{"id":4883,"date":"2026-03-03T14:03:42","date_gmt":"2026-03-03T14:03:42","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/alan-abdulla\/"},"modified":"2026-03-18T08:46:24","modified_gmt":"2026-03-18T08:46:24","slug":"alan-abdulla","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/alan-abdulla\/","title":{"rendered":"Alan Abdulla"},"content":{"rendered":"","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":8,"featured_media":4885,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-4883","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","has-post-thumbnail","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Beta-lactams and fluoroquinolones dose optimization in critically ill patients","samenvatting":"Kritiek zieke pati\u00ebnten vertegenwoordigen een zeer heterogene populatie met significante verschillen in de verdeling van leeftijd, ernst van de ziekte, opnameduur en klinische uitkomsten. De zorg bij deze populatie behoort dan ook tot de meest complexe en dure binnen de gezondheidszorg. Infecties bij kritiek zieke pati\u00ebnten zijn een belangrijke bron van de morbiditeit en mortaliteit op de intensive care (IC). Voor de behandeling van bacteri\u00eble infecties bij kritiek zieke pati\u00ebnten zijn de meest gebruikte klassen van antibiotica de beta-lactams (penicillines, cefalosporines, carbapenems, monobactams) en fluorochinolonen. Het snel bereiken van een adequate bloedspiegel van deze antibiotica gaat gepaard met een grotere kans op klinisch succes en een afname van de kans op antimicrobi\u00eble resistentie. Omdat kritiek zieke pati\u00ebnten vaak een veranderde farmacokinetiek (pharmacokinetics, PK) hebben in vergelijking met niet-kritiek zieke pati\u00ebnten, is er een aanzienlijk risico dat standaard doseringsschema\u2019s van deze antibiotica leiden tot suboptimale blootstelling. Hierdoor kan er tussen pati\u00ebnten ook variatie zitten in de therapeutische respons en het optreden van bijwerkingen, waardoor een een \u2018one-dose-fits-all\u2019 benadering ongewenst is. Echter, bij pati\u00ebnten met een ernstige infectie ligt in de praktijk de nadruk op het snel starten van therapie en het gebruik van antibiotica met intrinsieke activiteit tegen de oorzakelijke pathogenen. In tegenstelling tot direct werkende geneesmiddelen (bijv. inotropica, sedativa en analgetica), waarbij het gemakkelijker is om de dosis te titreren om een gewenste klinische respons te bereiken, kan het bij antibiotica 24 tot 72 uur duren voordat tekenen van adequate behandeling van de infectie kan worden vastgesteld. Hierdoor zijn clinici over het algemeen minder zeker over een adequate dosiskeuze om een goede blootstelling te garanderen.\n\nOm de kans op het bereiken van goede blootstelling bij antibiotica te vergroten, kunnen vier hoofdbenaderingen worden gebruikt om standaardregimes aan te passen:\n\n\u2022 doseringsnomogrammen voor specifieke situaties of populaties;\n\u2022 verlengde of continue infusie, met name rationeel voor antibiotica met een tijdsafhankelijke effect (o.a. beta-lactams);\n\u2022 dosisaanpassing op basis van therapeutische drug monitoring (TDM);\n\u2022 gebruik van model-informed precision dosing (MIPD) in combinatie met TDM.\n\nBij de laatste twee wordt gebruik gemaakt van populatie PK (popPK) modellen en worden PK-parameters van het antibioticum, pati\u00ebntkenmerken (o.a. leeftijd, geslacht en orgaanfunctie), geneesmiddelconcentraties en ziektekenmerken (o.a. gevoeligheid voor pathogenen) vastgelegd in modelleringsbenaderingen om vervolgens middels Bayesiaanse voorspellingen te komen tot de optimale vervolg doseringen. Hierdoor kan de variabiliteit in de blootstelling worden verminderd.\n\nOp de IC is het optimaliseren van interventies en therapeutische behandeling van groot belang, maar tegelijkertijd uitdagend en veelzijdig. Dit komt vooral door de grote mate van variabiliteit tussen pati\u00ebnten en zelfs binnen de opnameperiode van de individuele pati\u00ebnt. Optimalisatie van de dosering van antibiotica bij kritiek zieke pati\u00ebnten vereist dus een ge\u00efndividualiseerde aanpak. Hiertoe worden in dit proefschrift geavanceerde analysemethodes om antibioticaconcentraties in bloedmonsters te meten beschreven, antibiotica PK en de bijbehorende variabiliteit gekarakteriseerd, de impact van pati\u00ebntcovariaten die relevant zijn voor de klinische praktijk beoordeeld met behulp van niet-lineaire mixed-effect modellering (NONMEM), gevolgd door onderzoek naar het gebruik van TDM en modelgebaseerde doseringsstrategie\u00ebn. De onderzoeken in dit proefschrift richten zich op de volgende veelgebruikte beta-lactams en fluoroquinolonen op de IC: cefotaxim, ceftazidim, ceftriaxon, cefuroxim, amoxicilline (met of zonder clavulaanzuur), flucloxacilline, piperacilline met tazobactam, meropenem en ciprofloxacine. Op basis van de inhoud van dit proefschrift en de interpretatie ervan zijn aanbevelingen geformuleerd voor onderzoek, klinische praktijk en beleid.\n\nDeel I - Farmacokinetische veranderingen bij kritiek zieke pati\u00ebnten\nIn Deel I wordt een algemene introductie gegeven met betrekking tot de kernprincipes bij dosis optimalisatie in kritiek zieke pati\u00ebnten (Hoofdstuk 1). Een goed begrip van farmacokinetiek en farmacodynamiek (PK\/PD) en het vermogen om deze goed te beschrijven in specifieke populaties is vereist om de dosering bij kritiek zieke pati\u00ebnten te verbeteren. De PK-parameters beschrijven de geneesmiddelconcentratie in de tijd na toediening. Deze kinetische processen omvatten de absorptie, distributie, metabolisme en eliminatie van het geneesmiddel. Met name veranderingen van de laatste drie PK-parameters moeten door clinici als belangrijk worden beschouwd wanneer kritiek zieke pati\u00ebnten worden behandeld met intraveneuze antibiotica. De farmacodynamiek (pharmacodynamics, PD) beschrijft hoe biologische processen in het lichaam reageren op of worden be\u00efnvloed door een geneesmiddel. De PK\/PD-relatie geeft de blootstelling-responsrelatie van een geneesmiddel aan. Voor antibiotica zijn er drie type relaties, namelijk tijdsafhankelijk, concentratie afhankelijk en concentratie-tijdsafhankelijk. De meest gebruikte PK\/PD-indices van antibiotica zijn gerelateerd aan de laagste concentratie van een antibioticum waarbij de groei van de bacterie wordt geremd (minimale inhiberende concentratie, MIC) en worden onderverdeeld in drie indices:\n\n\u2022 \u0192T>MIC, de tijd (T) dat de vrije concentratie (free, f) boven de MIC is;\n\u2022 \u0192Cmax\/MIC, de verhouding tussen de maximale vrije concentratie (\u0192Cmax) en de MIC;\n\u2022 \u0192AUC\/MIC, de verhouding tussen de oppervlakte onder de vrije concentratie-tijdcurve (\u0192AUC) en de MIC.\n\nIn Hoofdstuk 2 wordt in een literatuuroverzicht risicofactoren gepresenteerd die verband houden met beta-lactam blootstelling bij ernstig zieke pati\u00ebnten. Snelle dynamische veranderingen in de fysiologische functies liggen vaak ten grondslag aan veranderde en variabele PK-parameters van antibiotica. Echter, op basis van beschikbare demografische en klinische factoren kan bij kritiek zieke pati\u00ebnten worden geanticipeerd op al dan niet voldoende blootstelling bij de start van de behandeling. Mannelijk geslacht, leeftijd en verhoogde renale klaring zijn de belangrijkste voorspellers voor het niet behalen van adequate bloedspiegels. Voor deze sterke voorspellers adviseren wij hun integratie in de praktijk. Het identificeren van risicopati\u00ebnten is een eerste stap in dosisoptimalisatie en zou clinici kunnen helpen om meer ge\u00efndividualiseerde doseringsschema\u2019s te overwegen en TDM in te zetten.\n\nDeel II - Analytische methodes en farmacokinetische populatiemodellering\nIn Deel II worden analytische methodes beschreven en populatiemodellen gepresenteerd om de PK-parameters van antibiotica en de bijbehorende variabiliteit bij kritiek zieke pati\u00ebnten te bestuderen. Hoofdstuk 3 beschrijft een ultra-high performance vloeistofchromatografie tandem massaspectrometrie (UPLC-MS\/MS) methode waarbij we gebruik maken van hydrofiele interactie vloeistofchromatografie (HILIC). HILIC biedt unieke voordelen voor massaspectrometriedetectie van zeer polaire en ionische verbindingen (bijv. beta-lactams). Deze methode met een korte analysetijd was nauwkeurig en reproduceerbaar en werd succes toegepast in een PK\/PD-onderzoek op de IC (EXPAT-studie). Daarnaast is er een UltraPerformance Convergence Chromatography (UPC2) methode ontwikkeld. UPC2 is een milieuvriendelijkere chromatografische methode, omdat er minder giftige oplosmiddelen nodig zijn in vergelijking met normale of omgekeerde fase chromatografie. Deze nieuwe, gevoelige en specifieke UPC2-MS\/MS-methode heeft zijn waarde bewezen bij de analyse van meer dan 800 plasmamonsters in een klinische studie (DOLPHIN-studie).\n\nEen goed begrip van de populatie PK-parameters bij kritiek zieke pati\u00ebnten en het vermogen om dit goed te beschrijven is vereist om de dosering bij deze pati\u00ebnten te verbeteren. Met data uit de EXPAT-studie zijn popPK-modellen ontwikkeld voor cefotaxim (Hoofdstuk 5) en ciprofloxacine (Hoofdstuk 6) in een real-world cohort om de impact van pati\u00ebntcovariaten op de PK te beoordelen, met behulp van NONMEM. In Hoofdstuk 7 wordt een gepoolde populatieanalyse van ciprofloxacine gepresenteerd, uitgevoerd met behulp van individuele pati\u00ebntgegevens uit drie studies. De PK-verschillen tussen deze studies werden onderzocht door middel van een post-hoc analyse en de gecombineerde gegevens werden gebruikt om een gepoold popPK-model te ontwikkelen. Het model was in staat om de populatie te beschrijven, maar er was nog steeds onverklaarbare interindividuele variatie. Een eenvoudige doseringsstrategie van ciprofloxacine die geschikt is voor alle IC-pati\u00ebnten blijft een uitdaging en verbeterde modellen of feedback van TDM kunnen nodig zijn.\n\nDeel III - Streefwaardes en therapeutische drug monitoring in de klinische praktijk\nIn Deel III wordt beschreven in hoeverre de beoogde farmacodynamische streefwaardes (FDS\u2019s) van antibiotica worden bereikt bij kritiek zieke pati\u00ebnten. Empirische benadering van doseringen in kritiek zieke pati\u00ebnten resulteert bij een aanzienlijk deel van de IC-pati\u00ebnten in het niet behalen van de FDS. Een manier om de streefwaardes te bereiken is door het toepassen van TDM. Door kennis van PK en pati\u00ebntkenmerken te combineren, maakt TDM het mogelijk om de werkzaamheid en veiligheid van een bepaald geneesmiddel in verschillende klinische settings te beoordelen.\n\nIn Hoofdstuk 8 worden resultaten van de EXPAT-studie gepresenteerd. In deze prospectieve studie onderzochten we bij veelgebruikte beta-lactams hoeveel IC-pati\u00ebnten de streefwaardes niet behalen en we identificeerde risicofactoren en klinische uitkomstmaten die verband houden met het niet bereiken van de streefwaardes. In totaal werden 147 pati\u00ebnten ge\u00efncludeerd in de EXPAT-studie, van wie 63,3% de FDS van 100%\u0192T>MIC bereikte en slechts 36,7% behaalde de FDS van 100%\u0192T>4\u00d7MIC. Regressieanalyse identificeerde mannelijk geslacht, geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) \u226590 ml\/min\/1,73 m\u00b2 en hoge body mass index (BMI) als risicofactoren voor het niet bereiken van de streefwaardes. Bij pati\u00ebnten die continue nierfunctie vervangende therapie kregen of een hoog serum ureum gehalte hadden, was er significant verhoogde kans op het bereiken van de streefwaardes. Daarnaast vonden we een significant verband tussen het 100%\u0192T>MIC en de IC-opnameduur, maar er werd geen significante correlatie gevonden voor de overlevingskans van 30 dagen na opname. Deze voorspellers, samen met TDM, kunnen helpen bij het optimaliseren van beta-lactam doseringen bij kritiek zieke pati\u00ebnten. Met data uit de EXPAT-studie is vervolgens onderzocht of het behalen van de FDS\u2019s een kostendeterminant is in de IC-setting (Hoofdstuk 9). Nierfunctie vervangende therapie was de belangrijkste kostendrijver en het behalen van de FDS\u2019s vertoonde een trend naar hogere totale IC-kosten (\u20ac44.600 vs. \u20ac28.200 per opname). Deze trend verdween echter bij correctie voor IC-opnamesduur (\u20ac2.680 vs. \u20ac2.700 per dag).\n\nHoewel het bewijs voor de toegevoegde waarde van beta-lactam TDM toeneemt, blijft de klinische implementatie ervan beperkt. Het doel van de review in Hoofdstuk 10 was om het internationale gebruik van beta-lactam TDM in kaart te brengen en de mogelijkheden en uitdagingen van de implementatie ervan bij kritiek zieke pati\u00ebnten te identificeren. De belangrijkste barri\u00e8res waren onvoldoende kennis over verschillende aspecten met betrekking tot de implementatie en het niet beschikbaar zijn van analysemethodes. Bovendien belemmeren twijfels over de kosteneffectiviteit van beta-lactam TDM bij kritiek zieke pati\u00ebnten een brede implementatie. In Hoofdstuk 11 presenteren we de resultaten van een landelijke cross-sectionele online enqu\u00eate onder Nederlandse zorgprofessionals waarbij onder andere de barri\u00e8res en facilitators voor de implementatie van beta-lactam en ciprofloxacine TDM zijn ge\u00efdentificeerd. Met name duidelijke richtlijnen en organisatorische ondersteuning zijn noodzakelijk voor de implementatie. Routine TDM vereist bij voorkeur dagelijkse analyse runs, eenvoudige monstervoorbereiding, met behoud van voldoende testgevoeligheid met kwantificeringslimieten rond MIC-waarden van de meest voorkomende veroorzakende pathogenen. Ten slotte kan betere bewijsvoering ten aanzien van gunstige klinische uitkomsten door het gebruik van beta-lactam en ciprofloxacine TDM de verdere implementatie verbeteren.\n\nHet effect van TDM op klinische uitkomsten, vooral bij kritiek zieke pati\u00ebnten, is onvoldoende onderzocht in gerandomiseerde klinische studies. Bovendien zijn aanbevelingen over TDM niet eenduidig in de huidige richtlijnen. In Hoofdstuk 12 wordt het DOLPHIN-studieprotocol gepresenteerd. In deze multicenter, open-label en gerandomiseerde klinische studie hebben we 388 volwassen pati\u00ebnten ge\u00efncludeerd die op de IC waren opgenomen en behandeld werden met een beta-lactam of ciprofloxacine. Het doel van deze onlangs voltooide studie was om te beoordelen of het gebruik van TDM en PK-modellering bij veel gebruikte beta-lactams en ciprofloxacine de IC-verblijfsduur (length of stay, LOS) kan verkorten in vergelijking met standaardtherapie. De bevindingen van de DOLPHIN-studie zullen bijdragen aan de kennis en mogelijkheden met betrekking tot optimalisatie van de dosering van deze antibiotica bij kritiek zieke pati\u00ebnten.\n\nIn Hoofdstuk 13 wordt in een casusrapport ceftriaxon-gerelateerde neurotoxiciteit bij een kritiek ziek kind beschreven. Tevens wordt de huidige literatuur over ceftriaxon-gerelateerde neurotoxiciteit beschouwd, met aandacht voor de rol van de ongebonden ceftriaxon serumspiegel. Veel voorkomende manifestaties bij kritiek zieke pati\u00ebnten, zoals nierfalen en hypoalbuminemie, lijken de kans op supratherapeutische ceftriaxon concentraties te vergroten, wat kan bijdragen aan een verhoogd risico op het ontwikkelen van ceftriaxon-gerelateerde neurotoxiciteit. De beschikbaarheid van ceftriaxon analysemethodes, zowel voor de totale als vrije plasmaspiegels, kan een belangrijke rol spelen bij de preventie en diagnose van ceftriaxon-gerelateerde neurotoxiciteit.\n\nDeel IV - Toekomstige richtingen van therapeutische drug monitoring\nIn Deel IV worden aanbevelingen gedaan voor de klinische praktijk en toekomstig onderzoek ten aan zien van TDM. De grondgedachte voor het uitvoeren van TDM is dezelfde als voor andere facetten van precisiegeneeskunde, namelijk om op pati\u00ebntniveau de klinische uitkomsten te maximaliseren. De position paper in Hoofdstuk 14 geeft we een overzicht van de huidige praktijk en toekomstperspectieven van antibiotica TDM bij kritiek zieke pati\u00ebnten. Door het gebruik van TDM kunnen onder- en overdosering tijdig worden opgespoord en zo bijdragen aan een adequate antibiotica dosering. Het gebruik van TDM bij kritiek zieke pati\u00ebnten kan verder ondersteund worden door MIPD. MIPD omvat het gebruik van populatiemodellen en Bayesiaanse voorspellingen om de variabiliteit in respons te verminderen. Een Bayesiaanse benadering levert geschatte waardes voor PK-parameters, inclusief de variabiliteitscomponenten, dat wil zeggen ruis (restfout) en variabiliteit als gevolg van biologische verschillen tussen individuen (interindividuele variabiliteit). In Hoofdstuk 15 evalueerden we studies naar de optimalisatie van antibiotica dosering met behulp van MIPD in pediatrische populaties. Daarnaast presenteren we een workflow voor de implementatie van MIPD. Hoewel MIPD het potentieel heeft om de precisie van antibioticadosering te verbeteren, is de brede integratie van MIPD voor antibiotica bij kinderen in de klinische praktijk nog steeds schaars. De onderzoeken die we vonden waren beperkt tot vancomycine en amikacine. De beschikbare gegevens over vancomycine geven aan dat MIPD superieur is in vergelijking met conventionele doseringsstrategie\u00ebn met betrekking tot het bereiken van de streefwaardes. Om de potenti\u00eble voordelen van MIPD volledig te benutten, moeten de tools worden ge\u00efmplementeerd in een gebruiksvriendelijk kader voor het team van zorgverleners.\n\nEen belangrijk onderdeel van TDM is de bloedafname voor de kwantificering van het geneesmiddel. Monsterafname voor TDM wordt conventioneel uitgevoerd door venapunctie, wat vaak een specifieke bloedafname met zich meebrengt voor kwantificering van het geneesmiddel en vaak blijft het resterende materiaal ongebruikt. Gezien de wereldwijde focus op duurzaamheid, is er een groeiende verschuiving van conventionele bloedinzameling naar duurzame inzamelingsstrategie\u00ebn. Er zijn verschillende duurzame bloedafname strategie\u00ebn om het aantal monsters of het totale volume van het verzamelde bloed te verminderen, en deze kunnen worden onderverdeeld in drie hoofdgroepen: microsampling, sparse sampling en scavenged sampling. De review in Hoofdstuk 16 gaat dieper in op het huidige landschap van duurzame bemonstering voor TDM-doeleinden en we bieden een kader om duurzaamheid te stimuleren, met een specifieke focus op scavenged sampling-methoden.\n\nTen slotte worden in Hoofdstuk 17 de belangrijkste resultaten van dit proefschrift in een bredere context besproken. In dit hoofdstuk wordt tevens de visie uiteengezet voor toekomstige onderzoeken en implementatie initiatieven voor TDM bij kritiek zieke pati\u00ebnten, onderverdeeld in drie hoofdthema\u2019s: volgende generatie precisiedosering, geavanceerde matrices en biosensoren en duurzame bloedafname strategie\u00ebn.","summary":"Critically ill patients represent a highly heterogeneous population with significant differences in the distribution of age, disease severity, length of stay, and clinical outcomes. Treatment in this population is therefore one of the most complex and expensive within healthcare. Moreover, infections in critically ill patients are a major source of morbidity and mortality in the intensive care unit (ICU). For the treatment of bacterial infections in critically ill patients, beta-lactams (penicillins, cephalosporins, carbapenems, and monobactams) and fluoroquinolones are the most commonly used classes of antibiotics. Rapidly achieving an adequate blood level of these antibiotics is associated with a greater chance of clinical success and a decrease in the risk of antimicrobial resistance. Because critically ill patients often have altered pharmacokinetics (PK) compared to non-critically ill patients, there is a significant risk that standard dosing regimens of these antibiotics can lead to sub-optimal exposure. As a result, there may also be variation between patients in the therapeutic response and the occurrence of adverse effects, making a \u2018one-dose-fits-all\u2019 approach undesirable. However, in patients with a severe infection the emphasis in practice is on the rapid initiation of therapy and the use of antibiotics with intrinsic activity against the causative pathogens. Unlike direct-acting drugs (e.g., inotropics, sedatives, and analgesics), where it is easier to titrate the dose to achieve a desired clinical response, antibiotics may take 24 to 72 h to show signs of adequate treatment of the infection. As a result, clinicians are generally less certain about an adequate dose selection to ensure good exposure.\n\nTo increase the likelihood of achieving good exposure with antibiotics, four main approaches can be used to modify standard regimens:\n\n\u2022 dose nomograms for specific situations or populations;\n\u2022 prolonged or continuous infusion, especially rational for antibiotics with a time-dependent effect (including beta-lactams);\n\u2022 dose adjustment based on therapeutic drug monitoring (TDM);\n\u2022 use of model-informed precision dosing (MIPD) in combination with TDM.\n\nThe latter two involve the use of population PK (popPK) models and captures antibiotic PK parameters, patient characteristics (e.g., age, sex and organ function), drug concentrations and disease characteristics (e.g., susceptibility to pathogens) in modeling approaches and then use Bayesian predictions to arrive at the optimal follow-up doses. This can reduce the variability in exposure.\n\nIn the ICU, optimizing interventions and therapeutic treatment is of great importance, but at the same time challenging and multifaceted. This is mainly due to the high degree of variability between patients and even within the hospitalization period of the individual patient. Optimization of the dosage of antibiotics in critically ill patients thus requires an individualized approach. To this end, this thesis describes advanced analytical methods to measure antibiotic concentrations in blood samples, characterizes antibiotic PK and its variability, assesses the impact of patient covariates relevant to clinical practice using nonlinear mixed effect modeling (NONMEM), followed by investigating therapeutic drug monitoring (TDM) and model-based dosing strategies. The studies in this thesis focus on the following commonly used beta-lactams and fluoroquinolones in the ICU: cefotaxime, ceftazidime, ceftriaxone, cefuroxime, amoxicillin (with or without clavulanic acid), flucloxacillin, piperacillin with tazobactam, meropenem, and ciprofloxacin. Based on the content of this thesis and its interpretation, we formulated specific recommendations for research, clinical practice, and policy.\n\nPart I - Pharmacokinetic considerations in critically ill patients\nIn Part I, a general introduction is provided regarding the core principles of dose optimization in critically ill patients (Chapter 1). A good understanding of pharmacokinetics and pharmacodynamics (PK\/PD) and the ability to properly describe them in specific populations is required to improve dosing in critically ill patients. The PK parameters describe the drug concentration over time after administration. These kinetic processes include the absorption, distribution, metabolism, and elimination of the drug. In particular, changes in the last three PK parameters should be considered important by clinicians when treating critically ill patients with intravenous antibiotics. Pharmacodynamics (PD) describes how biological processes in the body respond to or are influenced by a drug. The PK\/PD relationship indicates the exposure-response relationship of a drug. For antibiotics, there are three types of relationships, namely time-dependent, concentration-dependent, and concentration-time-dependent. The most commonly used PK\/PD indices of antibiotics are related to the lowest concentration of an antibiotic at which the growth of the bacteria is inhibited (minimum inhibitory concentration, MIC) and are divided into three indices:\n\n\u2022 \u0192T>MIC, the time (T) that the free concentration (\u0192) is above the MIC;\n\u2022 \u0192Cmax\/MIC, the ratio between the maximum free concentration (\u0192Cmax) and the MIC;\n\u2022 \u0192AUC\/MIC, the ratio between the area under the free concentration-time curve (\u0192AUC) and the MIC.\n\nIn Chapter 2, a literature review is provided of the relevant predictors associated with beta-lactam exposure during empirical treatment in critically ill patients. Rapid dynamic changes in physiological functions often underlie altered and variable PK parameters of antibiotics. However, adequate target attainment can be anticipated in critically ill patients prior to initiating empiric beta-lactam antibiotic therapy based on readily available demographic and clinical factors. Factors such as augmented renal clearance are the most significant predictors for target non-attainment. For these strong predictors, we recommend their integration into practice. Identifying patients at risk is a first step in dose optimization and could help clinicians to consider more individualized dosing regimens and perform TDM when needed.\n\nPart II - Analytic methods and population pharmacokinetic modeling\nIn Part II, analytical methods are described and population models are presented to study the PK parameters of antibiotics and the associated variability in critically ill patients. Chapter 3 describes an ultra-high performance liquid chromatography tandem mass spectrometry (UPLC-MS\/MS) method using hydrophilic interaction liquid chromatography (HILIC). HILIC offers unique advantages for mass spectrometry detection of highly polar and ionic compounds (e.g., beta-lactams). This presented method was accurate, reproducible, with a short analysis time and was successfully applied in a PK\/PD trial in the ICU (EXPAT trial). In addition, an UltraPerformance Convergence Chromatography (UPC2) method was developed. UPC2 is a more environmentally friendly chromatography method, as it requires fewer toxic solvents compared to normal or reverse phase chromatography. This novel, sensitive, and specific UPC2-MS\/MS method demonstrated its value in the analysis of more than 800 human plasma samples in a clinical trial (DOLPHIN trial).\n\nAn understanding of the population PK in these patients and the ability to properly describe them is required to improve dosing in critically ill patients. With data from the EXPAT trial, we developed population PK models for cefotaxime (Chapter 5) and ciprofloxacin (Chapter 6) in a real-world cohort to assess the impact of patient covariates on the PK, using NONMEM. In Chapter 7, a pooled population analysis of ciprofloxacin is presented, using individual patient data from three trials. The PK differences between these trials were examined by a post-hoc analysis and the combined data were used to develop a pooled popPK model. The model was able to describe the population, but there was still unexplained interindividual variation. A simple ciprofloxacin dosing strategy suitable for all ICU patients remains a challenge and improved models or feedback of TDM may be needed.\n\nPart III - Target attainment and therapeutic drug monitoring in clinical practice\nIn Part III, we describe target attainment and the use of TDM in critically ill patients. Empirical approach to dosages in critically ill patients results in failure to achieve desired targets exposure in a significant proportion of ICU patients. One way to achieve the target values is by applying TDM. By combining knowledge of PK and patient characteristics, TDM makes it possible to assess the efficacy and safety of a particular drug in different clinical settings.\n\nIn Chapter 8, we present the results of the EXPAT trial, the goals of this prospective study were to describe detailed target attainment of six frequently used beta-lactams in critically ill patients and to identify risk factors and clinical outcomes associated with target non-attainment. A total of 147 patients were included in the EXPAT trial, of whom 63.3% achieved pharmacodynamic targets of 100%\u0192T>MIC and 36.7% achieved 100%\u0192T>4\u00d7MIC. Regression analysis identified male gender, estimated glomerular filtration rate (eGFR) \u226590 ml\/min\/1.73 m2, and body mass index (BMI) as risk factors for target non-attainment. In patients who received continuous renal function replacement therapy or who had a high serum urea level, there was a significantly increased chance of reaching the target values. In addition, we found a significant association between 100%\u0192T>MIC and ICU length of stay, but no significant correlation was found for the 30-day survival rate after ICU admission. These predictors, along with TDM, may help optimize beta-lactam doses in critically ill patients. Furthermore, we used data from the EXPAT trial to determine whether beta-lactam target attainment is a cost determinant in the ICU setting (Chapter 9). Renal replacement therapy was the most important cost driver and target attainment showed a trend toward higher total ICU costs (\u20ac44,600 vs. \u20ac28,200 per admission). However, this trend disappeared when correcting for ICU length of stay (\u20ac2,680 vs. \u20ac2,700 per day).\n\nWhile the evidence for the added value of beta-lactam TDM is increasing, its clinical implementation remains limited. The aim of the review in Chapter 10 was to map the international use of beta-lactam TDM and to identify the opportunities and challenges of its implementation in critically ill patients. The main barriers were insufficient knowledge about various aspects related to the implementation and the unavailability of analytical methods. In addition, doubts about the cost-effectiveness of beta-lactam TDM in critically ill patients hinder broad implementation. In Chapter 11, we present the results of a nationwide cross-sectional online survey among Dutch healthcare professionals in which, among other things, barriers and facilitators for the implementation of beta-lactams and ciprofloxacin TDM have been identified. In particular, clear guidelines and organizational support are necessary for the implementation. Routine TDM requires preferably daily runs, simple sample preparation, while retaining sufficient assay sensitivity with quantification limits around MIC values of the most commonly causative pathogens. Finally, better evidence regarding favorable clinical outcomes from the use of beta-lactam and ciprofloxacin TDM may improve further implementation.\n\nThe effect of TDM on clinical outcomes, especially in critically ill patients, has been scarcely studied in randomized clinical trials. Moreover, recommendations on TDM are not unambiguous in the current guidelines. In Chapter 12, the DOLPHIN trial protocol is presented. In this multicenter, open-label, and randomized clinical trial, we enrolled 388 adult patients admitted to the ICU and treated with either a beta-lactam or ciprofloxacin. The aim of this recently completed trial was to assess whether the use of TDM and PK modeling can shorten the ICU length of stay (LOS) compared to standard therapy. The findings of the DOLPHIN trial will contribute to the knowledge and possibilities regarding optimization of the dosage of these antibiotics in critically ill patients.\n\nIn Chapter 13, we present a case report of ceftriaxone-related neurotoxicity in a critically ill child, and we discuss the current literature on ceftriaxone-related neurotoxicity with a particular focus on the role of the unbound ceftriaxone serum levels in critical illness. Common manifestations in critically ill patients, such as renal failure and hypoalbuminemia, appear to increase the likelihood of supratherapeutic ceftriaxone concentrations, which may contribute to an increased risk of developing ceftriaxone-related neurotoxicity. The availability of ceftriaxone analysis methods, both for total and free plasma levels, may play an important role in the prevention and diagnosis of ceftriaxone-related neurotoxicity.\n\nPart IV - Future directions of therapeutic drug monitoring\nIn Part IV, we provide recommendations for clinical practice and future research on TDM. The rationale for performing TDM is the same as for other facets of precision medicine, which is to maximize clinical outcomes at the patient level. The position paper in Chapter 14 provides an overview of the current practice and future perspectives of antibiotic TDM in critically ill patients. By using TDM, under- and overdosing can be detected in time and thus contribute to an adequate antibiotic dosage. The use of TDM in critically ill patients may be further supported by MIPD. MIPD involves the use of population models and Bayesian predictions to reduce variability in response. A Bayesian approach provides estimated values for PK parameters, including the variability components, i.e. noise (residual error) and variability due to biological differences between individuals (inter-individual variability). In Chapter 15, we evaluated studies on the optimization of antibiotic dosing using MIPD in pediatric populations. In addition, we present a workflow for the implementation of MIPD. Although MIPD has the potential to improve the precision of antibiotic dosing, the broad integration of MIPD for antibiotics in pediatric clinical practice is still scarce. The studies we found were limited to vancomycin and amikacin. Available data on vancomycin indicate that MIPD is superior to conventional dosing strategies in achieving target values. To fully realize the potential benefits of MIPD, the tools must be implemented in a user-friendly framework for the healthcare team.\n\nAn important part of TDM is the blood sampling for the drug quantification. Sample collection for TDM is conventionally performed by venipuncture, which entails a specific blood draw and often the residual material is left unused. Given the global focus on sustainability, there is a growing shift from conventional blood collection to sustainable collection strategies. Accordingly, innovative and sustainable sampling strategies for the quantitative bioanalysis of drugs and metabolites have gained momentum. Several sustainable sampling approaches have been introduced to reduce the number of samples or total volume of collected blood, which can be categorized into three main groups: microsampling, sparse sampling, and scavenged sampling. Scavenged sampling can be a suitable approach for drug quantification to improve dosage regimens, perform pharmacokinetic studies, and explore the value of TDM without additional sample collection. The review in Chapter 16 elaborates on the current landscape of sustainable sampling within TDM and we provide a framework to stimulate sustainability, with a specific focus on scavenged sampling methods.\n\nFinally, in Chapter 17 the main results of this thesis are discussed in a broader context. This chapter also sets out the vision for future research and implementation initiatives for TDM in critically ill patients, divided into three main themes: next-generation precision dosing, advanced matrices and biosensors, and sustainable sampling strategies.","auteur":"Alan Abdulla","auteur_slug":"alan-abdulla","publicatiedatum":"13 september 2022","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/alanabdulla?iframe=true","url_download_pdf":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/download\/181f4e20-d1b8-41c6-9c53-00116b34a4da\/optimized","url_epub":"","ordernummer":"FTP-202603030807","isbn":"978-94-6423-877-8","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Erasmus Universiteit Rotterdam","afbeeldingen":4885,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Erasmus Universiteit Rotterdam","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/4883","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/8"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=4883"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/4883\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":4886,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/4883\/revisions\/4886"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/4885"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=4883"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=4883"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}