{"id":28474,"date":"2026-10-26T17:23:11","date_gmt":"2026-10-26T16:23:11","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/danielle-van-de-lisdonk\/"},"modified":"2026-10-31T11:41:06","modified_gmt":"2026-10-31T10:41:06","slug":"danielle-van-de-lisdonk","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/danielle-van-de-lisdonk\/","title":{"rendered":"Danielle van de Lisdonk"},"content":{"rendered":"","protected":true},"featured_media":28475,"template":"","meta":{"_acf_changed":false},"university_us_portfolio":[26],"class_list":["post-28474","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","post-password-required","hentry","university_us_portfolio-universiteit-van-amsterdam"],"acf":{"main_text":"","naam_van_het_proefschift":"Brain body control","samenvatting":"Communicatie tussen het immuunsysteem en de hersenen speelt een belangrijke rol\nin het reguleren van ontstekingsreacties, metabolisme en ziektegedrag. Ontstekings-\nsignalen afkomstig uit het lichaam kunnen door specifieke hersengebieden worden\ngedetecteerd en leiden tot veranderingen in gedrag, metabolisme en immuun functie.\nDe area postrema (AP), een circumventriculair orgaan dat buiten de bloed-hersenbarri\u00e8re\nligt, speelt hierin een belangrijke rol doordat het direct blootgesteld wordt aan circule-\nrende cytokines en andere ontstekingsfactoren. In dit proefschrift wordt de functie van\n\u201cGDNF-family receptor alpha-like\u201d (GFRAL)-neuronen in de AP bestudeerd in de context\nvan immuun activatie, darmfunctie, metabolisme en kanker-cachexie.\n\nIn hoofdstuk 2 wordt onderzocht hoe GFRAL-neuronen in de hersenstam betrokken zijn\nbij type 2 immuunreacties en darmfuncties. Diermodellen laten zien dat voedselallergie,\neen vorm van type 2 immuunrespons, leidt tot activatie van GFRAL-neuronen, met een\ntoename van synapssterkte van deze neuronen tot gevolg. Omgekeerd blijkt dat lang-\ndurige activatie van GFRAL-neuronen veranderingen veroorzaakt in de darmstructuur\nen de opname van voedingsstoffen. Daarnaast treedt een duidelijke toename op van\ntuft- en gobletcellen, celtypen die een belangrijke rol spelen in type 2 immuunreacties\nen de darmafweer. Samen tonen deze resultaten aan dat GFRAL-neuronen bijdragen aan\nde aansturing van afweermechanismen in de darm. Dit gaat gepaard met een versterking\nvan de afweer tegen worminfecties, waardoor parasieten sneller worden verwijderd. Om-\ndat gobletcellen belangrijk zijn voor de aanmaak van slijm in de darmen en deze functie\nverstoord is bij colitis, wordt vervolgens onderzocht wat de invloed is van GFRAL-neuron\nactivatie in een colitis model. Hierbij worden duidelijke verschillen tussen mannelijke\nen vrouwelijke muizen gevonden, met een gunstige uitkomst voor vrouwelijke muizen,\nterwijl mannelijke muizen een ernstiger ziektebeeld ontwikkelen. Tot slot blijkt dat rem-\nming van GFRAL-neuronen tijdens voedselallergie gepaard gaat met een verminderde\nallergische IgE-reactie. Dit alles wijst erop dat GFRAL-neuronen een bredere rol spelen in\ntype 2 immuniteit buiten de darm, en bijdragen aan de systemische regulatie van type 2\nimmuun responsen, waaronder allergische processen.\n\nHoofdstuk 3 richt zich op de rol van GFRAL-neuronen in de regulatie van metabolisme\nen ontstekingsreacties tijdens een vetrijk dieet. Hoewel activatie van GFRAL-neuronen\ngewichtstoename voorkomt, blijft de voedselinname onveranderd. In plaats daarvan wor-\nden veranderingen gezien in energieverbruik, lichaamscompositie en glucoseregulatie.\nDaarnaast heeft activatie van GFRAL-neuronen invloed op het immuunsysteem, wat zich\nuit in veranderde cytokinelevels en een gewijzigde samenstelling van immuuncellen in\nde milt, met name T-cellen. De verminderde gewichtstoename lijkt niet direct gerelateerd\naan deze veranderingen in de milt, maar eerder het gevolg te zijn van de in hoofdstuk\n2 beschreven afname in nutri\u00ebnt absorptie. Naast deze metabole veranderingen wordt\nduidelijk dat GFRAL-neuronen ook betrokken zijn bij systemische immuun regulatie.\nOpvallend is dat zowel activatie als remming van GFRAL-neuronen leidt tot verhoogde\ncirculerende IL-6-waarden, wat suggereert dat deze neuronen een belangrijke rol spelen\nin het behouden van immuun balans. Tot slot wordt aangetoond dat circulerend IL-6\ndirect invloed heeft op GFRAL-neuronen, waarbij systemische IL-6 de expressie van IL-6\nreceptoren op deze neuronen verhoogt. Dit wijst op wederzijdse communicatie tussen\nhersenen en immuunsysteem.\n\nHoofdstuk 4 onderzoekt de rol van GFRAL-neuronen tijdens kanker-cachexie, een\nsyndroom dat gekenmerkt wordt door ernstig gewichts- en spierverlies. In een darm-\nkankermodel wordt verhoogde activatie van neuronen waargenomen in de AP, en ook\nin andere hersengebieden die bijdragen aan immunregulatie zoals de nucleus tractus\nsolitarii (NTS) en centrale amygdala (CeA). Het onderdrukken van GFRAL-neuronen gaat\ngepaard met tekenen van een beschermend effect tegen spierverlies tijdens kankerpro-\ngressie en met moleculaire veranderingen die wijzen op verminderde tumorgroei. Bij\nchronische activatie wordt juist een trend gezien richting meer spieratrofie en een sterker\npro-inflammatoir profiel. Omdat het manipuleren van GFRAL-neuronen geen significante\neffecten opleverde werden andere hersengebieden in het onderzoek betrokken die\nmogelijk bijdragen aan cachexie. Het remmen van Pkc\u03b4-neuronen in de CeA leidt tot een\nafname van gewichtsverlies en spierdegeneratie, wat suggereert dat kanker-cachexie\nwordt aangestuurd door meerdere hersengebieden.\n\nIn hoofdstuk 5 wordt onderzocht hoe IL-6 bijdraagt aan de ontwikkeling van kanker-\ncachexie. Circulerend IL-6 kan de AP binnendringen en activeert vervolgens hersenge-\nbieden die geassocieerd zijn met ziekte-gerelateerd gedrag en cachexie. In verschillende\ntumormodellen worden verhoogde IL-6-niveaus en verhoogde activatie van neuronen\nbinnen dit AP-netwerk waargenomen. Wanneer IL-6 in de hersenen wordt geneutrali-\nseerd, neemt cachexie sterk af, behouden muizen meer spier- en vetmassa, eten ze meer,\nen verliezen ze minder gewicht. Daarnaast beschermt gerichte remming van de IL-6-\nreceptor in AP-neuronen met behulp van CRISPR-technologie eveneens tegen cachexie\nen gaat dit gepaard met verminderde neuronale hyperactiviteit. Verder blijkt dat rem-\nming van GFRAL-neuronen voedselinname en spiermassa verbetert in een longkanker-\nmodel. Samen wijzen deze resultaten erop dat IL-6 signalering in de AP en activatie van\nGFRAL-neuronen een centrale rol spelen in de ontwikkeling van kanker-cachexie.\n\nDit proefschrift identificeert GFRAL-neuronen in de AP als een belangrijke regulator\nbinnen de communicatie tussen brein en perifeer lichaam. Activatie van deze neuronen\nbe\u00efnvloedt type 2 immuunreacties, darmfunctie en metabole regulatie, terwijl over-\nmatige activatie tijdens kanker samenhangt met de ontwikkeling van cachexie. Deze\nbevindingen benadrukken het belang van neuro-immuun interacties in verschillende\nziekteprocessen.","summary":"Interoceptive brainstem circuits integrate immune, metabolic, and hormonal signals to coordinate organism-wide physiological responses. While recent studies have identified cytokines and stress-induced endocrine factors such as IL-6 and GDF15 as mediators of brain-body communication, how defined brainstem neuronal populations interact with peripheral immune pathways to regulate metabolism and disease progression remains incompletely understood. In particular, the role of GFRAL-expressing neurons as integrators of intestinal immune activity, systemic metabolism, and cancer-associated inflammation has not been fully delineated. The overarching goal of this thesis is to define how brain-body interoceptive circuits, and specifically GFRAL-expressing neurons, coordinate immune function, energy homeostasis, and disease-associated metabolic dysregulation. Using complementary models of intestinal immunity, metabolic regulation, and cancer, this work examines how immune-derived signals engage brainstem circuits to drive both adaptive and maladaptive physiological responses.\n\nThis thesis is organized into four experimental chapters, each addressing a distinct aspect of brain-body regulation. In Chapter 2, we investigate the role of GFRAL neurons in regulating local intestinal immune responses. Focusing on type 2 immunity, these studies examine how activation of GFRAL interoceptive circuits influence epithelial remodeling and immune cell function in the gut. This chapter establishes a functional link between brainstem neurons and intestinal immune regulation, positioning GFRAL neurons as modulators of immunity rather than solely metabolic control. Building on the neuroimmune interactions identified in Chapter 2, Chapter 3 examines how GFRAL neurons influence systemic energy balance through immune-dependent mechanisms. These studies test the hypothesis that immune modulation is a critical pathway through which GFRAL-expressing AP neurons engage sickness behaviors to mediate body weight loss and confer metabolic protection during high-fat diet exposure. In Chapter 4, we extend the investigation of interoceptive circuits to a cancer context, examining how brain-body communication is altered during colon cancer progression. It explores how intestinal tumors engage neural and immune pathways to reshape central interoceptive signaling and enable brain-driven regulation of peripheral physiology, highlighting neuroimmune and neurometabolic mechanisms through which the nervous system influences cancer progression. Since our findings in Chapter 4 suggest that GFRAL neurons primarily modulate the cachexia-associated features of colon cancer, Chapter 5 focuses on cancer cachexia, exploring how peripheral IL-6 engages the AP and its neural network to drive maladaptive systemic responses. This work highlights a central IL-6 to AP\/GFRAL axis through which the brain integrates inflammatory signals to regulate energy balance, muscle wasting, and survival during tumor progression. Finally, in Chapter 6, a general discussion and main outcomes are summarized and future directions are provided\n\nCollectively, these findings redefine GFRAL neurons as multifunctional regulators that actively shape immune tone, epithelial remodeling, and metabolic resilience rather than serving solely as mediators of sickness or aversion. The identification of brain-restricted cytokine signaling pathways, provides new conceptual and therapeutic frameworks for targeting inflammatory and metabolic disease.","auteur":"Danielle van de Lisdonk","auteur_slug":"danielle-van-de-lisdonk","publicatiedatum":"17 november 2026","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/daniellevandelisdonk?iframe=true","url_download_pdf":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/download\/a31cdcfe-3572-4a50-9f5b-b35831292a53\/highres","url_epub":"","ordernummer":"19760","isbn":"","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Universiteit van Amsterdam","afbeeldingen":28475,"video_url":"","podcast_url":"","naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Universiteit van Amsterdam","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/28474","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/28475"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=28474"}],"wp:term":[{"taxonomy":"university_us_portfolio","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/university_us_portfolio?post=28474"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}