{"id":28515,"date":"2026-10-29T12:44:53","date_gmt":"2026-10-29T11:44:53","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/hanieh-abedian-kalkhoran\/"},"modified":"2026-10-31T11:41:59","modified_gmt":"2026-10-31T10:41:59","slug":"hanieh-abedian-kalkhoran","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/hanieh-abedian-kalkhoran\/","title":{"rendered":"Hanieh Abedian Kalkhoran"},"content":{"rendered":"","protected":true},"featured_media":28516,"template":"","meta":{"_acf_changed":false},"university_us_portfolio":[22],"class_list":["post-28515","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","post-password-required","hentry","university_us_portfolio-universiteit-leiden"],"acf":{"main_text":"","naam_van_het_proefschift":"FROM NOTES TO KNOWLEDGE","samenvatting":"De invoering van het elektronisch pati\u00ebntendossier (EPD) heeft zorggegevens op grote schaal beschikbaar gemaakt voor onderzoek naar uitkomsten van geneesmiddelen in de klinische praktijk. Klinisch relevante informatie staat zowel in gestructureerde als ongestructureerde velden. De laatste bevatten lokaal jargon, afkortingen en wisselende terminologie en zijn daardoor niet met gebruikelijke databasequery\u2019s te doorzoeken. Voor onderzoek worden deze gegevens daarom vooral verzameld door handmatig te zoeken in het pati\u00ebntendossier (manual review, MR). Dat is nauwkeurig, maar tijdrovend als het gaat om grote cohorten. Text mining zet vrije tekst om in gestructureerde variabelen en is een schaalbaar alternatief, is voldoende nauwkeurig en in meerdere ziekenhuizen bruikbaar.\n\nDe behoefte aan kennis over uitkomsten van geneesmiddelen in de klinische praktijk is groot, vooral in de oncologie. Immuuncheckpointremmers (ICI\u2019s) hebben de behandeling van niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) veranderd. Omdat pati\u00ebnten in registratiestudies verschillen van die in de praktijk, bijvoorbeeld doordat ze ouder zijn en meer comorbiditeit hebben, heeft dit gevolgen voor de behandeling. Het gaat om drie aspecten, waarvan de eerste de veiligheid betreft. Registratiestudies zijn beperkt in omvang en duur, waardoor zeldzame bijwerkingen en toxiciteit bij pati\u00ebnten met comorbiditeit onvoldoende in kaart zijn gebracht. Het tweede is effectiviteit, omdat de verwachtingen over overleving berusten op studieresultaten die mogelijk niet gelden voor de populatie in de praktijk. Het derde is kosten. De vergoeding is gebaseerd op kosteneffectiviteitsmodellen afgeleid van de studiepopulatie, terwijl onbekend is of die in de praktijk standhouden.\n\nPost-marketing surveillance van geneesmiddelen is grotendeels afhankelijk van spontane meldingen, waarbij onderrapportage de bevestiging van veiligheidssignalen vertraagt. In het EPD staan mogelijke associaties tussen geneesmiddelen en bijwerkingen beschreven die niet gemeld zijn en door proactief te zoeken kunnen veiligheidssignalen sneller bevestigd worden.\n\nHet doel van dit proefschrift was een text-mining tool voor het EPD, CTcue, te valideren. Vervolgens is deze tool toegepast om de post-marketing surveillance te versterken en de effectiviteit, veiligheid en kosten van nieuwe oncologische behandelingen in de dagelijkse praktijk te evalueren.\n\nSectie I gaat na hoe nauwkeurig CTcue zorggegevens extraheert en of extractiealgoritmen ook toepasbaar zijn in andere ziekenhuizen. In hoofdstuk 2 is CTcue vergeleken met MR bij pati\u00ebnten met NSCLC die een resectie ondergingen. Consistent vastgelegde variabelen zoals tumorhistologie, type operatie en vitale status waren nauwkeurig te extraheren. Voor variabelen met wisselende terminologie, zoals performancestatus en pathologisch N-stadium, was CTcue minder geschikt. Geen van beide methoden leverde een volledig cohort op. De data voor overleving kwamen niettemin sterk overeen. De opbrengst van de extractie hangt af van de volledigheid en kwaliteit van de dossiervoering. Door alleen voor onvolledig of wisselend vastgelegde variabelen handmatig te zoeken, kan de gegevensverzameling veel sneller plaatsvinden.\n\nZiekteprogressie wordt niet in een gestructureerd veld vastgelegd en moet uit vrije tekst worden afgeleid. In hoofdstuk 3, een studie in een landelijk samenwerkingsverband, is een algoritme ontwikkeld in twee ziekenhuizen en toegepast in twee andere, waarvan er bovendien \u00e9\u00e9n een ander EPD gebruikte. Toepassing was mogelijk in meerdere ziekenhuizen en het ontwikkelde algoritme legt progressie betrouwbaar vast, mits de gevonden fragmenten handmatig in context worden geverifieerd.\n\nSectie II gaat over de veiligheid van geneesmiddelen, zowel over het bevestigen van nieuwe veiligheidssignalen als over de toxiciteit van ICI\u2019s bij oudere pati\u00ebnten. Voor bevestiging van een veiligheidssignaal zijn voldoende casus nodig en onderrapportage van spontane meldingen kan zorgen voor vertraging. In samenwerking met Bijwerkingencentrum Lareb zijn in hoofdstuk 4 gerichte zoekopdrachten in het EPD uitgevoerd voor twee vastgestelde bijwerkingen en twee vermoede associaties tussen bijwerking en geneesmiddel. In alle vier gevallen zijn aanvullende casus gevonden. De meeste waren al genoemd voordat de associatie officieel was vastgesteld. Zoeken op diagnostische termen in vrije tekst leverde het meeste op, terwijl zoeken op symptomen en laboratoriumuitslagen veel aspecifieke resultaten gaf. Casus die de veiligheidsbeoordeling onderbouwen staan dus al in het EPD ruim v\u00f3\u00f3r de offici\u00eble melding.\n\nICI\u2019s werken door het immuunsysteem te activeren en de immuunfunctie neemt af met de leeftijd. Dit proces, immunosenescentie, zou de effectiviteit en toxiciteit kunnen be\u00efnvloeden bij oudere pati\u00ebnten. Zij vormen het grootste deel van de pati\u00ebnten in de praktijk, maar zijn in studies ondervertegenwoordigd. Hoofdstuk 5 vergeleek immuungerelateerde bijwerkingen in pati\u00ebnten jonger en ouder dan 65 jaar, met alle tumortypen die met een PD-(L)1-remmer werden behandeld. De gegevens zijn handmatig verzameld, omdat de studie dateert van v\u00f3\u00f3r de invoering van text mining. Huidreacties, schildklieraandoeningen en niet-infectieuze diarree of colitis kwamen het vaakst voor. De meeste reacties waren mild tot matig en geen enkele was fataal. Huidreacties kwamen vaker voor bij oudere pati\u00ebnten, terwijl er voor de overige reacties geen verschillen werden gevonden.\n\nSectie III past de gevalideerde methode toe op pati\u00ebnten met NSCLC. Hoofdstuk 6 gebruikte text mining om een cohort uit twee ziekenhuizen samen te stellen. Effectiviteit en de incidentie van potentieel fatale immuungerelateerde bijwerkingen zijn vergeleken tussen drie leeftijdsgroepen. Er was geen verschil in progressievrije overleving (PFS) of totale overleving (OS), en ook de incidentie van deze bijwerkingen was vergelijkbaar. De hypothese dat immunosenescentie bij ouderen de effectiviteit verlaagt of de toxiciteit verhoogt, werd dus niet bevestigd. Deze resultaten laten zien dat leeftijd all\u00e9\u00e9n onvoldoende reden is om van behandeling af te zien.\n\nTherapiegerelateerde pneumonitis kan respiratoire insuffici\u00ebntie veroorzaken en leiden tot het onderbreken van de behandeling. Onze hypothese was dat in studies de incidentie wordt onderschat en het risico varieert per behandelschema. In hoofdstuk 7, een samenwerkingsstudie, is voor elf vooraf gedefinieerde schema\u2019s bij stadium III en IV NSCLC uitgezocht hoe vaak pneumonitis optrad waarvoor behandeling met systemische corticostero\u00efden nodig was. De incidentie verschilde sterk per schema en was het hoogst na consolidatie met durvalumab. Bij enkele chemotherapie- en doelgerichte schema\u2019s werden geen pati\u00ebnten met pneumonitis gevonden. De incidentie lag hoger dan in de registratiestudies. Een hogere body-mass index en meer bestralingsfracties hingen samen met een verhoogd risico.\n\nOp grond van een post-hoc analyse van de registratiestudie is consolidatie met durvalumab in Europa alleen geregistreerd bij een PD-L1 tumor proportion score (TPS) \u22651%. Nederland vergoedt de behandeling echter ongeacht de TPS. Hoofdstuk 8, een multicenterstudie, vergeleek de overleving van met durvalumab behandelde pati\u00ebnten met een TPS <1% en een TPS \u22651%, en beide groepen met een historisch cohort dat alleen chemoradiotherapie kreeg. Pati\u00ebnten met een TPS <1% lieten een iets kleiner effect zien, maar dit verschil was niet significant. Beide groepen leefden langer dan het historische cohort. De TPS wordt eenmalig v\u00f3\u00f3r behandeling bepaald en verandert onder chemoradiotherapie, wat de waarde ervan als biomarker in deze setting beperkt.\n\nICI\u2019s vormen een aanzienlijke kostenpost binnen de ziekenhuisfarmacie. Sectie IV onderzoekt of die uitgaven omlaag kunnen en of de behandeling in de praktijk de gezondheidswaarde oplevert waarop de vergoeding is gebaseerd. De geregistreerde vaste dosis pembrolizumab is hoger dan noodzakelijk om het aangrijpingspunt te verzadigen. Op grond van deze farmacokinetische redenering is een gewichtsafhankelijke hybride dosering ingevoerd, inmiddels de standaard in Nederland. Overlevingsgegevens ontbraken echter. Hoofdstuk 9, een samenwerkingsstudie, vergeleek de overleving van pati\u00ebnten met hybride dosering en met standaard vaste dosering in twee ziekenhuizen. Hybride dosering bleek non-inferieur voor OS en PFS, en bespaarde gemiddeld ongeveer een kwart van het geneesmiddel per cyclus.\n\nVergoedingsbesluiten berusten doorgaans op studiegegevens, terwijl die studiepopulaties verschillen van de populatie die daarna behandeld wordt. Hoofdstuk 10 bepaalde in de klinische praktijk welke pati\u00ebnten met eerstelijns pembrolizumab voor gemetastaseerd NSCLC ge\u00efncludeerd hadden kunnen worden in de registratiestudie en welke niet, en vergeleek overleving en zorgkosten tussen beide groepen. Minder dan de helft van de pati\u00ebnten in de praktijk voldeed aan de studiecriteria. De pati\u00ebnten die aan de criteria voldeden, leefden korter dan de deelnemers aan de registratiestudie. De pati\u00ebnten die niet aan de criteria voldeden, leefden nog korter, terwijl PFS vergelijkbaar was. De ziektecontrole tijdens behandeling was dus vergelijkbaar. Het verschil ontstond na progressie, vermoedelijk door een slechtere uitgangsconditie, concurrerende risico\u2019s en beperkte toegang tot tweedelijnsbehandeling. De zorgkosten waren vergelijkbaar. Deze bevindingen laten de kloof zien tussen studiepopulatie en praktijk, en pleiten voor systematisch gebruik van zorggegevens om effectiviteit en waarde na vergoeding opnieuw te beoordelen.\n\nHoofdstuk 11 plaatst deze bevindingen in een breder perspectief. Toepassing van text mining maakt het mogelijk om verzameling van data uit het EPD op te schalen en geeft antwoord op vragen die registratiestudies onbeantwoord laten. De resultaten zijn echter afhankelijk van de informatie die in het EPD is vastgelegd. Andere beperkingen die van toepassing zijn, zijn dat ziekenhuisdossiers alleen gaan over de tweede lijn en dat de kwaliteit van leven niet is vastgelegd. Als een goede controlegroep ontbreekt, is een formele kosteneffectiviteitsanalyse niet mogelijk.\n\nDoor gebruik te maken van zorgdata kunnen aannames achter indicatiecriteria, labelbeperkingen en geregistreerde doseerschema\u2019s in de praktijk worden getoetst. Dit proefschrift laat zien dat die aannames niet consequent standhouden, om redenen die per geval verschillen. Structureel gebruik van zorgdata vraagt om betere dossiervoering, landelijke koppeling van gegevens en afspraken over welke variabelen nodig zijn om behandelingen na vergoeding opnieuw te beoordelen. De kankeroverleving in Nederland neemt toe, terwijl de uitgaven aan dure ziekenhuisgeneesmiddelen stijgen. Hierdoor is het steeds urgenter om data uit de klinische praktijk te betrekken om vooraf te bepalen welke pati\u00ebnt baat heeft bij welke behandeling.","summary":"The introduction of electronic health records (EHRs) has made routine care data available on a large scale. Most clinically relevant information, however, is not stored in structured fields but written as free text in clinical notes. This text contains local jargon, abbreviations and inconsistent terminology, which makes it inaccessible to conventional database queries. For research purposes, these data have therefore mainly been collected through manual chart review (MR), which is accurate but too slow to apply to large cohorts. Text mining converts free text into structured variables and offers a scalable alternative, provided that its accuracy and transferability are established.\n\nThe need for such data is evident in oncology. Immune checkpoint inhibitors (ICIs) have changed the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC), but the patients enrolled in the registration trials differ from those treated in routine care, who are older and have more comorbidities. This has consequences in three domains. The first is safety. Trials are limited in size and duration, so rare adverse events and toxicity in patients with comorbidity or reduced physiological reserve remain poorly characterized. The second is effectiveness, since survival expectations are derived from trial outcomes that may not apply to the treated population. The third is cost. Reimbursement rests on cost-effectiveness models built on the trial population, and whether these hold in practice is unknown.\n\nPostmarketing drug safety monitoring relies largely on spontaneous reporting systems, in which underreporting delays the confirmation of safety signals. Unreported associations between drugs and adverse drug reactions are described in the EHR, and proactive searching could conform safety signal sooner.\n\nThe aim of this thesis was to validate an EHR text-mining tool, CTcue, and to apply it to strengthen pharmacovigilance and to evaluate the effectiveness, safety and costs of oncological treatment in routine care.\n\nSection I evaluates how accurately CTcue extracts routine care data, and whether extraction algorithms function outside the hospital in which they were developed. In Chapter 2, CTcue was compared with MR in patients who underwent resection for early-stage NSCLC. Extraction was accurate for consistently documented variables such as tumor histology, surgery type and vital status, and poor for variables recorded in varying terminology, such as performance status and pathological nodal stage. Upon inclusion, each method identified patients that the other had missed, so neither yielded a complete cohort on its own. Survival outcomes were nonetheless highly comparable, and data collection was considerably faster. Extraction performance thus depends on documentation quality rather than purely on the tool, and manual verification remains necessary for poorly standardized variables.\n\nDisease progression is not recorded in a structured field and has to be derived from free text. In Chapter 3, a collaboration study, an algorithm developed in two hospitals was applied in two others, one of which used a different EHR system. Performance remained high after transfer, and the progression-free survival (PFS) curves closely resembled those obtained manually. Complex free-text endpoints can therefore be captured reliably and shared between hospitals, provided that retrieved fragments are verified manually in context.\n\nSection II concerns drug safety, both in the confirmation of new signals and in the toxicity of ICIs in older patients. Signals require sufficient cases before a causal association can be established, and voluntary reporting supplies these slowly. In collaboration with the Netherlands Pharmacovigilance Centre Lareb, targeted searches were performed in Chapter 4 for two established adverse drug reactions (ADRs) and two suspected associations. Additional cases were found in all four instances, and most had been documented in the EHR before the association was formally established. Searches on diagnostic terms in free text were most informative, whereas symptoms and laboratory results yielded largely non-specific results. Cases that support safety assessment are therefore present in clinical records well before they reach the reporting system, and can be retrieved once a hypothesis exists.\n\nICIs act by activating the immune system, and immune function declines with age. This process, immunosenescence, could alter their effectiveness and their toxicity in older patients, who dominate clinical practice but formed a small and relatively fit minority in the trials. Chapter 5 compared immune-related ADRs between patients below and above 65 years in a single hospital, across all tumor types treated with a PD-(L)1 inhibitor. Data were collected manually, since the study preceded the introduction of text mining. Cutaneous reactions, thyroid disorders and non-infectious diarrhea or colitis occurred most frequently. Most were mild to moderate and none were fatal. Cutaneous reactions were more common in older patients, while no differences were found for the other reactions.\n\nSection III applies the validated methodology in NSCLC. Chapter 6 extended the preceding study to this population alone, added effectiveness as an outcome, and used text mining to assemble a cohort from two hospitals. Effectiveness and the incidence of potentially fatal immune-related adverse events were compared between three age groups. Neither PFS nor overall survival (OS) differed, and the incidence of these reactions was comparable. The concern that immunosenescence would reduce effectiveness or increase toxicity in older patients was not confirmed. With benefit and risk assessed in the same cohort, age alone is not a sufficient basis for withholding treatment.\n\nTherapy-related pneumonitis can interrupt treatment and cause respiratory failure, but its incidence is underestimated in trials and the risk across current regimens was unknown. In Chapter 7, a collaboration study, the incidence of pneumonitis requiring systemic corticosteroids was determined for eleven predefined regimens in stage III and IV NSCLC. It differed substantially between regimens and was highest after consolidation durvalumab, while several chemotherapy and targeted therapy regimens caused no cases at all. Overall incidence exceeded that reported in the pivotal trials. A higher body mass index and more radiation fractions were associated with increased risk. Pneumonitis risk can thus be weighed per regimen at the start of treatment.\n\nThe European approval of consolidation durvalumab is restricted to tumors with a PD-L1 tumor proportion score (TPS) \u22651%, based on a post-hoc analysis of the registration trial, whereas the Netherlands reimburses the treatment irrespective of TPS. Chapter 8, a multicenter study, compared survival between durvalumab-treated patients with TPS <1% and TPS \u22651%, and both groups with a historical cohort treated with chemoradiotherapy alone. Patients with TPS <1% derived a modestly smaller benefit, but the difference did not reach statistical significance, and both groups outlived the historical cohort. TPS is measured once before treatment and changes under chemoradiotherapy, which limits its value as a biomarker in this setting. A TPS <1% is not a reliable reason to withhold durvalumab.\n\nICIs account for a large share of hospital drug expenditure. Section IV examines whether this expenditure can be reduced, and whether treatment in routine care delivers the value on which reimbursement was based. The approved flat dose of pembrolizumab exceeds the dose needed to saturate its target. Weight-based hybrid dosing was introduced on this pharmacokinetic rationale and is now standard practice in the Netherlands, but survival data were lacking. Chapter 9, a collaboration study, compared survival between patients receiving hybrid dosing and standard flat dosing in two hospitals. Hybrid dosing proved non-inferior for OS and PFS, before and after adjustment for confounding, and saved roughly a quarter of the drug per cycle. A lower dose of pembrolizumab yields the same survival at considerably lower cost.\n\nReimbursement decisions are generally based on trial data, and those trial populations differ from the patients subsequently treated. Chapter 10 determined which patients receiving first-line pembrolizumab for metastatic NSCLC would have qualified for the registration trial, and compared survival and healthcare costs between eligible and ineligible patients. Fewer than half met the trial criteria. Survival among eligible patients was shorter than in the trial itself, and ineligible patients survived shorter still despite comparable PFS. Disease control during treatment was therefore similar, and the difference arose after progression, probably through poorer baseline fitness, competing risks and limited access to second-line treatment. Healthcare costs were similar. These findings illustrate the gap between the trial population and clinical practice, and support systematic use of routine care data to reassess effectiveness and value after reimbursement.\n\nChapter 11 places these findings in a broader perspective. Text mining reaches a scale that MR cannot, and answers questions that registration trials leave open, but what it retrieves is only as good as what clinicians have written down. Other limitations apply to the studies presented here. Hospital records cover only secondary care, quality of life was not recorded, and the absence of a valid comparator prevented formal cost-effectiveness analysis.\n\nRoutine care data make it possible to test the assumptions behind eligibility criteria, label restrictions and registered dosing schedules. This thesis shows that these assumptions do not consistently hold, for reasons that differ from case to case. Applying such evidence structurally requires better clinical documentation, linkage of data at national level, and agreement on which variables must be recorded to allow treatments to be reassessed after reimbursement. Cancer survival in the Netherlands continues to improve, while expenditure on expensive hospital medicines rises rapidly. Determining which patient benefits from which treatment, on the basis of evidence from the patients who actually receive it, is becoming more urgent.","auteur":"Hanieh Abedian Kalkhoran","auteur_slug":"hanieh-abedian-kalkhoran","publicatiedatum":"3 december 2026","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/haniehabediankalkhoran?iframe=true","url_download_pdf":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/download\/4a4cc18f-611d-41f7-be5c-00d004e43692\/highres","url_epub":"","ordernummer":"19864","isbn":"978-94-6534-913-8","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Universiteit Leiden","afbeeldingen":28516,"video_url":"","podcast_url":"","naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Universiteit Leiden","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/28515","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/28516"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=28515"}],"wp:term":[{"taxonomy":"university_us_portfolio","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/university_us_portfolio?post=28515"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}