{"id":28537,"date":"2026-10-29T17:20:51","date_gmt":"2026-10-29T16:20:51","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/minghui-wu\/"},"modified":"2026-10-31T11:42:31","modified_gmt":"2026-10-31T10:42:31","slug":"minghui-wu","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/minghui-wu\/","title":{"rendered":"Minghui Wu"},"content":{"rendered":"","protected":true},"featured_media":28538,"template":"","meta":{"_acf_changed":false},"university_us_portfolio":[23],"class_list":["post-28537","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","post-password-required","hentry","university_us_portfolio-universiteit-maastricht"],"acf":{"main_text":"","naam_van_het_proefschift":"Exploring the Versatility of Isocyanides: From Aggregation-Induced Photoreactivity to Solvent Acceleration","samenvatting":"De ontwikkeling van duurzame en effici\u00ebnte synthetische methodologie\u00ebn is een centrale uitdaging in de moderne organische chemie, met name voor de toegang tot complexe moleculen onder milde en milieuvriendelijke omstandigheden. Isocyaniden vertegenwoordigen een uniek veelzijdige klasse van C1-bouwstenen, vanwege hun kenmerkende elektronische structuur en brede reactiviteit in multicomponent-, radicaal- en insertiereacties. In deze context bieden processen die door zichtbaar licht worden aangedreven en door oplosmiddel gecontroleerde reactiviteit krachtige mogelijkheden om de synthetische bruikbaarheid van isocyaniden uit te breiden. In dit proefschrift zijn drie projecten, gericht op het uitbreiden van duurzame synthetische methodologie\u00ebn, ge\u00efllustreerd om de veelzijdigheid van isocyaniden als C1-bouwstenen aan te tonen.\n\nHoofdstuk 1 geeft een algemeen overzicht van fotochemie vanuit een mechanistisch perspectief tot de toepassing ervan in de synthetische chemie. Daarnaast wordt, met isocyaniden als uitgangsmateriaal, een overzicht gegeven van het fundamentele begrip van de isocyanidestructuur op moleculair niveau en de interactie met licht en reactiviteit. Isocyaniden zijn intensief onderzocht in de synthetische chemie sinds hun eerste ontdekking door Lieke27 in 1859. In de afgelopen decennia hebben isocyaniden aanzienlijke aandacht getrokken vanwege hun unieke reactiviteitspatronen, die zijn benut in geneesmiddelenontdekking en materiaalwetenschap. Van de verschillende reactietypen zijn multicomponentreacties en overgangsmetaal-gekatalyseerde insertiereacties het meest uitgebreid onderzocht (Schema 1).\n\nSchema 1. Algemeen overzicht van isocyanidereactietypen\nNaast de traditionele twee-elektronenchemie via ionische routes, hebben isocyaniden ook het vermogen getoond om te interageren met radicalen, waarbij veelzijdige imidoyladicalen worden gevormd, die worden gebruikt voor de synthese van bijvoorbeeld gefunctionaliseerde heterocycli, nitrilen, imines en aminen (Schema 2).\n\nIn Hoofdstuk 2 heb ik beschreven dat tryptamine-afgeleide isocyaniden een aggregatie-ge\u00efnduceerde ladings overdracht kunnen ondergaan onder zichtbaar lichtbestraling, wat de dearomatisering van indolen mogelijk maakt, gevolgd door de vorming van driedimensionale beperkte spirocyclische scaffolds onder milde reactiecondities (Schema 3).\n\nTryptamine-afgeleide isocyaniden bezitten een elektronenrijke indoolring en een elektrondefici\u00ebnte isocyanidegroep. We hebben aangetoond dat deze moleculen onder zichtbaar licht, in plaats van intramoleculaire ladings overdracht te ondergaan, intermoleculaire slip-stacked aggregaatcomplexen vormen. Deze complexen faciliteren een enkel-elektronoverdracht (SET) om op koolstof gebaseerde radicaalintermediairen te genereren zonder externe fotokatalysator of overgangsmetalen. Het vermogen van tryptamine-afgeleide isocyaniden om radicaalintermediairen te genereren via een aggregatie-gebaseerde ladings overdracht werd voor het eerst gepresenteerd. Verder hebben we onze hypothese ondersteund met optische spectroscopie, HRMS en computationele studies. Met deze methodologie konden we meer dan 30 spiroindoleninen synthetiseren met goede tot matige opbrengsten en uitstekende functionele groeptolerantie.\n\nIn Hoofdstuk 3 heb ik een katalysatorvrije, zichtbaar-licht-aangedreven methode beschreven voor de synthese van thioformimidaten uit aromatische isocyaniden en thiolen onder milde omstandigheden. Voortbouwend op onze eerdere studies met tryptamine-afgeleide isocyaniden uit Hoofdstuk 2, ontdekten we dat aromatische isocyaniden ook een aggregatie-gebaseerde ladings overdracht kunnen ondergaan bij bestraling met zichtbaar licht, wat verder kan worden gebruikt voor de generatie van thiylradicalen uit zowel aromatische als alifatische thiolen, waardoor de noodzaak van fotokatalysatoren wordt ge\u00eblimineerd (Schema 4). De reactie vertoont een brede substraatscope, hoge functionele-groeptolerantie en compatibiliteit met waterige omstandigheden, wat effici\u00ebnte toegang biedt tot thioformimidaten zonder de veelvoorkomende bijproducten die geassocieerd zijn met eerdere methoden.\n\nBelangrijk is dat de resulterende thioformimidaten verder werden gebruikt als intermediairen voor de selectieve omzetting van cyste\u00efne-bevattende peptiden in dehydroalanine-derivaten, een waardevolle transformatie voor peptide- en eiwitmodificatie. Mechanistische studies met spectroscopie, quenching-experimenten en computationele analyse suggereren dat aromatische isocyanideaggregaten zichtbaar licht absorberen en radicaalvorming initi\u00ebren via een proton-gekoppeld elektronenoverdracht (PCET) proces. Over het geheel genomen introduceert het werk een duurzame en praktische strategie voor thioformimidaatsynthese, vergroot het begrip van isocyanidefotochemie en biedt het een krachtig hulpmiddel voor peptidefunctionalizatie in een laat stadium.\n\nIn Hoofdstuk 4 heb ik aangetoond dat het gebruik van sterk waterstofbrug-donerende (HBD) alcoholen, met name 1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropanol (HFIP), de reactiekinetiek van de klassieke Passerini driekomponentenreactie (P-3CR) aanzienlijk kan versnellen wanneer het als cosolvent wordt gebruikt. Terwijl conventionele alcoholische oplosmiddelen de P-3CR typisch vertragen door competitie met het carbonzuur in de snelheidsbepalende stap, vonden we dat een 20% v\/v mengsel van HFIP in de meeste aprotische organische oplosmiddelen, zoals dichloormethaan en chloroform, de reactiesnelheid kan verhogen, tot een 382-voudige toename in chloroform (Schema 5).\n\nDeze kinetische versnelling doet zich voor over een breed substraatbereik zonder de algehele chemische opbrengsten significant te be\u00efnvloeden, hoewel het effect wordt onderdrukt in sterke waterstofbrug-accepterende (HBA) oplosmiddelen zoals DMF. Experimentele kinetische studies en DFT-berekeningen leverden een mechanistische onderbouwing, die aangeeft dat de snelheidsbepalende isocyanide-additie geoptimaliseerd is wanneer twee HFIP-moleculen deelnemen aan waterstofbrugvorming met het aldehyde. Dit maakt deze aanpak zeer waardevol voor high-throughput screening-toepassingen en sterisch gehinderde of anderszins traag reagerende substraten.\n\nIn Hoofdstuk 5 worden toekomstige onderzoeksrichtingen besproken, ge\u00efnspireerd op het werk dat in dit proefschrift is beschreven, samen met voorlopige resultaten die tot nu toe zijn verkregen. Ten eerste wordt, gebaseerd op het mechanistische onderzoek van tryptamine-afgeleide isocyaniden, een algemene hypothese voorgesteld waarin ladings overdracht van de indoolring naar de gebonden isocyanidegroep inter- of intramoleculair kan plaatsvinden. Door dit ladings overdrachtsfeneomen te benutten, zou een reeks cyclische producten selectief kunnen worden ontworpen en gesynthetiseerd. Vervolgens, na de succesvolle vorming van dehydroalanine (DHA) residuen in dipeptiden in Hoofdstuk 3, worden voorlopige proeven met pentapeptiden gepresenteerd. Gebaseerd op deze resultaten, wordt deze methodologie voorgesteld als een potenti\u00eble beschermingsstrategie met cyste\u00efne in SPPS, om de knelpunten aan te pakken die geassocieerd zijn met de synthese van cyste\u00efne-bevattende peptiden, zoals racemisatie, b\u00e8ta-eliminatie en vroegtijdige oxidatie. Daarnaast worden, ge\u00efnspireerd door de ontdekking dat waterstofbrug-donerende oplosmiddelen de Passerini-reactie kunnen versnellen wanneer ze als cosolvent worden gebruikt, de geoptimaliseerde condities voorgesteld voor de synthese van poly (ester amide)s. Ten slotte wordt de introductie van disulfide-bevattende zijgroepen in poly (ester amide)s voorgesteld als een strategie om hun biologische afbreekbaarheid te verbeteren.","summary":"The development of sustainable and efficient synthetic methodologies is a central challenge in modern organic chemistry, particularly for accessing complex molecules under mild and environmentally friendly conditions. Isocyanides represent a uniquely versatile class of C1 building blocks, owing to their distinctive electronic structure and broad reactivity in multicomponent, radical, and insertion reactions. In this context, visible-light-driven processes and solvent-controlled reactivity offer powerful opportunities to expand the synthetic utility of isocyanides. In this thesis, three projects focusing on expanding the sustainable synthetic methodologies have been illustrated to show the versatility of isocyanide as C1 building block.\n\nChapter 1 presents a general overview of photochemistry from a mechanistic perspective to its application in synthetic chemistry. Besides, isocyanides, as the starting material, an overview of fundamental understanding of isocyanide structure at molecular level and its internation to light and reactivity has been discussed. Isocyanides have been intensively explored in synthetic chemistry since its first discovery by Lieke27 in 1859. Over the past decades, isocyanide chemistry has attracted considerable attention due to its unique reactivity patterns, which have been exploited in drug discovery and material science. Of the various reaction types, multicomponent reactions and transition-metal-catalyzed insertion reactions are the most extensively explored (Scheme 1).\n\nScheme 1. General summary of isocyanide reaction types\nBeside the traditional two electron chemistry via ionic pathways, isocyanides also have shown ability to interact with radicals, forming versatile imidoyl radicals, which are utilized for the synthesis of e.g. functionalized heterocycles, nitriles, imines and amines (Scheme 2).\n\nIn Chapter 2, I have disclosed that tryptamine-derived isocyanides could undergo aggregation-induced charge transfer under visible light irradiation, which enables the dearomatization of indoles followed by affording three-dimensional constrained spirocyclic scaffold under mind reaction conditions (Scheme 3).\n\nTryptamine-derived isocyanides possess an electron-rich indole ring and an electron-deficient isocyanide group. We demonstrated that under visible light, rather than undergoing intramolecular charge transfer, these molecules form intermolecular slip-stacked aggregate complexes. These complexes facilitate a single electron transfer (SET) to generate carbon based-radical intermediates without requiring any external photocatalyst or transition metals. The ability of tryptamine-derived isocyanides to generate radical intermediates through an aggregation-based charge transfer was presented for the first time. Furthermore, we have supported our hypothesis through optical spectroscopy, HRMS and computational studies. Through this methodology we were able to synthesize over 30 spiroindolenines in good to moderate yields with excellent functional group tolerance.\n\nIn Chapter 3, I described a catalyst-free, visible-light-driven method for synthesizing thioformimidates from aromatic isocyanides and thiols under mild conditions. building on our previous studies with tryptamine-derived isocyanides from Chapter 2, we discovered that aromatic isocyanides can also undergo aggregation based charge transfer upon visible light irradiation which can further be utilized for the generation of thiyl radicals from aromatic as well as aliphatic thiols, eliminating the need for photocatalysts (Scheme 4). The reaction shows broad substrate scope, high functional-group tolerance, and compatibility with aqueous conditions, providing efficient access to thioformimidates without the common side products associated with earlier methods.\n\nImportantly, the resulting thioformimidates were further used as intermediates for the selective conversion of cysteine-containing peptides into dehydroalanine derivatives, a valuable transformation for peptide and protein modification. Mechanistic studies involving spectroscopy, quenching experiments, and computational analysis suggest that aromatic isocyanide aggregates absorb visible light and initiate radical formation through a proton coupled electron transfer (PCET) process. Overall, the work introduces a sustainable and practical strategy for thioformimidate synthesis, expands the understanding of isocyanide photochemistry, and provides a powerful tool for late-stage peptide functionalization.\n\nIn Chapter 4, I demonstrated that using strong hydrogen bond donating (HBD) alcohols, particularly 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol (HFIP), can significantly accelerate the reaction kinetics of the classical Passerini three-component reaction (P-3CR) when used as cosolvent. While conventional alcoholic solvents typically slow down the P-3CR by competing with the carboxylic acid in the rate-determining step, we found that a 20% v\/v mixture of HFIP in most aprotic organic solvents, such as dichloromethane and chloroform, can enhance the rate of the reaction, achieving up to a 382-fold increase in chloroform (Scheme 5).\n\nThis kinetic acceleration occurs across a broad substrate scope without significantly influencing the overall chemical yields, although the effect is suppressed in strong hydrogen bond accepting (HBA) solvents like DMF. Experimental kinetic studies and DFT calculations provided a mechanistic rationale, indicating that the rate-determining isocyanide addition is optimized when two HFIP molecules participate in hydrogen bonding with the aldehyde, making this approach highly valuable for high-throughput screening applications and sterically hindered or otherwise slow-reacting substrates.\n\nIn Chapter 5, future research directions inspired by the work described in this thesis are discussed, together with preliminary results obtained so far. First, based on the mechanistic investigation of tryptamine-derived isocyanides, a general hypothesis is proposed in which charge transfer from the indole ring to tethered isocyanide moiety can happen either inter or intramolecularly. By exploiting this charged-transfer phenomenon, a series of cyclic products could be designed and synthesized selectively. Next, following the successful formation of dehydroalanine (DHA) residues in dipeptides in Chapter 3, preliminary trials with pentapeptides are presented. Based on these results, this methodology is proposed as a potential protection strategy with cysteine in SPPS, addressing the bottlenecks associated with the synthesis of cysteine-containing peptides, e.g. racemization, beta-elimination, and premature oxidation. In addition, inspired by discovery that hydrogen bond donating solvents can accelerate the Passerini reaction when used as cosolvent, the optimized condition are proposed for the synthesis of poly (ester amide)s. Finally, the introduction of disulfide containing side groups into poly (ester amide)s is proposed as a strategy to enhance their biodegradability.","auteur":"Minghui Wu","auteur_slug":"minghui-wu","publicatiedatum":"1 december 2026","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/minghuiwu?iframe=true","url_download_pdf":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/download\/13dfa28d-c2af-46ab-a964-d2beb07f4e46\/highres","url_epub":"","ordernummer":"19678","isbn":"978-94-6534-746-2","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Universiteit Maastricht","afbeeldingen":28538,"video_url":"","podcast_url":"","naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Universiteit Maastricht","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/28537","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/28538"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=28537"}],"wp:term":[{"taxonomy":"university_us_portfolio","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/university_us_portfolio?post=28537"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}