde verlaging van de bloeddruk na randomisatie en het percentage kinderen met een geboortegewicht onder het 10e percentiel te vergelijken met de relatie van dat percentage kinderen bij moeders met een grotere verlaging van de bloeddruk. De resultaten van deze analyse lieten zien dat de behandeling met milde verlaging van de bloeddruk die gestart werd v\u00f2\u00f2r 24 weken zwangerschapsduur, geassocieerd was met minder baby\u2019s met een geboortegewicht onder het 10e percentiel, maar met een hoger percentage vroeggeboorte. Er was geen effect op perinatale sterfte of de noodzaak tot intensive care behandeling van de neonaat langer dan 48 uur. De minder sterke verlaging van de bloeddruk was voor de moeder geassocieerd met een hogere kans op ernstige hypertensie bij alle zwangerschapsduren, maar met name v\u00f2\u00f2r de 28 weken. Dit heeft geleid tot de hypothese dat behandeling van hypertensie in de zwangerschap mogelijk een reductie in het geboortegewicht geeft. Echter, de RCT had onvoldoende power, om een definitieve uitspraak te doen over deze associatie en verder onderzoek is nodig om deze hypothese verder uit te werken.\n\nHoofdstuk 7, 8, 9 en 10 gaan over de STRIDER (Sildenafil TheRapy In Dismal prognosis Early-onset fetal growth Restriction) studies, met name over de Nederlandse (Dutch) STRIDER-studie, studies over medicamenteuze behandeling tijdens de zwangerschap bij verdenking op groeivertraging gericht op een verbetering van de groei van het kind. STRIDER bestaat uit een vijftal studies die binnen een internationale samenwerking opgezet zijn, zoals beschreven in Hoofdstuk 7. Het doel van de studies was om de vraag te beantwoorden of de phosphodiesterase 5-remmer sildenafil de foetale en neonatale sterfte, morbiditeit en lange-termijn ontwikkelingsstoornissen kan verminderen bij zwangere vrouwen met vroege ernstige FGR, vergeleken met placebo. Het internationale studie protocol van de vijf STRIDER studies wordt gepresenteerd in hoofdstuk 7(8).\n\nHoofdstuk 8 beschrijft het gedetailleerde statistisch analyse plan van de Dutch STRIDER studie(9).\n\nHoofdstuk 9 rapporteert de resultaten van de Dutch STRIDER studie(10). De studie is gestopt naar aanleiding van de interim analyse na advies van de Data Safety Monitoring Board (DSMB) omdat er serieuze zorgen waren dat sildenafil schade veroorzaakte bij de pasgeboren kinderen, in combinatie met een zeer hoge kans op futiliteit, oftewel er was een verwaarloosbare kans dat de studie alsnog een positief resultaat zou laten zien als er meer pati\u00ebnten zouden meedoen. Op het moment van stoppen hadden 216 pati\u00ebnten meegedaan aan de studie. De primaire uitkomst (sterfte voor of na de geboorte of overleving met ernstige neonatale morbiditeit) kwam voor bij 65 kinderen (60%) waarvan moeder geloot had voor sildenafil en bij 58 (54%) geloot voor placebo (RR 1.11, 95% CI 0.88 tot 1.40; P=0.38). De conclusie van dit onderzoek is dat behandeling in de zwangerschap met sildenafil, vergeleken met placebo, de kans op neonatale sterfte en morbiditeit niet verlaagt. Daarnaast werd een onverwacht, en ook niet geheel verklaard, toegenomen percentage hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen (pulmonale hypertensie) gezien bij de kinderen wiens moeder aan sildenafil blootgesteld was, vergeleken met placebo (16 (19%) versus 4 (5%) (RR 3.67, 95% CI 1.28 to 10.51; P=0.008)).\n\nHoofdstuk 10 beschrijft het proces en de uitkomsten van de validatie van de uitkomsten van de pasgeborenen binnen de Dutch STRIDER studie en reflecteert op de hypotheses achter de mogelijke associatie tussen sildenafil blootstelling in de zwangerschap en pulmonale hypertensie bij de kinderen, gedefinieerd als Persistent Pulmonary Hypertension of the Neonate (PPHN). Na deze data validatie bleek dat 12% van de kinderen in de Dutch STRIDER studie pulmonale hypertensie had doorgemaakt. Het gebrek aan een gestandaardiseerde definitie van pulmonale hypertensie maakt de diagnosestelling en het interpreteren van data over dit onderwerp complex. Er is consensus nodig over de definitie van pulmonale hypertensie om de gerapporteerde variatie in het v\u00f3\u00f3rkomen in wetenschappelijke studies te reduceren.","summary":"This thesis aimed to answer questions on important aspects of early-onset FGR: its definition, prognosis and management.\n\nIn Chapter 2 we describe which definitions of fetal growth restriction in the existing literature are used over time and our findings underline the need for a uniform definition. In our literature review of used definitions in the years 1994, 2004 and 2014(1) we showed that through the years an increasing number of studies have been published on FGR (56, 75 and 116 respectively). Many definitions of FGR are used, of which the majority in all time frames was \u2018birthweight below the 10th percentile\u2019, which is unfitting from an obstetric perspective. This has shown improvement over the years: in 2014 the highest percentage of the studies used antepartum findings instead of postpartum findings (neonatal weight): 34% in 1994, 30% of the studies in 2004 and 47% in 2014 used antepartum findings in defining FGR. Still, the majority of definitions essentially defined SGA, i.e. smallness, rather than the pathological syndrome of FGR. This chapter points out the lack of heterogeneity and imperfections in the definition of FGR and we conclude that in order to ensure adequate interpretation from a clinical perspective as well as data synthesis from a research perspective, a uniform definition of FGR is necessary.\n\nChapter 3 is a systematic review on the reported fetal and neonatal mortality and short- and long-term morbidity in cohorts of women with early FGR(2). 21 Studies reporting 2334 pregnancies with FGR, diagnosed before 32 weeks of gestation, on fetal and neonatal morbidity in combination with short or long-term outcome were included in the review. Patients included in the different cohorts, had variable pregnancy characteristics such as gestational age and estimated fetal weight at diagnosis of FGR. Overall, 12% antenatal deaths and 7% neonatal deaths occurred. Only a few studies focused on the long-term neurodevelopment of the surviving children, with an overall neurodevelopmental impairment rate of 11%, but the variation was large, as were the applied methods. We conclude that, although it is obvious that early-onset FGR carries a high burden of disease for affected children, to improve counseling of individual patients about the fetal prognosis, a more detailed analysis of individual patient data would be useful.\n\nThe neurodevelopmental outcomes at five years of age in a cohort of children born after severe early-onset FGR is reported in Chapter 4(3). These children were born from mothers participating in the Trial of Randomized Umbilical and Fetal Flow in Europe (TRUFFLE) study(4). Of the 74 children that were assessed at five years of age, the mean full-scale IQ (FSIQ) was normal, but 15% of the children had an abnormal score (FSIQ below 85) and in 35% either verbal or performance or processing speed quotient was below a score of 85. Of the assessed children, 38% had an abnormal score in the motor assessment. The factors associated with an abnormal FSIQ were the end-diastolic flow (EDF) of umbilical artery, gestational age at delivery, birthweight and neonatal morbidity. The abnormal motor score was found more often in boys and in children that experienced bronchopulmonary dysplasia (BPD) in the neonatal period. In summary, the findings at five years showed an overall better outcome than anticipated, but higher risk of an adverse neurodevelopmental outcome remained, in particular the motor and processing speed outcomes. Because of the selective sample no conclusion could be made regarding the initial aims of the TRUFFLE trial.\n\nChapter 5 is a systematic review of the prognostic accuracy of short-term variation (STV) of the fetal heart rate on the cardiotocography (CTG) in pregnancies complicated by FGR(5). This review shows that in pregnant women with early-onset FGR (before 32 weeks of gestation), the STV is not statistically significant associated with acidemia. Due to the limited data, no conclusion can be drawn for the association between STV and fetal\/neonatal mortality, morbidity and long-term (neurodevelopmental) outcomes. Therefore, we conclude that even though the STV seems a logical and promising tool for deciding on the optimal moment of delivery during fetal surveillance, a randomized controlled trial (RCT) is necessary to investigate whether a management strategy that includes a decision algorithm based on STV improves outcomes over visual evaluation of the CTG.\n\nIn Chapter 6 a secondary analysis of the Control of Hypertension In Pregnancy Study (CHIPS)(6) is presented(7). In this analysis the association has been investigated between level and duration of blood pressure control and fetal growth. The associations between gestational age at randomization to \u2018less tight\u2019 control versus \u2018tight\u2019 control of hypertension in pregnancy and the proportion of children with a birthweight below the tenth percentile were explored. The results of this analysis show that less tight control starting before 24 weeks was associated with fewer babies with a birthweight below 10th centile but a higher rate of preterm birth. There was no effect on perinatal death or high-level neonatal care for more than 48 hours. For the mother, \u2018less tight\u2019 (vs. \u2018tight\u2019) control was associated with more severe hypertension at all gestational ages, but in particular before 28 weeks. This leads to the hypothesis that \u2018tight\u2019 control of hypertension might cause some reduction in birthweight. However, this association was not powered for in the RCT and further research would be necessary to explore this hypothesis.\n\nChapter 7, 8, 9 and 10 are on the STRIDER (Sildenafil TheRapy In Dismal prognosis Early-onset fetal growth Restriction) trials, in particular the Dutch STRIDER study. This is a set of five trials that were designed in international collaboration, as described in Chapter 7. The aim was to investigate whether the phosphodiesterase 5-inhibitor sildenafil would decrease fetal and neonatal morbidity, mortality and long-term neurodevelopmental impairment in pregnant women with severe early-onset FGR, compared to placebo. The international study protocol of the five STRIDER trials is presented in chapter 7(8).\n\nChapter 8 consists of the detailed statistical analysis plan for the Dutch STRIDER trial(9).\n\nChapter 9 reports the results of the Dutch STRIDER trial(10). The trial was stopped early based on advice of the Data Safety Monitoring Board (DSMB) due to serious concern of harm combined with futility at interim analysis and at that time 216 patients had been randomized. The primary outcome (mortality or survival with serious neonatal morbidity) occurred in the offspring of 65 participants (60%) allocated to sildenafil and in 58 (54%) allocated to placebo (RR 1.11, 95% CI 0.88 to 1.40; P=0.38). The conclusion of this trial was that antenatal sildenafil administration, compared to placebo, did not reduce the chance of neonatal mortality and morbidity. Moreover, an unexpected and yet unexplained increase in neonatal pulmonary hypertension was observed in the infants born in the sildenafil group compared with placebo (16 (19%) compared with 4 (5%) (RR 3.67, 95% CI 1.28 to 10.51; P=0.008)).\n\nChapter 10 describes the process and outcomes of neonatal outcome validation within the Dutch STRIDER trial and discusses the hypotheses on the possible association between antenatal sildenafil treatment and Persistent Pulmonary Hypertension of the Neonate (PPHN). This data validation found a total rate of 12% pulmonary hypertension in the Dutch STRIDER trial. The lack of a standardized definition of pulmonary hypertension makes the diagnosis and interpreting data complex. There is need for a consensus definition of pulmonary hypertension to reduce the reported variance of pulmonary hypertension incidences in prospective studies in which neonates born preterm after FGR are actively screened for right to left shunting after 24 hours of life in order to be able to start treatment in an early stage of disease.","auteur":"Anouk Pels","auteur_slug":"anouk-pels","publicatiedatum":"4 december 2020","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/anoukpels?iframe=true","url_download_pdf":"","url_epub":"","ordernummer":"FTP-202603191300","isbn":"978-94-6423-019-2","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Universiteit van Amsterdam","afbeeldingen":5353,"video_url":"","podcast_url":"","naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Universiteit van Amsterdam","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/5351","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/8"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=5351"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/5351\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":5354,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/5351\/revisions\/5354"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/5352"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=5351"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=5351"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}