{"id":28478,"date":"2026-10-26T17:29:48","date_gmt":"2026-10-26T16:29:48","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/tammo-brunekreef\/"},"modified":"2026-10-31T11:41:12","modified_gmt":"2026-10-31T10:41:12","slug":"tammo-brunekreef","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/tammo-brunekreef\/","title":{"rendered":"Tammo Brunekreef"},"content":{"rendered":"","protected":false},"featured_media":28479,"template":"","meta":{"_acf_changed":false},"university_us_portfolio":[25],"class_list":["post-28478","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","has-post-thumbnail","hentry","university_us_portfolio-universiteit-utrecht"],"acf":{"main_text":"","naam_van_het_proefschift":"Early Diagnostics and Classification in Patients with Systemic Lupus Erythematosus","samenvatting":"Systemische Lupus Erythematosus (SLE) is een zeldzame systemische auto-immuunziekte met een prevalentie van 43.7 per 100.000 personen. De klachten die erdoor kunnen ontstaan vari\u00ebren van relatief milde symptomen, zoals spier- en gewrichtsklachten of een karakteristieke huiduitslag, tot invaliderende of zelfs levensbedreigende symptomen, zoals psychoses en ontstekingen van de inwendige organen. Door de grote variatie aan symptomen die door SLE veroorzaakt kunnen worden, is het stellen van de diagnose vaak lastig. Veel van de symptomen die door SLE kunnen worden veroorzaakt, zijn niet specifiek voor SLE en hebben ook vele andere, vaker voorkomende mogelijke oorzaken. Dit leidt vaak tot een diagnostisch delay, waarbij de periode tussen het ontstaan van de eerste klachten en het stellen van de diagnose regelmatig maanden tot enkele jaren duurt. In deze periode kan de onbehandelde ziekte orgaanschade veroorzaken en hiernaast pati\u00ebnten een zware ziektelast bezorgen. Hierom is het belangrijk om het diagnostische proces voor SLE te verbeteren en dit diagnostische delay te verkleinen.\n\nDeel 1\nOmdat SLE een weinig voorkomend ziektebeeld is, is het lastig om goede data te verzamelen om onderzoek mee te verrichten. Het opzetten van gestructureerde trials om deze data te verzamelen kost veel tijd en geld. Hierom wordt er ook gekeken naar andere bronnen van data die voor onderzoeksdoeleinden te verzamelen, zoals het Elektronisch Pati\u00ebnten Dossier (EPD). Een van de belangrijkste functies van het EPD is het vastleggen van gegevens die voor de begeleiding van het ziekteproces van de pati\u00ebnten belangrijk zijn, waaronder symptomen en diagnoses. Door deze functie bevat het EPD een grote hoeveelheid data die potentieel zeer relevant is voor het beantwoorden van onderzoeksvragen. Een grote uitdaging bij het verzamelen van deze data voor onderzoeksdoeleinden is dat het EPD veel vrije tekst of ongestructureerde data bevat, wat lastig te verwerken is.\nIn de meeste gevallen wordt relevante data handmatig uit het EPD verzameld door het uitvoeren van dossieronderzoek, wat tijdrovend is en een aanzienlijke inter- en intraobserver variatie heeft. In Hoofdstuk 2 beschrijven we hoe wij een algoritme hebben gemaakt om relevante informatie uit data uit het EPD te kunnen filteren. Voor ons onderzoek ging dit met name om het al dan niet hebben van een diagnose van SLE. Met ons algoritme tonen we aan dat de ongestructureerde data uit het EPD gebruikt kan worden om op een geautomatiseerde, en hiermee repliceerbare, manier relevante informatie te verkrijgen, welke voor onderzoeksdoeleinden hergebruikt kan worden. Dit doet ons algoritme door te zoeken naar het voorkomen van specifieke kernwoorden en hierbij de context van deze kernwoorden te evalueren, om bijvoorbeeld negaties te herkennen. Dergelijke hulpmiddelen kunnen helpen grootschalig dossieronderzoek te faciliteren.\n\nDeel 2\nDe diagnose van SLE is een klinische diagnose die gesteld wordt op basis van een combinatie van klinische en immunologische kenmerken. Een van de belangrijkste immunologische kenmerken van SLE is de aanwezigheid van autoantistoffen. Over de jaren zijn er meer dan 100 verschillende autoantistoffen ontdekt die geassocieerd worden met SLE. Veel van deze autoantistoffen zijn gericht tegen antigenen uit de celkern en vallen hierdoor in de groep van de antinuclear antibodies (ANAs). Deze autoantistoffen spelen een belangrijke rol in de pathofysiologie van SLE. Van een aantal autoantistoffen is bekend dat ze zelfs jaren voor de diagnose van SLE voor kunnen komen in het bloed van toekomstige pati\u00ebnten, wat potentie biedt voor het gebruik van autoantistoffen als biomarkers voor vroege diagnostiek. Veel van deze antistoffen komen echter ook voor bij een klein deel van de gezonde populatie, wat de potentie voor een screeningstest in de algemene populatie beperkt. De aanwezigheid van deze autoantistoffen in gezonde mensen zou gezien kunnen worden als een vorm van benigne auto-immuniteit, zonder dat dit tot het ontstaan van een auto-immuunziekte leidt.\nIn het ziekenhuis komt het regelmatig voor dat pati\u00ebnten een positieve uitslag hebben voor een ANA-test, zonder dat deze pati\u00ebnten een diagnose van een auto-immuunziekte krijgen. In Hoofdstuk 5 hebben we onderzocht of deze positieve testen gezien moeten worden als een teken van een mogelijke toekomstige auto-immuunziekte of als klinisch irrelevant. We tonen aan dat slechts een klein deel van de pati\u00ebnten met klachten die gerelateerd kunnen worden aan een auto-immuunziekte uiteindelijk daadwerkelijk een dergelijke diagnose krijgen. Een positieve ANA-test was op zichzelf een slechte voorspeller voor het later krijgen van een diagnose van een auto-immuunziekte. Het hebben van zowel symptomen als de aanwezigheid van specifieke ANAs gerelateerd aan de verdachte auto-immuunziekte, was wel een sterkere voorspeller van progressie naar ziekte, alhoewel dit nog steeds weinig voor komt.\nHoewel de voorspellende waarde van individuele antistoffen ogenschijnlijk beperkt is, laten we in Hoofdstuk 4 zien dat het maken van profielen van autoantistoffen aanvullende kansen biedt. In dit onderzoek hebbe we een groot cohort met SLE-pati\u00ebnten en meerdere relevante controlegroepen gebruikt om profielen van autoantistoffen te cre\u00ebren. Vervolgens tonen we aan dat toekomstige SLE-pati\u00ebnten vaak al voor de diagnose een profiel aan autoantistoffen vertonen dat gebruikt kan worden om pati\u00ebnten met een hoog risico op het ontwikkelen van SLE in een vroege fase te identificeren.\nIn Hoofdstuk 3 tonen we aan dat antistoffen gericht tegen CpG oligodeoxynucleotides (ODNs) een hoge prevalentie hebben in het bloed van pati\u00ebnten met SLE, en hiermee ook een belangrijke bijdrage leveren aan het vormen van de autoantistof profielen. Eerdere onderzoeken hebben aangetoond dat CpG ODNs onder andere plasmacytoide dendritische cellen (pDCs) kunnen stimuleren via TLR9. pDCs zijn belangrijke producenten van inflammatoire type I interferons (IFN), en zijn hiermee waarschijnlijk voor een groot deel verantwoordelijk voor de toename van de zogeheten IFN signature in pati\u00ebnten met SLE. In Hoofdstuk 6 hebben we de relatie tussen autoantistoffen en de IFN signature verder onderzocht. Hierbij tonen we aan dat antistoffen gericht tegen EphB2, RipP1, en RNP70 geassocieerd zijn met een hoge IFN-score.\nIn Hoofdstuk 7 hebben we een overzicht gemaakt van recente ontwikkelingen op het gebied van diagnostiek naar SLE. Hierbij hebben we zowel naar autoantistoffen als naar andere biomarkers, zoals chemokines, cytokines, RNAs en genexpressie gekeken. Hoewel dit overzicht geen perfecte biomarker identificeerde, geeft het wel meer inzicht in de pathofysiologie van SLE. We beargumenteren dat de kwaliteit van diagnostische studies significant verbeterd zou kunnen worden door het opzetten van grote population-based cohorten. Deze cohorten kunnen voor veel ziektebeelden interessante inzichten opleveren, en specifiek voor SLE het mogelijk maken om onderzoek te doen naar de immunologische veranderingen in pati\u00ebnten, voorafgaand aan het stellen van de diagnose.\n\nConclusie\nIn dit proefschrift laat ik zien hoe we diverse innovatieve manieren hebben gebruikt om zowel klinische als immunologische data te verzamelen. We laten zien dat technische hulpmiddelen ontworpen kunnen worden om aanvullende databronnen voor onderzoek aan te boren. We hebben de aanwezigheid van diverse autoantistoffen en hun relatie met andere immunologische verschijnselen uitgediept, en laten zien dat profielen van autoantistoffen gebruikt kunnen worden om toekomstige pati\u00ebnten met SLE in een vroeg stadium te herkennen, met als doel de diagnostische delay hiermee te verkorten.","summary":"Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is a rare systemic autoimmune disease with a prevalence of 43.7 per 100.000 people. Symptoms range from relatively mild complaints, such as muscle and joint pains or a characteristic skin rash, to disabling or potentially life-threatening symptoms, such as psychosis and inflammation of internal organs. Because SLE can cause a wide variety of symptoms, establishing the diagnosis is often difficult. Many symptoms caused by SLE are not specific to the disease and have many other, more common possible causes. This often leads to a diagnostic delay, where the time between the onset of first symptoms and the diagnosis regularly spans months to several years. During this period, untreated disease can cause organ damage and imposes a high disease burden on patients. It is therefore important to improve the diagnostic process for SLE and to reduce this diagnostic delay.\n\nPart 1\nBecause SLE is an uncommon condition, collecting high-quality data for research is challenging. Setting up structured trials to gather such data is time consuming and expensive. Therefore, other data sources are also considered for research purposes, such as the Electronic Health Records (EHR). One of the EHR\u2019s main functions is to record information relevant to managing patients\u2019 disease, including symptoms and diagnoses. As a result, the EHR contains large amounts of data that may be highly relevant for answering research questions. A major challenge when using EHR data for research is that it contains a lot of free text or unstructured data, which is difficult to process.\nIn most cases, relevant data are manually extracted from the EHR by conducting chart reviews, which is time consuming and subject to substantial inter- and intraobserver variation. In Chapter 2 we describe how we developed an algorithm to filter relevant information from EHR data. For our research this focused mainly on whether or not a diagnosis of SLE was present. With our algorithm we show that unstructured EHR data can be used to obtain relevant information in an automated and thus reproducible way that can be reused for research. The algorithm searches for occurrences of specific keywords and evaluates the context of those keywords to recognize, for example, negations. Tools like our algorithm can help facilitate large-scale chart review.\n\nPart 2\nThe diagnosis of SLE is a clinical diagnosis made on the basis of a combination of clinical and immunological features. One of the most important immunological features of SLE is the presence of autoantibodies. Over the years more than 100 different autoantibodies associated with SLE have been discovered. Many of these autoantibodies target antigens from the cell nucleus and thus fall into the group of antinuclear antibodies (ANAs). These autoantibodies play an important role in the pathophysiology of SLE. Some autoantibodies are known to appear in the blood of future patients years before the diagnosis of SLE, which offers potential for using autoantibodies as biomarkers for early diagnosis. Many of these antibodies, however, also occur in a small proportion of the healthy population, which limits the potential for a screening test in the general population. The presence of these autoantibodies in healthy individuals could be seen as a form of benign autoimmunity that does not lead to clinical autoimmune disease.\nIn clinical practice it is common for patients to have a positive ANA test result without ultimately receiving a diagnosis of an autoimmune disease. In Chapter 5 we investigated whether these positive tests should be interpreted as a sign of a possible future autoimmune disease or as clinically irrelevant. We show that only a small proportion of patients with complaints that could be related to an autoimmune disease eventually receive such a diagnosis. A positive ANA test by itself was a poor predictor of later receiving a diagnosis of an autoimmune disease. Having both symptoms and the presence of specific ANAs related to the suspected autoimmune disease was a stronger predictor of progression to disease, although this still occurred infrequently.\nAlthough the predictive value of individual autoantibodies appears limited, in Chapter 4 we demonstrate that constructing autoantibody profiles offers additional opportunities. In this study we used a large cohort of SLE patients and multiple relevant control groups to create autoantibody profiles. We then show that future SLE patients often already exhibit an autoantibody profile before diagnosis that can be used to identify patients at high risk of developing SLE at an early stage.\nIn Chapter 3 we show that antibodies directed against CpG oligodeoxynucleotides (ODNs) have a high prevalence in the blood of SLE patients and therefore make an important contribution to forming the autoantibody profiles. Previous studies have shown that CpG ODNs can stimulate plasmacytoid dendritic cells (pDCs) via TLR9. pDCs are important producers of inflammatory type I interferons (IFN) and are likely largely responsible for the increase of the so-called IFN signature in SLE patients. In Chapter 6 we further investigated the relationship between autoantibodies and the IFN signature. We show that antibodies directed against EphB2, RipP1, and RNP70 are associated with a high IFN score.\nIn Chapter 7 we provide an overview of recent developments in diagnostics for SLE. We considered both autoantibodies and other biomarkers, such as chemokines, cytokines, RNAs, and gene expression. Although this review did not identify a perfect biomarker, it does provide greater insight into the pathophysiology of SLE. We argue that the quality of diagnostic studies could be significantly improved by establishing large population-based cohorts. Such cohorts can yield valuable insights for many diseases and, specifically for SLE, enable research into immunological changes in patients prior to diagnosis.\n\nConclusion\nIn this thesis I demonstrate how we used several innovative approaches to collect both clinical and immunological data. We show that technical tools can be designed to unlock additional data sources for research. We explored the presence of various autoantibodies and their relationship with other immunological phenomena, and we show that autoantibody profiles can be used to recognize future SLE patients at an early stage, with the aim of reducing diagnostic delay.","auteur":"Tammo Brunekreef","auteur_slug":"tammo-brunekreef","publicatiedatum":"3 november 2026","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/tammobrunekreefproof?iframe=true","url_download_pdf":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/download\/91a7694a-7f12-4e2a-8092-b57b6aa264ec\/highres","url_epub":"","ordernummer":"19534","isbn":"978-94-6534-817-9","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Universiteit Utrecht","afbeeldingen":28479,"video_url":"","podcast_url":"","naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Universiteit Utrecht","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/28478","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/28479"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=28478"}],"wp:term":[{"taxonomy":"university_us_portfolio","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/university_us_portfolio?post=28478"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}