{"id":4998,"date":"2026-03-17T13:20:59","date_gmt":"2026-03-17T13:20:59","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/alejandra-martinez-chavez\/"},"modified":"2026-03-23T11:58:26","modified_gmt":"2026-03-23T11:58:26","slug":"alejandra-martinez-chavez","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/alejandra-martinez-chavez\/","title":{"rendered":"Alejandra Martinez Chavez"},"content":{"rendered":"","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":8,"featured_media":5002,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-4998","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","has-post-thumbnail","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Cyclin-dependent kinase inhibitors in cancer: bioanalysis and pharmacokinetics","samenvatting":"Hoofdstuk 4 rapporteert een snelle bioanalytische methode voor de gelijktijdige\nkwantificering van irinotecan en SN-38 in muisplasma en weefselhomogenaten met\nbehulp van High-Performance vloeistofchromatografie met Fluorescentiedetectie\n(HPLC-FL). Deze methode is geoptimaliseerd om specifiek preklinische studies van het\nmetabolisme van irinotecan in SN-38 door carboxylesterase-enzymen te ondersteunen.\nDe selectiviteit, lineariteit, nauwkeurigheid en precisie van de methode in het\nconcentratiebereik van 7,5 tot 1500 ng\/mL voor irinotecan en van 5 tot 1000 ng\/mL\nvoor SN-38 werd aangetoond. Ten slotte is de toepasbaarheid van deze methode in\neen farmacokinetische studie van irinotecan en SN-38 met behulp in vivo muismodellen\nbewezen.\n\nDeel II: De impact van geneesmiddeltransporters en metaboliserende enzymen\nop de farmacokinetiek van cycline-afhankelijke kinaseremmers\nGeneesmiddeltransporters en geneesmiddel metaboliserende enzymen kunnen de\ndispositie van substraatgeneesmiddelen be\u00efnvloeden met klinisch relevante\n(farmacodynamische) gevolgen. Dus, met behulp van in vitro studies en verschillende\ngenetisch gemodificeerde muismodellen, onderzoekt deel II van dit proefschrift de rol\nvan efflux- (ABCBN en ABCG2) en influxtransporters (OATPN) en cytochroom P4SO 3A\n(CYPPA) enzymen in de farmacokinetiek en weefseldistributie van CDK-remmers.\n\nHoofdstuk 5 onderzoekt de effecten van de efflux-transporters ABCBN en ABCG2 en\nvan CYPPA op de farmacokinetiek van de CDK4\/6 remmer ribociclib. In vitro werd\nribociclib effici\u00ebnt getransporteerd door humaan ABCBN. In vivo werd de\nhersenpenetratie van ribociclib drastisch beperkt door ABCBN in de bloed-\nhersenbarri\u00e8re, maar gelijktijdige toediening van elacridar kon dit proces volledig\nomkeren. De resultaten suggereerden verder dat ABCBN een belangrijke rol zou kunnen\nspelen bij de eliminatie van ribociclib. Bovendien toonde deze studie aan dat humaan\nCYPPA4 ribociclib uitgebreid kan metaboliseren en de orale biologische beschikbaarheid\nervan sterk kan beperken. De inzichten uit deze studie kunnen nuttig zijn om de\nklinische toepassing van ribociclib verder te optimaliseren, met name voor de\nbehandeling van (uitgezaaide) hersentumoren.\n\nHoofdstuk 6 onderzoekt of de actieve metabolieten van abemaciclib (M2, M2O en MN8)\nsubstraten zijn van de effluxtransporters ABCBN en ABCG2. Daarnaast bekijkt dit\nhoofdstuk de impact van deze transporters en van CYPPA op de farmacokinetiek en\nweefseldistributie van abemaciclib en zijn actieve metabolieten. In vitro werd\nabemaciclib effici\u00ebnt getransporteerd door humaan ABCBN en muis Abcg2, en in\ngeringe mate door humaan ABCG2, en de actieve metabolieten waren zelfs betere\ntransportsubstraten van deze effluxtransporters. ABCBN en ABCG2 hadden geen\ninvloed op de plasmablootstelling van abemaciclib en M2O, maar de AUC en de C\n0-24h max\nvan M2 namen significant toe in de afwezigheid van Abcb1a\/1b en Abcg2, waarbij\nAbcb1a\/1b een dominante rol leek te spelen. Bovendien nam de hersenpenetratie van\n\nabemaciclib, M2 en M2O dramatisch toe, respectievelijk (ten minste) 25-, 4- en 60-voudig\nwanneer beide transporters waren ge\u00efnactiveerd, en in mindere mate bij de\nenkelvoudige Abcb1- of Abcg2-defici\u00ebnte muizen. Ook was de herwinning van\nabemaciclib en zijn metabolieten vanuit de inhoud van de dunne darm sterk verminderd\nbij Abcb1a\/1b;Abcg2 muizen, en deze effecten waren eveneens minder uitgesproken\n-\/-\nbij de single knock-out muizen. Onze resultaten laten zien dat Abcb1a\/1b en Abcg2\nsamen de hersenpenetratie van abemaciclib en zijn actieve metabolieten beperken,\nen ook dat ze deelnemen aan de hepatobiliaire of directe intestinale eliminatie van\ndeze verbindingen. Daarnaast verminderde het humane CYPPA4 de abemaciclib plasma\nAUC en de C met respectievelijk 7,5- en 5,6-voud drastisch, en het bleek actiever\n0-24h max\nte zijn in de vorming van M2 en M2O dan het muis Cyp3a. De inzichten die in deze\nstudie zijn verkregen kunnen helpen om de klinische ontwikkeling van abemaciclib te\noptimaliseren, met name voor de behandeling van hersentumoren.\n\nHoofdstuk 7 onderzoekt de rol van de multidrug efflux en uptake transporters ABCBN,\nABCG2 en OATPNA\/1B, en het geneesmiddelmetaboliserende enzym CYPPA in de\ndispositie van milciclib. In vitro werd milciclib getransporteerd door muis Abcg2. De\nplasmablootstelling aan milciclib werd niet significant be\u00efnvloed door effluxtransporters.\nDe Oatp1a\/1b opnametransporter had slechts een kleine invloed op de milciclib plasma\nAUC en C . Milciclib vertoonde een goede hersenpenetratie, zelfs bij wildtype\n0-24h max\nmuizen (hersen-tot-plasmaverhouding van 1,2), maar dit werd verder verhoogd met\neen factor 5,2 wanneer zowel Abcb1 als Abcg2 waren ge\u00efnactiveerd, en in mindere\nmate bij enkelvoudige Abcb1- of Abcg2 -defici\u00ebnte muizen. De plasma-AUC van\n0-8h\nmilciclib nam 1,9-voudig toe in Cyp3a -muizen, maar nam slechts 1,3-voudig af na\n\u2212\/\u2212\noverexpressie van humaan CYPPA4. Onze gegevens geven dus aan dat ABCBN en\nABCG2 samen de penetratie van milciclib in de hersenen beperken. De geringe impact\nvan OATPN en CYPPA zou klinisch gunstig kunnen zijn voor milciclib, aangezien het\nrisico op onbedoelde geneesmiddelinteracties of interindividuele variatie in CYPPA4-\nactiviteit wordt verminderd.\n\nDeel III: Klinische farmacokinetiek en farmacodynamiek van de cycline-\nafhankelijke kinaseremmers\nTen slotte wordt in Hoofdstuk 8 de klinische farmacokinetiek en farmacodynamiek\nvan de goedgekeurde CDK4\/6-remmers (palbociclib, ribociclib en abemaciclib)\nbesproken. Hier wordt de farmacokinetiek van deze geneesmiddelen in normale en\nspecifieke populaties beschreven, evenals enkele extrinsieke factoren die hierop van S\ninvloed zijn, waaronder het voedseleffect en de interactie met andere geneesmiddelen.\nOvereenkomsten tussen de farmacokinetiek van deze geneesmiddelen omvatten hun\nuitgebreide metabolisme door CYPPA4, hun hersenpenetratie beperkt door\neffluxtransporters en hun grote interindividuele variabiliteit in blootstelling. Verder\nbelicht dit hoofdstuk de blootstelling-respons en blootstelling-toxiciteitsrelaties.\nConsistent voor al deze geneesmiddelen wordt hoge blootstelling geassocieerd met\n\neen verhoogd risico op neutropenie, en voor ribociclib ook met gecorrigeerde QT-\nverlenging. Voor abemaciclib is een duidelijke blootstelling-werkzaamheidsrelatie\nbeschreven, terwijl voor palbociclib en ribociclib blootstelling-responsanalyses nog\ngeen uitsluitsel hebben kunnen geven.\n\nConcluderend kunnen de inzichten in verschillende aspecten van de CDK-remmers\nbeschreven in dit proefschrift van nut zijn om het klinische gebruik van abemaciclib,\npalbociclib en ribociclib te optimaliseren. Bovendien kan dit mogelijk bijdragen aan de\nverdere ontwikkeling en toepassing van deze geneesmiddelen en milciclib. Uiteindelijk\nkan deze informatie hopelijk leiden tot CDK-behandelingen met verbeterde\nwerkzaamheid en veiligheid.\n\nResumen en espa\u00f1ol\n\nResumen en espa\u00f1ol\n\nEl c\u00e1ncer contin\u00faa siendo un problema de salud mundial, y se espera que su incidencia\ny mortalidad aumenten en los pr\u00f3ximos a\u00f1os. Los nuevos tratamientos contra el c\u00e1ncer\nse han enfocado en el desarrollo de f\u00e1rmacos de terapia molecular dirigida, los cuales\nhan demostrado tener una mayor eficacia y una toxicidad reducida comparadas con\nlos f\u00e1rmacos citot\u00f3xicos tradicionales. Las quinasas dependientes de ciclina (CDKs)\nhan sido reconocidas como blancos potenciales para tratamientos contra el c\u00e1ncer,\ndebido a que \u00e9stas, cuando son activadas por ciclinas, pueden controlar putos cr\u00edticos\ndel ciclo celular. Hasta ahora, tres f\u00e1rmacos que inhiben selectivamente a CDK4 y CDKS\n(palbociclib, ribociclib y abemaciclib) han sido aprobados por agencias regulatorias, y\nactualmente est\u00e1n indicados para el tratamiento de c\u00e1ncer avanzado o metast\u00e1sico\nde mama. Asimismo, otros inhibidores de CDK con diferente especificidad est\u00e1n siendo\ninvestigados en estudios cl\u00ednicos.\n\nEsta tesis aborda varios aspectos farmacol\u00f3gicos de los inhibidores de CDK, incluyendo\nsu bioan\u00e1lisis (Parte I), farmacocin\u00e9tica precl\u00ednica (Parte II) y cl\u00ednica (Parte III),\nenfoc\u00e1ndose principalmente en los inhibidores de CDK4\/6 ya aprobados: abemaciclib,\npalbociclib y ribociclib. Asimismo, esta tesis tambi\u00e9n abarca milciclib, un f\u00e1rmaco\ninhibidor de CDK2 que actualmente se encuentra en investigaci\u00f3n cl\u00ednica para el\ntratamiento de algunos c\u00e1nceres.\n\nParte I: bioan\u00e1lisis de los inhibidores de quinasas dependientes de ciclina\nDebido a que los m\u00e9todos bioanal\u00edticos son esenciales y cr\u00edticos para dirigir y realizar\napropiadamente estudios precl\u00ednicos y cl\u00ednicos con f\u00e1rmacos, la parte I de esta tesis\nse enfoca en el desarrollo y validaci\u00f3n de m\u00e9todos bioanal\u00edticos para el an\u00e1lisis\ncuantitativo de los inhibidores de CDK. La validaci\u00f3n de estos m\u00e9todos se realiz\u00f3\nsiguiendo las gu\u00edas de validaci\u00f3n de la Administraci\u00f3n de Alimentos y Medicamentos\n(FDA) de Estados Unidos y de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). Los m\u00e9todos\nbioanal\u00edticos descritos en la parte I de esta tesis se usaron para dar soporte a los\nestudios precl\u00ednicos realizados en la parte II.\n\nEl cap\u00edtulo 1 describe el desarrollo y la validaci\u00f3n de un m\u00e9todo bioanal\u00edtico para la\ncuantificaci\u00f3n de los tres inhibidores de CDK4\/6 aprobados (abemaciclib, palbociclib\ny ribociclib) en matrices biol\u00f3gicas humanas y murinas usando cromatograf\u00eda de\nl\u00edquidos con espectrometr\u00eda de masas en t\u00e1ndem (LC-MS\/MS). Este m\u00e9todo fue\ncompletamente validado en plasma humano y parcialmente validado en fluidos\nmurinos, incluyendo plasma y tejidos homogeneizados de h\u00edgado, ri\u00f1\u00f3n, bazo, cerebro\ne intestino delgado. Para evaluar el desempe\u00f1o del m\u00e9todo en los tejidos\nhomogeneizados, se utiliz\u00f3 una estrategia \u201cfit-for-purpose\u201d fue usada. El m\u00e9todo\nresult\u00f3 ser lineal, exacto y preciso para la cuantificaci\u00f3n de abemaciclib, palbociclib y\nribociclib en todas las matrices biol\u00f3gicas. Tambi\u00e9n, en este cap\u00edtulo se examin\u00f3 la\nestabilidad de los tres analitos en todas las matrices biol\u00f3gicas en diferentes\ncondiciones de almacenamiento y de procesamiento, en donde palbociclib y ribociclib\n\nResumen en espa\u00f1ol\n\nresultaron ser inestables en ciertos tejidos homogeneizados, por lo que las condiciones\nfueron modificadas con la finalidad de incrementar la estabilidad de almacenamiento\ny procesamiento de la muestra. La aplicabilidad de este m\u00e9todo fue demostrada a\ntrav\u00e9s de un estudio de farmacocin\u00e9tica precl\u00ednica de ribociclib, en donde se detect\u00f3\nun nuevo metabolito con la misma transici\u00f3n m\/z que el f\u00e1rmaco.\n\nPor otra parte, en humanos, el metabolismo de abemaciclib conlleva a la formaci\u00f3n\nde tres metabolitos activos (M2, M2O y MN8), cuya potencia, que es comparable a la\nde abemaciclib, y abundancia relativa en plasma humano, hacen que estos compuestos\nsean de importancia cl\u00ednica, ya que probablemente contribuyen, en general, a la eficacia\ny seguridad cl\u00ednicas de abemaciclib. Por consiguiente, el m\u00e9todo presentado en el\ncap\u00edtulo 2 incluye el bioan\u00e1lisis simultaneo de estos metabolitos y abemaciclib,\nmediante el uso de un m\u00e9todo optimizado por cromatograf\u00eda de l\u00edquidos acoplado a\nespectrometr\u00eda de masas en t\u00e1ndem (UHPLC-MS\/MS). Mientras que para la\ncuantificaci\u00f3n en plasma humano se realiz\u00f3 una validaci\u00f3n completa de este m\u00e9todo,\nen plasma murino el m\u00e9todo fue parcialmente validado. Este m\u00e9todo fue exitosamente\naplicado en un estudio de farmacocin\u00e9tica precl\u00ednica, en donde se identificaron y\ncuantificaron abemaciclib y sus metabolitos activos, encontr\u00e1ndose diferencias\ninterespecie entre las matrices humanas y murinas, especialmente en la formaci\u00f3n de\nM2O, donde se detectaron is\u00f3meros de este compuesto en plasma murino, pero no\nen plasma humano, lo cual fue confirmado mediante un an\u00e1lisis de espectrometr\u00eda\nde masas de alta resoluci\u00f3n.\n\nPosteriormente, en el cap\u00edtulo 3 se expone un m\u00e9todo vers\u00e1til basado en LC-MS\/MS\npara el an\u00e1lisis cuantitativo de milciclib en m\u00faltiples matrices biol\u00f3gicas, con la finalidad\nde contribuir a su desarrollo cl\u00ednico y precl\u00ednico. Para esto, se seleccion\u00f3 un rango\namplio de concentraciones y el m\u00e9todo fue validado en varias matrices biol\u00f3gicas,\nincluyendo plasma humano y murino, y homogeneizados de cerebro, ri\u00f1\u00f3n, h\u00edgado,\nintestino delgado y bazo de rat\u00f3n, adem\u00e1s de medio de cultivo celular. Se realiz\u00f3 una\nvalidaci\u00f3n completa del m\u00e9todo en plasma humano y una validaci\u00f3n parcial en las\notras matrices biol\u00f3gicas. El pretratamiento de la muestra utilizado produjo una\nextracci\u00f3n eficiente del analito, logrando entre un 95 y 100% de recobro. El uso de\nplasma humano como matriz sustituta para cuantificar milciclib en medio de cultivo\ncelular y en matrices biol\u00f3gicas de rat\u00f3n result\u00f3 con precisi\u00f3n y exactitud aceptables,\naunque para las muestras en medio de cultivo celular fue necesario diluirlas con\nplasma humano antes del pretratamiento de la muestra. Todos los par\u00e1metros de S\ndesempe\u00f1o del m\u00e9todo cumplieron con el criterio de aceptaci\u00f3n recomendado por\nlas gu\u00edas de validaci\u00f3n, excepto el carry-over, el cual fue ligeramente mayor (22.9% del\nl\u00edmite de cuantificaci\u00f3n) del l\u00edmite recomendado (20%), por consiguiente, se tomaron\nmedidas adicionales para asegurar la integridad de los resultados. Adicionalmente, se\nevalu\u00f3 la estabilidad de milciclib en todas las matrices biol\u00f3gicas, donde algunas\ninestabilidades del analito fueron encontradas en algunas matrices bajo ciertas\n\nResumen en espa\u00f1ol\n\ncondiciones, por lo que para muestras en estas matrices se incluyeron recomendaciones\nespec\u00edficas para su almacenamiento y procesamiento.\n\nEn el cap\u00edtulo 4 se reporta un m\u00e9todo bioanal\u00edtico r\u00e1pido para la cuantificaci\u00f3n\nsimult\u00e1nea de irinotecan y SN-38 en plasma y tejidos homogeneizados de rat\u00f3n usando\ncromatograf\u00eda de l\u00edquidos de alta eficiencia con detector de fluorescencia (HPLC-FL).\nEste m\u00e9todo fue optimizado para aplicarse espec\u00edficamente en estudios precl\u00ednicos\nsobre la conversi\u00f3n de irinotecan a SN-38 por medio de las enzimas carboxilesterasas.\nSe demostr\u00f3 la selectividad, linealidad, exactitud y precisi\u00f3n del m\u00e9todo en un rango\nde concentraciones de 7.5 a 1500 ng\/mL y de 5 a 1000 ng\/mL para irinotecan y SN-38,\nrespectivamente. Finalmente, se mostr\u00f3 la aplicabilidad del m\u00e9todo en un estudio\nfarmacocin\u00e9tico de irinotecan y SN-38 usando modelos in vivo en ratones.\n\nParte II: Efecto de los transportadores y enzimas metabolizadoras de f\u00e1rmacos\nen la farmacocin\u00e9tica de los inhibidores de quinasas dependiente de ciclina\nLos transportadores de membrana y las enzimas metabolizadoras de f\u00e1rmacos pueden\ninfluir en la disposici\u00f3n en el organismo de f\u00e1rmacos sustrato, y pueden llegar a tener\nconsecuencias farmacodin\u00e1micas cl\u00ednicamente relevantes. Por lo tanto, la parte II de\nesta tesis investiga la funci\u00f3n de los transportadores de eflujo (ABCBN y ABCG2) e\ninflujo (OATPN) y de la enzima citocromo P4SO 3A (CYPPA) en la farmacocin\u00e9tica y la\ndistribuci\u00f3n en tejidos de los inhibidores de CDK, mediante el uso de modelos in vitro\ne in vivo, en este \u00faltimo incluyendo diversos modelos de ratones modificados\ngen\u00e9ticamente.\n\nAs\u00ed, el cap\u00edtulo 5 examina los efectos de los transportadores de eflujo ABCBN y ABCG2,\ny de CYPPA4 en la farmacocin\u00e9tica de ribociclib, un inhibidor de CDK4\/6. In vitro,\nribociclib fue transportado por ABCBN humano; asimismo, en estudios in vivo, la\npenetraci\u00f3n cerebral de ribociclib fue dr\u00e1sticamente limitada por la actividad de ABCBN\nen la barrera hematoencef\u00e1lica, no obstante, la coadministraci\u00f3n con elacridar pudo\nrevertir en su totalidad este proceso. Los resultados, adem\u00e1s, mostraron que el\ntransportador ABCBN podr\u00eda tener un papel importante en la eliminaci\u00f3n de ribociclib.\nAdicionalmente, este estudio demostr\u00f3 que CYPPA4 puede metabolizar extensivamente\na ribociclib y restringir biodisponibilidad oral de este f\u00e1rmaco. Los conocimientos\ngenerados en este estudio podr\u00edan ser \u00fatiles para optimizar el uso de ribociclib en la\ncl\u00ednica, especialmente para el tratamiento de tumores cerebrales metast\u00e1sicos.\n\nPor otra parte, el cap\u00edtulo 6 investiga si los metabolitos activos de abemaciclib (M2,\nM2O y MN8) son sustratos de los transportadores de eflujo ABCBN y ABCG2. Adem\u00e1s,\neste cap\u00edtulo establece el impacto de estos transportadores y de la enzima CYPPA en\nla farmacocin\u00e9tica y la distribuci\u00f3n en tejidos de abemaciclib y de sus metabolitos\nactivos. En estudios in vitro, abemaciclib fue transportado eficientemente por ABCBN\nhumano, Abcb2 murino, y ligeramente por ABCG2 humano, asimismo, los metabolitos\n\nResumen en espa\u00f1ol\n\nactivos de abemaciclib resultaron ser incluso mejores sustratos de estos\ntransportadores. In vivo, ABCBN y ABCG2 no tuvieron efecto en la exposici\u00f3n plasm\u00e1tica\nde abemaciclib y de su metabolito M2O, mientras que el \u00e1rea bajo la curva de 0 a 24\nh (AUC ) y la concentraci\u00f3n plasm\u00e1tica m\u00e1xima (C ) de M2 aument\u00f3\n0-24h max\nsignificativamente en ausencia de Abcb1a\/1b y Abcg2, donde Abcb1a\/1b parece tener\nun papel m\u00e1s dominante. Asimismo, en ausencia de ambos transportadores, la\npenetraci\u00f3n cerebral de abemaciclib, M2 y M2O aument\u00f3 al menos 25, 4 y 60 veces,\nrespectivamente, y en menor grado, en ratones deficientes \u00fanicamente de un\ntransportador: Abcb1a\/1b o Abcg2. De la misma forma, el recobro de abemaciclib y\nsus metabolitos en el lumen intestinal se redujo en gran medida en ratones\nAbcb1a1b;Abcg2 , y en menor grado en ratones deficientes de un solo transportador.\n-\/-\nEstos resultados sugieren que ambos transportadores limitan cooperativamente la\npenetraci\u00f3n cerebral de abemaciclib y sus metabolitos activos, y que, adem\u00e1s,\nparticipan en su eliminaci\u00f3n hepatobiliar o intestinal directa. Por otra parte, la enzima\nCYPPA4 redujo dr\u00e1sticamente la AUC y C plasm\u00e1tica alrededor de 7.5 y 5.6 veces,\n0-24h max\nrespectivamente, y adem\u00e1s demostr\u00f3 ser m\u00e1s activa en la formaci\u00f3n de M2 y M2O\ncomparada con la enzima murina Cyp3a. La informaci\u00f3n generada en este estudio\npodr\u00eda ayudar a optimizar el desarrollo cl\u00ednico de abemaciclib, especialmente en el\ntratamiento de c\u00e1nceres cerebrales.\n\nEl cap\u00edtulo 7 explora la funci\u00f3n de los transportadores de eflujo e influjo ABCBN, ABCG2\ny OATPNA\/1B, y de la enzima metabolizadora de f\u00e1rmacos CYPPA en la disposici\u00f3n de\nmilciclib. En los resultados de este estudio, se encontr\u00f3 que milciclib fue transportado\npor el Abcg2 murino in vitro, no obstante, los niveles plasm\u00e1ticos de milciclib no se\nalteraron de forma significativa por los transportadores de eflujo, mientras que los\npar\u00e1metros farmacocin\u00e9ticos AUC y C fueron alterados m\u00ednimamente por\n0-24h max\nOatp1a\/1b. Por otro lado, milciclib mostr\u00f3 buena penetraci\u00f3n cerebral, incluso en los\nratones wild-type (relaci\u00f3n cerebro\/plasma igual a 1.2), la cual increment\u00f3 5.2 veces\nen ausencia ambos transportadores de eflujo (Abcb1 y Abcg2) y, en menor grado, en\nratones deficientes de un s\u00f3lo transportador. Por \u00faltimo, la AUC plasm\u00e1tica de\n0-24h\nmilciclib aument\u00f3 1.9 veces en ratones Cyp3a , pero \u00fanicamente disminuy\u00f3 1.3 veces\n-\/-\nratones con sobreexpresi\u00f3n de la enzima CYPPA4 humana. En resumen, estos datos\nindicaron que ABCBN y ABCG2 limitan cooperativamente la penetraci\u00f3n cerebral de\nmilciclib, mientras que los efectos menores de OATPN y CYPPA4 en la farmacocin\u00e9tica\nde milciclib podr\u00edan ser cl\u00ednicamente favorables, ya que disminuir\u00eda el riesgo de\ninteracciones f\u00e1rmaco-f\u00e1rmaco no deseadas, o de variaciones interindividuales por la S\nactividad de CYPPA4.\n\nParte III: Farmacocin\u00e9tica y farmacodinamia cl\u00ednica de los inhibidores de\nquinasas dependientes de ciclina\nFinalmente, en el cap\u00edtulo 8 se resume la farmacocin\u00e9tica y la farmacodinamia cl\u00ednica\nde los inhibidores de CDK4\/6 aprobados (palbociclib, ribociclib y abemaciclib),\n\nResumen en espa\u00f1ol\n\nincluyendo su farmacocin\u00e9tica en poblaciones normales y espec\u00edficas, as\u00ed como\ntambi\u00e9n la influencia de algunos factores extr\u00ednsecos, como el efecto de los alimentos\ny la interacci\u00f3n con otros medicamentos. Algunas similitudes encontradas entre estos\ninhibidores de CDK4\/6 comprendieron el metabolismo extensivo debido a CYPPA4, su\npenetraci\u00f3n cerebral limitada por los transportadores de eflujo, y su gran variabilidad\ninterindividual en niveles plasm\u00e1ticos. Por otro lado, este cap\u00edtulo resalta las relaciones\nexposici\u00f3n-respuesta y exposici\u00f3n-toxicidad de estos f\u00e1rmacos, en las cuales para\nabemaciclib existe una relaci\u00f3n exposici\u00f3n-respuesta evidente, mientras que para\npalbociclib y ribociclib, los an\u00e1lisis exposici\u00f3n-respuesta permanecen a\u00fan inconclusos.\nEn cuanto a la relaci\u00f3n exposici\u00f3n-toxicidad, consistentemente para estos tres\nf\u00e1rmacos, la alta exposici\u00f3n est\u00e1 asociada con un riesgo aumentado de neutropenia,\ny para ribociclib tambi\u00e9n con una prolongaci\u00f3n del intervalo QT corregido.\n\nEn conclusi\u00f3n, los conocimientos aportados en esta tesis sobre los diferentes aspectos\nde los inhibidores de CDK podr\u00edan ser \u00fatiles para optimizar y expandir el uso cl\u00ednico\nde abemaciclib, palbociclib y ribociclib, y asimismo, contribuir potencialmente al\ndesarrollo cl\u00ednico de milciclib, esperando que esta informaci\u00f3n pueda contribuir al\ndesarrollo de tratamientos con inhibidores de CDK m\u00e1s eficaces y seguros.","summary":"No English summary is available. You can read the Dutch summary <a href=\"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/alejandra-martinez-chavez\/\">here<\/a>.","auteur":"Alejandra Martinez Chavez","auteur_slug":"alejandra-martinez-chavez","publicatiedatum":"10 november 2021","taal":"NL","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/alejandramartinezchavez?iframe=true","url_download_pdf":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/download\/3ab3ab57-d8c3-4dba-b10f-d489ea7c2daf\/optimized","url_epub":"","ordernummer":"FTP-202603171241","isbn":"978-94-6423-458-9","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Universiteit Utrecht","afbeeldingen":5002,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Universiteit Utrecht","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/4998","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/8"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=4998"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/4998\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":4999,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/4998\/revisions\/4999"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/5002"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=4998"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=4998"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}