{"id":28495,"date":"2026-10-27T13:37:35","date_gmt":"2026-10-27T12:37:35","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/suzie-kamps\/"},"modified":"2026-10-31T11:41:37","modified_gmt":"2026-10-31T10:41:37","slug":"suzie-kamps","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/suzie-kamps\/","title":{"rendered":"Suzie Kamps"},"content":{"rendered":"","protected":true},"featured_media":28496,"template":"","meta":{"_acf_changed":false},"university_us_portfolio":[28],"class_list":["post-28495","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","post-password-required","hentry","university_us_portfolio-vrije-universiteit-amsterdam"],"acf":{"main_text":"","naam_van_het_proefschift":"The Long Game","samenvatting":"Dit proefschrift richt zich op hersengezondheid na langdurige blootstelling aan klappen op het hoofd. Het doel was te exploreren hoe mensen met langdurige blootstelling functioneren en welke effecten we kunnen meten in het lichaam, om bij te dragen aan vroege herkenning van mogelijke hersenschade. In dit hoofdstuk worden de motivatie voor en de belangrijkste bevindingen van de hoofdstukken in dit proefschrift samengevat. Allereerst is het belangrijk om enkele termen uiteen te zetten die centraal staan in dit proefschrift.\n\nTraumatisch hersenletsel en neurodegeneratie\n\nNeurodegeneratie is een term voor het proces waarbij zenuwcellen (neuronen) hun structuur en functie verliezen, wat schade aan of het afsterven van zenuwcellen veroorzaakt. Dit kan resulteren in dementie. Dementie refereert naar het syndroom waarbij de hersenen informatie niet meer goed kunnen verwerken, waarbij een individu in het zelfstandig functioneren wordt beperkt. Er zijn vele hersenziektes (neurodegeneratieve ziektes) die kunnen leiden tot dementie, waarvan de ziekte van Alzheimer de meest voorkomende is. Dementie wordt meestal veroorzaakt door een complexe interactie tussen genetische en omgevingsfactoren. Er zijn echter risicofactoren die de kans op dementie vergroten en die mogelijk voorkomen zouden kunnen worden, waaronder traumatisch hersenletsel.\n\nTraumatisch hersenletsel (traumatic brain injury (TBI)), wordt veroorzaakt door een externe kracht op het hoofd die tijdelijke of neurologische veranderen teweeg kan brengen. Na dit hersenletsel kan er sprake zijn van acute symptomen, bijvoorbeeld wanneer er sprake is van een hersenschudding. Soms zijn er wel klappen op het hoofd maar treden er geen symptomen op, dan wordt er gesproken van subconcussive impacts. Juist deze impacts komen vaak voor bij contactsporten. Bij sommige sporten zijn de impacts een essentieel onderdeel van de sport, zoals bij vechtsporten, daarnaast komen hoofdimpacts ook voor bij sporten als voetbal, American football, rugby, en ijshockey. Omdat er bij deze sporten vaak gedurende een langere periode sprake is van deze impacts, spreken we van herhaaldelijke hoofdimpacts (repetitive head impacts (RHI)). In de laatste jaren komen eventuele risico\u2019s van contactsporten voor hersengezondheid meer in het nieuws, omdat steeds meer bekend wordt over de hersenziekte chronische traumatische encefalopathie (CTE). CTE komt bijna uitsluitend voor bij individuen met een voorgeschiedenis van herhaaldelijke hoofdimpacts. Omdat CTE enkel na het overlijden in hersenweefselonderzoek vastgesteld kan worden, staat het onderzoeksveld voor een grote uitdaging om te bewerkstelligen dat een diagnose tijdens het leven kan worden gesteld.\n\nChronische traumatische encefalopathie\n\nCTE is een progressieve hersenziekte, wat inhoudt dat zenuwcellen geleidelijk afsterven en hersenfuncties achteruit blijven gaan. Het eiwit dat bij CTE centraal staat is het hypergefosforyleerd tau eiwit. Dit eiwit komt altijd in bepaalde concentraties voor in het lichaam. Bij hyperfosforylering kan tau echter verkeerd gaan vouwen en samenklonteren, wat er vervolgens voor zorgt dat zenuwcellen minder goed werken. Het criterium om laesies in hersenweefsel als CTE te classificeren, is de aanwezigheid van hypergefosforyleerd tau (ook wel p-tau genoemd) binnen de neuronen. De typische locatie van CTE pathologie is in de diepte van hersengroeven van de hersenschors (cortex), of rondom kleine bloedvaatjes. Het verkeerd gevouwen tau eiwit kan zich ook in astrocyten ophopen (astrocytische tau-pathologie), dit is echter geen vereiste bij CTE pathologie. Daarnaast zijn er nog ondersteunende criteria om laesies als CTE te identificeren, welke betrekking hebben op tau-ophopingen en op non-tau pathologie. Het pathologische tau eiwit van CTE kan onderscheiden worden van het tau eiwit bij de ziekte van Alzheimer met zeer krachtige microscopie, onder andere door een andere vouwing van het eiwit en de observatie van een hydrofobe holte in het eiwit bij CTE. Hoewel CTE en de ziekte van Alzheimer overeenkomsten vertonen, kunnen zij met pathologisch onderzoek wel onderscheiden worden.\n\nRisicopopulatie voor hersenschade door RHI\n\nDe eerste wetenschappelijke beschrijvingen van veranderingen bij boksers zijn reeds gepubliceerd in het begin van de vorige eeuw. Dat bij boksers risico\u2019s van hoofdletsel al langer herkend worden, is gezien de aard van de sport niet verrassend. Bij sporten waarbij hoofdimpacts niet tot de essentie van de sport behoren, maar wel een bijkomend risico zijn, wordt pas de laatste decennia meer over geschreven. Voor American Football zijn na casusverslagen over CTE in voormalig atleten grootschalige onderzoeken opgezet die atleten onderzochten tijdens het leven en na hun overlijden hun hersenweefsel onderzochten. Bij een zeer hoog percentage van de onderzochte American football spelers werd CTE in het brein aangetroffen. Daarnaast hebben studies relaties gevonden tussen de lengte van deelname aan American football en de ernst van CTE pathologie. CTE wordt in Amerika dan ook veelal aanvaard als risico van hoofdimpacts in sport.\n\nIn kleinere aantallen is CTE ook gevonden bij atleten uit andere contactsporten. Een \u201ccontactsport\u201d refereert naar een sport waarbij fysiek contact tussen deelnemers inherent is aan de sport of nagenoeg onvoorkomelijk. Bij contactsporten als voetbal, rugby, of ijshockey komt RHI ook frequent voor. Met name rondom voetbal, de meest gespeelde sport ter wereld, is de maatschappelijke en wetenschappelijke aandacht enorm gestegen. In meerdere populatiestudies die voormalig beroepsvoetballers vergeleken met individuen van de algemene populaties, werd gevonden dat de voetballers hoger risico hadden om te sterven aan een neurodegeneratieve ziekte. In Nederland heeft een casusverslag van van Amerongen en collega\u2019s van een voormalig professioneel voetballer veel stof doen opwaaien. Het koppen in voetbal wordt veelal benoemd als risicofactor voor hersenziekten in voetbal. Naast contactsporten worden risico\u2019s van RHI ook herkend bij beroepsmilitairen en slachtoffers van partnergeweld of mishandeling. Beroepsmilitairen hebben vaak te maken met blast exposure, de herhaaldelijke blootstelling aan explosieven, en worden daarnaast vaak getraind in vechtsporten. De erkenning dat RHI veel breder voorkomt dan alleen onder professionele boksers betekent dat de risicopopulatie voor RHI-gerelateerde neurodegeneratie veel groter is dan lange tijd werd gedacht.\n\nKlinische presentatie van CTE\n\nIn de eerste beschrijving van boksers met gedragsverandering na het verlaten van de ring, werden zij beschreven als \u201cpunch drunk\u201d. Sindsdien is het begrip van CTE-gerelateerde symptomen ge\u00ebvalueerd. Aangezien er nog geen klinische diagnose mogelijk is, zijn er onderzoekscriteria opgesteld voor een klinisch syndroom bij CTE genaamd \u201cTraumatisch Encefalopathie Syndroom\u201d (TES). Deze criteria worden nog gevalideerd in de klinische praktijk en zijn dus nog niet klinisch inzetbaar. De TES criteria laten ons echter wel individuen indelen op basis van hun waarschijnlijkheid van onderliggende CTE pathologie (suggestive, possible, probable, TES with definite CTE). Definitieve CTE kan enkel vastgesteld worden met bevestiging vanuit hersenweefselonderzoek. De kerncriteria van TES bestaan uit cognitieve symptomen (geheugen en executieve functies) en\/of gedragssymptomen (neurobehavioural dysregulation), en een verandering in deze symptomen sinds de baseline. De gedragssymptomen zijn bijvoorbeeld een kort lontje, agressie, emotieregulatie, of impulsiviteit. Hoewel recent onderzoek naar de toepassing van TES criteria hoopgevend is, is nog veel onderzoek nodig om de klinische bruikbaarheid van huidige TES criteria te beoordelen.\n\nKandidaat-biomarkers voor CTE\n\nDe ontwikkeling van zeer gevoelige technieken voor het meten van eiwitten in bloed en hersenvocht, evenals geavanceerde PET-scans, heeft nieuwe mogelijkheden gecre\u00eberd voor het onderzoeken van biomarkers van neurodegeneratie. Hoewel biomarkers die worden gebruikt bij de ziekte van Alzheimer vaak als uitgangspunt dienen, zoals bepaalde p-tau varianten (p-tau217 of p-tau181), lijken deze markers minder geschikt voor het aantonen van de specifieke tau-pathologie die kenmerkend is voor CTE. Er bestaat daarom een duidelijke behoefte aan biomarkers die specifiek zijn voor CTE en blootstelling aan RHI.\n\nTegelijkertijd zijn er aanwijzingen dat biomarkers voor niet-specifieke processen, zoals neurofilament light (NfL) en glial fibrillary acidic protein (GFAP), processen van neuronale schade en neurodegeneratie kunnen weerspiegelen na blootstelling aan RHI. Beeldvormend onderzoek met MRI-scans heeft laten zien dat personen met een voorgeschiedenis van RHI structurele hersenveranderingen kunnen vertonen, waaronder atrofie van frontale en temporale hersengebieden. Een structureel kenmerk dat opmerkelijk vaak in individuen met RHI wordt gezien is het cavum septum pellucidum (CSP), ofwel een opening in het membraan dat de latere ventrikels van elkaar scheidt. Vergrote perivasculaire ruimten (EPVS) worden onderzocht als mogelijke indicator van verstoorde afvoerprocessen in de hersenen. In beeldvormend onderzoek bij de ziekte van Alzheimer is toenemend aandacht voor EPVS, en recente onderzoeken bij TBI en American Football hebben EPVS ook bij RHI als mogelijk interessante biomarker geduid.\n\nResearch gaps\n\nVanuit de bestaande literatuur weten we dat CTE een progressieve ziekte van het tau eiwit is, sterk geassocieerd met een voorgeschiedenis van hoofdimpacts, welke mogelijk kan leiden tot dementie. Dit gegeven richt het vergrootglas op hoofdimpacts zelf: wanneer zijn deze gevaarlijk voor de hersengezondheid? Dit roept vele vragen op welke nog niet volledig beantwoord kunnen worden, gezien er nog belangrijke hiaten zijn in de literatuur.\n\nHet meeste onderzoek is gedaan in cohorten zoals professionele American football atleten of vechtsporters, waardoor we nog weinig weten over risico\u2019s in amateur atleten of deelnemers van andere contactsporten. Er is nog beperkt bewijs voor \u201cdosis-response relaties\u201d, ofwel hoeveel impacts genoeg zijn om een reactie in het lichaam te veroorzaken. Bovendien is het meeste onderzoek gedaan in mannen. Daarnaast zijn de cognitieve tekorten die centraal staan bij TES niet specifiek voor CTE, en dient het klinisch functioneren van individuen blootgesteld aan hoofdimpacts beter in kaart gebracht te worden. Tot slot zijn kandidaat biomarkers voor CTE waarschijnlijk niet specifiek voor CTE, wat benadrukt dat er meer biomarkeronderzoek bij risicopopulaties nodig is.\n\nDoelen van dit proefschrift\n\nIn dit proefschrift werd de bruikbaarheid van biomarkers voor blootstelling aan hoofdimpacts onderzocht met behulp van een multimodale aanpak, bestaande uit klinische kenmerken, flu\u00efde biomarkers, en karakteristieken op beeldvormend onderzoek. Door hun potentieel te onderzoeken voor het detecteren van neurodegeneratief risico en voor een betere karakterisering van deze risicogroepen, beoogde dit werk bij te dragen aan de ontwikkeling van toekomstige diagnostische kaders. Aangezien er nog geen diagnostische biomarkers beschikbaar zijn om CTE tijdens het leven vast te stellen, diende deze aanpak ook om ons begrip te vergroten van het klinische profiel van individuen die zijn blootgesteld aan RHI. Onderliggende ziekteprocessen zijn immers vaak heterogeen.\n\nBelangrijkste bevindingen\n\nHieronder worden de belangrijkste bevindingen van dit proefschrift onder elkaar gezet. In Deel I werden klinische uitkomsten in populaties met verhoogd risico op CTE onderzocht.\n\n\u2022 In Hoofdstuk 2 werd gevonden dat Amateur voetballers geen verhoogde problemen in het cognitief functioneren of stemming lieten zien vergeleken met controledeelnemers die niet aan contactsport deelnamen; echter werden bij voetballers meer symptomen van gedragsdysregulatie gezien. De invloed van geslacht op dit verband behoeft nog verder onderzoek.\n\u2022 Hoofdstuk 3 toonde dat individuen blootgesteld aan herhaaldelijke hoofdimpacts (RHI) verminderde prestaties op meerdere cognitieve domeinen lieten zien. Hoewel een profiel dat lijkt op amnestisch MCI (disproportioneel tekort in het geheugendomein) veel voorkomt, kunnen ook de domeinen executieve functies, taal en semantisch geheugen, en daarnaast sociale cognitie tekorten laten zien. Een afwijkende concentratie van het amylo\u00efde eiwit kan een belangrijke bijdrage leveren aan cognitieve symptomen.\n\nIn Deel II onderzochten we de bruikbaarheid van flu\u00efde biomarkers voor het detecteren van neurodegeneratieve processen ten gevolge van blootstelling aan RHI.\n\n\u2022 In Hoofdstuk 4 beschreven we hoe het meedoen aan een enkele sessie van contactsport de concentraties van flu\u00efde biomarkers voor hersenschade kan verhogen. De meeste studies in de huidige literatuur corrigeren niet voor fysieke inspanning of verandering in bloedvolume, daarom moeten resultaten met nodige voorzichtigheid ge\u00efnterpreteerd worden. In experimentele studies waarbij ballen worden weggekopt, werd over het geheel geen acuut effect van kopballen op flu\u00efde biomarkers gezien.\n\u2022 In Hoofdstuk 5 onderzochten we voormalige professionele boksers. Er werden verhoogde concentraties van flu\u00efde biomarkers alsook verminderde volumes in hersenregio\u2019s gevonden. Deze bevindingen wijzen op mogelijke onderliggende neurodegeneratie bij deze boksers, zelfs wanneer er geen duidelijke klinische achteruitgang was.\n\nDeel III van dit proefschrift richtte zich op de potenti\u00eble rol voor tekenen op structurele MRI als indicatoren van RHI blootstelling.\n\n\u2022 Een vergroot cavum septum pellucidum (CSP) werd in Hoofdstuk 6 als een kenmerk getoond voor een voorgeschiedenis van herhaaldelijke hoofdimpacts, en minder waarschijnlijk als gevolg van neurodegeneratie zelf.\n\u2022 Vergrote perivasculaire ruimten (EPVS) zouden een variabele rol kunnen spelen afhankelijk van de aanvangsleeftijd van de ziekte. In Hoofdstuk 7 werden bij degenen met een vroeg begin van de ziekte van Alzheimer (AD) geen associaties tussen EPVS en ziektekenmerken gevonden. Bij degenen met een later begin van AD hebben EPVS mogelijk een compensatierol: met hogere last van het tau eiwit, kunnen EPVS vergroot worden om de opruiming van eiwitten te versnellen en cognitieve functie te bewaren.\n\u2022 In Hoofstuk 8 werd geen aanwijzing gevonden voor EPVS als een biomarker voor blootstelling aan hoofdimpacts. Er zouden verschillende synergi\u00ebn kunnen zijn tussen EPVS en witte stof afwijkingen afhankelijk van het wel of niet blootgesteld zijn aan hoofdimpacts. De interpretatie van deze resultaten is echter gecompliceerd wegens de complexe wisselwerking tussen cerebrale microangiopathie, leeftijd en co-pathologie, wat oproept tot een herziening van de best geschikte methodologie.\n\nEen ideale toekomstige studie zou gegevens verzamelen van deelnemers die gedurende langere tijd worden gevolgd en daarnaast hersenweefsel onderzoeken van deelnemers dat na overlijden beschikbaar komt voor onderzoek. Hierdoor kan worden nagegaan hoe bevindingen tijdens het leven samenhangen met veranderingen die daadwerkelijk in de hersenen worden gevonden. Een stapsgewijze benadering zou kunnen onderzoeken in hoeverre de kans op CTE toeneemt wanneer iemand: 1) is blootgesteld aan herhaalde hoofdimpacts, 2) voldoet aan de criteria voor TES, 3) een vergroot CSP heeft, 4) afwijkende biomarkerwaarden vertoont en 5) geen aanwijzingen heeft voor afwijkende waarden van het amylo\u00efde eiwit. Door deze factoren te combineren kan mogelijk beter onderscheid worden gemaakt tussen CTE, de ziekte van Alzheimer, een combinatie van beide aandoeningen of andere oorzaken van klachten. In ieder geval kan aanwezigheid van deze factoren de verdenking vergroten dat de klachten die een persoon laat zien verband hebben met de voorgeschiedenis van hoofdimpacts.\n\nConclusie\n\nIn deze thesis hebben we de klinische en biologische consequenties van blootstelling aan herhaaldelijke hoofdimpacts onderzocht. Onze bevindingen suggereren dat deze blootstelling geassocieerd is met meetbare kenmerken die relevant zijn voor de klinische praktijk. Deze kenmerken omvatten een vergroot cavum septum pellucidum op beeldvormend onderzoek, een cognitief profiel dat overeenkomsten heeft met de ziekte van Alzheimer maar zich mogelijk niet beperkt tot het geheugen, en verhoogde concentraties van flu\u00efde biomarkers die verschillende onderliggende ziekteprocessen reflecteren. Veranderingen in cognitie en gedrag kunnen subtiel zijn. Echter, in de context van een voorgeschiedenis van hoofdimpacts en een duidelijke verandering over tijd zouden deze veranderingen toch kunnen wijzen op specifieke onderliggende neurodegeneratieve veranderingen.\n\nEr is nog veel onderzoek nodig voordat het onderzoeksgebied van CTE hetzelfde niveau van kennis bereikt als andere vormen van neurodegeneratief onderzoek. De complexiteit mag onderzoekers en zorgverleners echter niet ontmoedigen. Integendeel, dit onderstreept het belang van verder onderzoek naar de mechanismen van een mogelijk vermijdbare neurodegeneratieve aandoening. Een betere beschrijving van de ziekte, samen met de ontwikkeling van specifieke biomarkers en duidelijkere klinische criteria, zal mensen helpen om de oorzaak van hun klachten beter te begrijpen en toekomstige generaties beter te informeren over de mogelijke risico\u2019s van herhaalde hoofdimpacts.","summary":"Summary\n\nThis thesis investigated the utility of biomarkers for head impact exposure using a multimodal approach, encompassing clinical features, fluid biomarkers, and neuroimaging characteristics. Specifically, we evaluated biomarkers known to be associated with neurodegeneration in populations exposed to repetitive head impacts, who are therefore at increased risk for neurodegenerative diseases including chronic traumatic encephalopathy (CTE). By assessing their potential to detect neurodegenerative risk and to better characterize these at-risk individuals, this work aimed to inform the development of future diagnostic frameworks. In the absence of in vivo diagnostic biomarkers for CTE, this approach also served to improve our understanding of the clinical profile of individuals exposed to repetitive head impacts (RHI), as underlying etiologies are often heterogeneous. In this chapter, we summarize the findings of the work included in this thesis and discuss them in the context of current literature. Further, clinical implications of this work are discussed and how the findings give directions for future research.\n\nClinical characterization of at-risk populations\n\nThis thesis first discussed clinical manifestations, as these are the first aspects clinicians see when meeting an individual. There are research diagnostic criteria for Traumatic Encephalopathy Syndrome (TES), to classify individuals for their likelihood of CTE1. These encapsulate the amount of exposure to RHI, changes in cognition (memory or executive functioning domains) or behavioral change as core criteria. Most literature to date has focused on cohorts of American Football players and on professional athletes, resulting in the research gap to which extent amateur athletes and athletes of other contact sports are affected.\n\nIn Part I, we characterized clinical outcomes in these populations to improve our understanding of risks and clinical profiles in at-risk individuals. In Chapter 2, we evaluated cognitive, mental health and behavioral features in amateur soccer players drafted from the Dutch population. This entailed a questionnaire study with self- and partner-reported outcomes. We compared 154 soccer players to 481 control participants that had never participated in any contact sport nor been exposed to TBI. There were no group differences in the self-reported cognitive change and mood symptoms, and soccer players had fewer sleeping problems and cardiovascular risk factors than controls. The soccer group showed more frontal behavioral symptoms and specifically more symptoms of neurobehavioral dysregulation (NBD), where only the latter result was maintained in sensitivity analyses including only males from both groups. Nevertheless, the higher occurrence of symptoms of NBD, namely irritability, impulsivity, and aggression in soccer players, in the absence of other related risk factors or diagnoses, remains an interesting finding.\n\nIn Chapter 3, the completed baseline screening of the NEwTON study2 allowed us to characterize neuropsychological profiles of individuals at-risk for CTE, exposed to RHI due to contact sports or to blast exposure. At the time of data analyses, 72 RHI-exposed individuals were included, and the control group included 40 healthy individuals unexposed to head impacts. In this study, we found those exposed to RHI to perform worse than controls across several domains: episodic memory, executive functioning, social cognition, and language and semantic memory. No difference was found on the domains of attention and processing speed and visuospatial functioning. Further, when comparing TES subgroups within the RHI group (No TES, Suggestive of CTE, Possible CTE, Probable CTE), the cognitive performance worsened as CTE likelihood progressed. There were no significant associations between executive functioning or social cognition scores and the behavioral disinhibition metric, Overall, this study showed individuals exposed to RHI to show impaired neurocognitive on several domains compared to controls, with most robust differences in memory and language domains.\n\nThe expression of fluid biomarkers in acute and long-term exposure\n\nThe development of ultrasensitive assays for fluid biomarker measurements have resulted in a rapidly evolving field of fluid biomarker research. In Part II of this thesis, we assessed the utility of fluid biomarkers in capturing processes of neural damage or neurodegeneration following head impact exposure.\n\nIn Chapter 4 we performed a meta-analysis for acute effects of RHI on fluid biomarkers of neural damage. In this systematic review, we included 34 studies (representing 892 individuals) for the meta-analysis, that had a pre- and post-measurement of blood biomarkers following a single contact sports session. The included studies covered several contact sports as well as an abundance of biomarkers. The meta-analysis showed there was moderate to high quality evidence for an increase in concentrations of blood biomarkers of neural damage in natural exposure to RHI, i.e. participating in a single session of contact sports. Specifically, moderate to high elevations were seen for S100B, NSE, and total tau. For experimental exposure to RHI, i.e. a \u2018manipulated\u2019 session of soccer headings, results of the included studies and meta-regression indicated no change in biomarkers of neural damage following football heading within 24 hours, with moderate quality evidence. Moreover, no dose-response relationship was found between the number of headers that were performed and the change in biomarker concentration. In summary, this meta-analytic study found evidence for increases in blood biomarkers for neural damage in the acute period following contact sport participation. However, no conclusions can be made for head impact exposure, as studies were mostly uncontrolled for exercise.\n\nWe also explored performance of blood biomarkers from another angle, namely in a population already at higher risk for neurodegeneration and very extensively exposed to head impacts. In Chapter 5, we evaluated blood biomarkers known to play a role in neurodegenerative processes and AD pathology, in a sample of seven former professional boxers with a mean age of \u00b155 years old. Blood biomarker concentrations of A\u03b242, A\u03b242\/40 ratio, GFAP, NfL, p-tau181 and p-tau217, as well as disease-related MRI regions-of-interest (AD-, FTD-, and CTE-related ROIs) and clinical outcomes were assessed in comparison to 15 patients with AD and 14 amyloid-negative patients classified as SCD. In former boxers, higher plasma GFAP, p-tau181 and p-tau217 was measured compared to patients with SCD. In comparison with the AD group, boxers had lower concentrations of all plasma biomarkers, except for A\u03b242 and the A\u03b242\/40 ratio, indicating boxers to show less evidence of amyloid pathology. Former boxers had lower volumes on all three pre-specified ROIs. There were five boxers with repeated plasma measures over a time period of seven years, which showed elevations in all plasma biomarkers, except for a decrease in the A\u03b242\/40 ratio. Taken together, measures of fluid and neuroimaging biomarkers in former professional boxers suggested underlying processes of neurodegeneration, without evident clinical decline.\n\nNeuroimaging features in the context of neurodegeneration\n\nPart III of this thesis focused on the potential role of structural MRI signs as indicators for head impact exposure. As structural MRI can be a routine part of clinical workups in e.g. memory clinics, identifying such indicators on MRI could provide easily accessible biomarkers for head impact exposure and therefore for increased neurodegenerative risk.\n\nAutopsy and neuroimaging studies with RHI-exposed individuals have frequently reported an enlarged cavum septum pellucidum (CSP; grade 2+ is considered enlarged), yet prevalence following more heterogeneous RHI exposure and in the context of TBI history and other neurodegenerative diseases remained largely unknown. Therefore in Chapter 6, the prevalence of an enlarged CSP was investigated in an RHI-exposed cohort (N=65) compared to veterans with a history of TBI (N=57), and memory clinic patients without head impact exposure diagnosed with AD (N=30), FTD (N=24), or classified with normal cognition (N=27). We found the RHI-exposed group to have the highest prevalence of an enlarged CSP, with significantly increased odds compared to those with AD, FTD, and normal cognition. Within the RHI group, those with an enlarged CSP performed worse on verbal learning and verbal memory recall scores, whereas no significant relations between CSP enlargement and neuropsychological outcomes were seen in the other groups.\n\nLastly, currently scientific attention has resurfaced for the role of enlarged perivascular spaces (EPVS) in protein clearance and disease progression, as MRI techniques and segmentation methods advance. Therefore in Chapter 7 the role of EPVS is investigated, which we first described in AD subtypes and subsequently extended this work to RHI exposure.\n\nIn Chapter 7, we assessed associations between EPVS, AD pathology and cognitive function in early and late age of onset of AD, to investigate if there was a dynamic role for EPVS and therefore glymphatic clearance with increasing age of disease onset. This study included memory clinic patients from UCSF (48 EOAD and 44 LOAD) and 57 age-matched healthy ageing controls. The results showed that EPVS volumes were differentially associated with EOAD and LOAD. For LOAD, larger EPVS volumes were associated with better cognitive and functional measures, while also showing association with higher tau burden. No associations were found in EOAD with these outcome measures. These findings showed support for the hypothesis that EPVS enlargement serves a compensatory role for brain clearance function in the presence of pathology, where the clearance capacity may vary depending on the disease stage and etiology.\n\nAs EPVS have been previously described in patients with TBI and American Football athletes, we investigated if EPVS could be an indicator of head impact exposure in Chapter 8. To this end, we included from two independent cohorts, the NEwTON study (Cohort 1: Amsterdam, the Netherlands) and the SAVE-HI cohort (Cohort 2: BU\/UCSF, United States). Both cohorts included individuals exposed to RHI due to various contact sports and a control group that was unexposed to head impacts, the main differences were that Cohort 2 was older and that controls also spanned the cognitive continuum. No differences in EPVS volumes were found between the RHI-exposed and control groups, neither were there significant associations between EPVS volumes and length of exposure to RHI or cognitive functioning benchmarks for memory and executive functioning domains. In Cohort 2, an inverse significant interaction between group and WMH volumes was found, such that in non-RHI individuals, higher WMH burden was associated with lower EPVS, whereas no association was observed in the RHI group.\n\nBox 1. Thesis key findings\nPart I - Clinical\n\u2022 Amateur soccer players did not exhibit increased cognitive or mood symptoms compared to non-contact sport controls; however, they did show more symptoms of neurobehavioral dysregulation (NBD) with potential sex differences requiring further investigation.\n\u2022 Individuals exposed to RHI showed a diffusely impacted cognitive profile. Although a profile mimicking amnestic MCI is prevalent, difficulties can also present in executive function, language and semantic memory, and social cognition. Amyloid positivity can be an important contributor to cognitive symptoms.\nPart II \u2013 Fluid biomarkers\n\u2022 Participating in a single session of contact sports can increase concentrations of fluid biomarkers of neural damage. Most studies in current literature do not correct for physical exercise or blood volume change, results should be interpreted with some caution. In experimental studies, overall no acute effect of soccer heading on fluid biomarkers is seen.\n\u2022 In former professional boxers, increased concentrations of fluid biomarkers as well as MRI volumetric measures indicate underlying neurodegeneration in the athletes, even in the absence of evident cognitive decline.\nPart III - Neuroimaging\n\u2022 Enlarged CSP is shown as a MRI signature for head impact exposure, as the sign is less likely a general consequence of neurodegeneration.\n\u2022 Enlarged perivascular spaces (EPVS) may play a differential role depending on disease onset in AD, where no clear associations were seen in early-onset AD (EOAD), whilst for late-onset AD (LOAD) EPVS may play a compensatory role: with higher tau burden, PVS may become enlarged to increase protein clearance and thereby preserve cognitive function\n\u2022 No evidence is seen for EPVS as a marker for RHI exposure. There may be differential relations between EPVS and white matter hyperintensities (WMH) depending on RHI-exposure or being unexposed, but interpretation is obscured by a complex interplay of markers of small vessel disease, age and co-pathology, necessitating thorough review of appropriate methodology.","auteur":"Suzie Kamps","auteur_slug":"suzie-kamps","publicatiedatum":"11 november 2026","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/suziekamps?iframe=true","url_download_pdf":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/download\/911b29e2-dc29-4c10-b707-aab2229c2221\/highres","url_epub":"","ordernummer":"18897","isbn":"978-94-92303-53-0","doi_nummer":"10.5463\/thesis.1903","naam_universiteit":"Vrije Universiteit Amsterdam","afbeeldingen":28496,"video_url":"","podcast_url":"","naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Vrije Universiteit Amsterdam","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/28495","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/28496"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=28495"}],"wp:term":[{"taxonomy":"university_us_portfolio","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/university_us_portfolio?post=28495"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}