{"id":28472,"date":"2026-10-26T17:22:32","date_gmt":"2026-10-26T16:22:32","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/cillian-hourican\/"},"modified":"2026-10-31T11:26:39","modified_gmt":"2026-10-31T10:26:39","slug":"cillian-hourican","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/cillian-hourican\/","title":{"rendered":"Cillian Hourican"},"content":{"rendered":"","protected":false},"featured_media":28473,"template":"","meta":{"_acf_changed":false},"university_us_portfolio":[26],"class_list":["post-28472","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","has-post-thumbnail","hentry","university_us_portfolio-universiteit-van-amsterdam"],"acf":{"main_text":"","naam_van_het_proefschift":"Operationalising synergy in multimorbidity and symptom networks","samenvatting":"Multimorbiditeit is het gelijktijdig aanwezig zijn van twee of meer chronische aandoeningen bij dezelfde persoon. In vergrijzende bevolkingen is het eerder regel dan uitzondering geworden: meer dan de helft van de vijf-en-zestig-plussers leeft met meerdere diagnoses. Op papier lijken twee pati\u00ebnten met evenveel aandoeningen vergelijkbaar; in het dagelijks leven zijn ze dat vaak niet. De een blijft zelfstandig, de ander komt de dag nauwelijks door. Dat verschil ontstaat niet doordat \u00e9\u00e9n ziekte de overhand heeft, maar doordat symptomen, klinische tekenen, gedrag en aandoeningen anders op elkaar inwerken afhankelijk van de context. Een diagnoselijst vermeldt wat een pati\u00ebnt heeft. Ze zegt niet wat iemand kan, hoe de ziektelast zich zal ontwikkelen, of welke factoren de huidige beperkingen veroorzaken. Die kloof tussen de ordelijke categorie\u00ebn van de ziekte-classificatie en de complexe werkelijkheid van het dagelijks functioneren is het vertrekpunt van dit proefschrift. Multimorbiditeit is niet enkel een opeenstapeling van ziekten. Het is een systeem van interacties. Klinisch gezien kunnen de verbanden tussen aandoeningen zwaarder wegen dan elke afzonderlijke aandoening.\n\nDe meeste methoden waarmee zulke systemen worden bestudeerd, steunen nog altijd op paarsgewijze samenvattingen: associatienetwerken, conditionele-afhankelijkheidsgrafen en additieve modellen. Daarin levert elke factor een eigen, losstaande bijdrage. Zulke representaties leggen veel vast, maar ze kunnen per constructie niet uitdrukken dat een patroon pas informatief wordt wanneer variabelen samen optreden. Neem vermoeidheid, slecht slapen en somberheid. Elk symptoom apart voorspelt maar zwak functionele achteruitgang; samen voorspellen ze sterk, op een manier die geen enkel tweetal eruit haalt. Informatie die alleen uit de combinatie beschikbaar is en niet uit enige deelverzameling valt te herleiden, heet synergie. Daartegenover staat redundantie: meerdere variabelen overlappen en herhalen deels hetzelfde signaal over een uitkomst. Partial Information Decomposition (PID) is een framework uit de informatietheorie dat dit onderscheid formeel en kwantitatief maakt. Gegeven een set bronvariabelen, bijvoorbeeld symptomen, klinische tekenen en diagnoses, en een doelvariabele zoals dagelijks functioneren, splitst PID de gezamenlijke informatie in componenten die redundant zijn, uniek voor \u00e9\u00e9n bron, of synergetisch. Dit proefschrift ontwikkelt PID-methoden en past ze toe om hogere-orde-interacties in multimorbiditeits- en symptoomsystemen te identificeren, te interpreteren en op schaal te analyseren.\n\nDe eerste bijdrage laat zien waarom hogere-orde-analyse nodig is en hoe ze rekenkundig haalbaar wordt. Hoofdstuk 2 gebruikt synthetische Bayesiaanse netwerken: systemen die zo zijn gebouwd dat hun werkelijke hogere-orde-structuur vooraf vaststaat, zodat ze als ijkpunt kunnen dienen. Daarmee blijkt dat paarsgewijze associatienetwerken kritieke afhankelijkheden kunnen missen en de verwachte gevolgen van interventies verkeerd kunnen inschatten zodra het onderliggende systeem hogere-orde-interacties bevat. Dezelfde aanpak is vervolgens toegepast op klinische gegevens uit de EASYcare studie, waarin symptomen, klinische tekenen en ziekten in \u00e9\u00e9n netwerk samenkomen. Dat leverde 184 synergetische geordende drietallen op, weergegeven als hypergraaf: een netwerk waarin \u00e9\u00e9n verbinding meer dan twee knopen kan koppelen. Hoofdstuk 3 pakt een praktisch obstakel aan, de combinatorische explosie. Het aantal mogelijke variabelencombinaties groeit onbeheersbaar met de omvang van het systeem, waardoor volledig zoeken bij realistische datasets onhaalbaar is. Het hoofdstuk ontwikkelt stochastische zoekheuristieken, namelijk simulated annealing en particle swarm optimisation, die sets met hoge synergie \u00e9\u00e9n tot twee ordes van grootte sneller vinden dan volledige enumeratie. Daarnaast beschrijft het een tot dan toe onderbelicht onderwerp, het echo-probleem, waarbij redundantie en overlap tussen variabelen het schijnbare aantal hogere-orde bevindingen opblazen. Een filterstap houdt die inflatie in toom voordat de resultaten worden ge\u00efnterpreteerd.\n\nDe tweede bijdrage verschuift van methode naar klinische toepassing: eerst voor \u00e9\u00e9n uitkomstmaat, daarna over een volledige variabelenset. Hoofdstuk 4 past PID toe op symptomen, klinische tekenen en ziekten uit de Longitudinal Aging Study Amsterdam (LASA), met functionele beperkingen als doelvariabele. In een decompositie met vier variabelen droeg in de totale steekproef geen enkel domein unieke informatie bij. In de subgroep met multimorbiditeit deden symptomen dat als enige. Zij waren goed voor 34,1% van de totale informatie over functionele beperkingen, informatie die klinische tekenen en ziekten niet droegen. Dat sluit aan bij het idee dat diagnoselabels informationeel verzadigd raken naarmate aandoeningen zich opstapelen. Beoordeling op symptoomniveau kan dus juist daar meerwaarde hebben waar die het hardst nodig is. Hoofdstuk 5 schaalt deze redenering op naar zeventien LASA-variabelen met het BUST framework: Breadth, Uniformity, Synergy en Total. Het karakteriseert elk variabelenpaar langs vier dimensies. Breadth geeft aan of de synergie van een paar over veel uitkomsten is verspreid (generalist) of zich op enkele concentreert (specialist). Uniformity geeft aan of de synergie stabiel blijft over leeftijd, geslacht en multimorbiditeit, of juist contextafhankelijk is. Synergy kwantificeert hoeveel informatie pas beschikbaar komt wanneer de variabelen samen worden beschouwd. Total registreert de totale afhankelijkheid. Het BUST-framework is toegepast op 2.040 combinaties van een variabelenpaar en een doelvariabele in LASA en vat de 135 bronparen samen die synergie droegen. Daaruit komen drie bevindingen naar voren. Ten eerste delen de tien paren die het hoogst scoren op de synergiemaat geen enkel lid met de tien hoogst scorende paren op totale wederzijdse informatie. Toch hangen beide grootheden over alle paren zwak positief samen (r = 0,31). Ten tweede concentreert synergie zich in klinisch herkenbare, domeinoverschrijdende constellaties rond slaap, pijn, stemming, lichamelijke activiteit en lichaamssamenstelling. Ten derde zijn synergieprofielen context-afhankelijk. Bij sommige paren verschilt de verdeling tussen deelnemers met en zonder multimorbiditeit, bij andere tussen geslachts- of leeftijdsgroepen. Op basis van deze profielen kent het proefschrift klinische kenmerken verschillende informationele rollen toe: algemene indicatoren, onderscheidende indicatoren en synergie-poorten. Elke rol weerspiegelt hoe de informatie van een kenmerk zich verhoudt tot uiteenlopende doelvariabelen en contexten.\n\nDe derde bijdrage breidt PID uit van losse variabelensets naar volledige symptoomnetwerken, en doet dat bij benadering in plaats van via exacte ontleding. Zodra elk ander symptoom als context dient, wordt een volledige multivariate decompositie onhaalbaar: het aantal informatie-atomen groeit sneller dan exponentieel met het aantal bronnen. Hoofdstuk 6 neemt dat obstakel met embedding-gebaseerde PID (ePID). De methode comprimeert alle overige symptomen tot \u00e9\u00e9n samenvattende variabele die de voor de doelvariabele meest relevante informatie behoudt. Daarna volgt een hanteerbare PID met twee bronnen: het focale symptoom, de samenvattende variabele en het doel. De compressie verloopt via een Agglomerative Conditional Information Bottleneck, die de gezamenlijke toestanden van de overige symptomen samenvoegt tot een klein aantal categorie\u00ebn, gekozen om doelrelevante structuur te behouden. De methode is vervolgens getoetst aan synthetische netwerken met drie tot vijf bronnen, waarvan de werkelijke de compositie bekend is. De embedding volgt de synergetische informatie daar nauwgezet (r = 0,92). De empirische toepassingen bedden een grotere restverzameling in dan dit gevalideerde bereik omvat. De gerapporteerde atoomfracties zijn daarom bij benadering. In UK Biobank en de Xinxiang-studentensteekproef laten de PHQ-9-gegevens over depressiesymptomen zien dat het grootste deel van de afhankelijkheid tussen paar en doel wordt gedeeld met de rest van het netwerk. Dat verloopt via twee kanalen: redundantie en rest-unieke informatie. Redundantie alleen al is goed voor 45 tot 51 procent van de ontlede informatie. Synergie vormt een klein onderdeel. Ze wijst wel specifieke symptoomconfiguraties aan waar modellering die rekening houdt met interactie nodig kan zijn, in plaats van uitsluitend additieve benaderingen. De samenstelling van de informatiekanalen repliceert over cohorten heen, met Spearman-correlaties van 0,59 voor redundantie, 0,68 voor rest-unieke informatie en 0,78 voor synergie. Dat ondersteunt de generaliseerbaarheid van de decompositie en wijst erop dat de hogere-orde-structuur van depressieve symptoomnetwerken geen toevalsbevinding is van \u00e9\u00e9n steekproef. Hetzelfde protocol is toegepast op een sterk afwijkend instrument, de Interpersonal Reactivity Index met 28 items. Daar levert de werkwijze juist een door synergie gedomineerde decompositie op. Dat laat zien dat embedding-gebaseerde PID synergiedominantie registreert waar die aanwezig is, in plaats van het ene of het andere patroon op te leggen.\n\nSamen vormen deze drie bijdragen een ge\u00efntegreerd framework. De opbouw, van motiveren via ontdekken, toepassen en interpreteren naar opschalen, weerspiegelt de praktische weg waarlangs hogere-orde-afhankelijkheid zich van een conceptuele notie tot een berekenbaar object ontwikkelt. De rode draad is een informatietheoretisch weeg- en interpretatieprogramma voor klinische systemen. Elk hoofdstuk voegt een laag toe: de demonstratie dat paarsgewijze representaties structureel incompleet zijn, zoekheuristieken die synergie vindbaar maken zonder volledige enumeratie, gestructureerde samenvattingen die hoogdimensionale interactielandschappen tot leesbare kaarten comprimeren, en embedding-gebaseerde benaderingen die de ontleding uitbreiden naar volledige symptoomnetwerken. Het proefschrift begint bij de kloof tussen diagnoselijsten en dagelijks functioneren. Het hier ontwikkelde framework maakt die verborgen structuur zichtbaar, meetbaar en klinisch interpreteerbaar. De benadering vervangt bestaande analytische methoden niet, maar vult ze aan door een vorm van afhankelijkheid bloot te leggen die additieve en paarsgewijze representaties per constructie niet kunnen uitdrukken. Er blijven belangrijke beperkingen: alle analyses zijn cross-sectioneel en observationeel; PID-decomposities hangen af van de gekozen redundantiemaat en van de opgenomen variabelen; en behandelingen, die het symptoomlandschap bij multimorbiditeit mede vormgeven, zijn niet als bron- of conditioneringsvariabele meegenomen.\n\nDe bredere betekenis van dit werk ligt in het zichtbaar en berekenbaar maken van context, juist daar waar metingen meerdere klinische domeinen beslaan en er beslissingen moeten worden genomen voor individuele pati\u00ebnten. De vraag is dan niet of een variabele samenhangt met een uitkomst, maar of een extra meting werkelijk nieuwe informatie oplevert voor deze persoon of subgroep, of anders vooral herhaalt wat al bekend is. Door redundantie en synergie op principi\u00eble wijze te scheiden, en door de rekeninfrastructuur te bouwen die deze grootheden op schaal vindbaar en interpreteerbaar maakt, zet dit proefschrift een stap naar een meer operationele opvatting van gepersonaliseerde geneeskunde: niet alleen uitkomsten voorspellen, maar begrijpen welke combinaties van metingen informatief zijn, voor wie, en onder wat omstandigheden. De methoden zijn beproefd op gegevens over verouderingscohorten, cardiovasculair risico, metabolomica, psychiatrische symptomen en psychometrie, in meerdere onafhankelijke steekproeven: LASA, de Cardiovascular Risk in Young Finns Study, het metabolomicapanel en de gegevens over psychische gezondheid van UK Biobank, de Xinxiang-studentensteekproef en een online steekproef die de Interpersonal Reactivity Index invulde. Of ze ook generaliseren naar andere klinische domeinen en datatypen blijft een empirische vraag. Dit werk levert het conceptuele en computationele fundament waar die bredere validatie op kan voortbouwen.","summary":"Multimorbidity is the co-occurrence of two or more chronic conditions in the same person. Multimorbidity has become the norm rather than the exception in ageing populations. More than half of adults over sixty-five now live with multiple diagnoses. On paper, two patients carrying the same number of conditions may appear comparable; in daily life they often do not. One remains independent while the other struggles with basic tasks. The difference is not because a single disease dominates. The difference is due to symptoms, signs, behaviours, and conditions interacting differently depending on context. A diagnosis list states what a patient has. It does not state what a patient can do, how their burden will evolve, or which factors drive their current limitations. This mismatch between the tidy categories of disease classification and the messy reality of lived function is the starting point of this thesis: Multimorbidity is not merely an accumulation of diseases. It is an interacting system. Clinically, the connections among diseases may matter more than any single condition.\n\nMost analytic tools used to study these systems still rely on pairwise summaries: association networks, conditional-dependence graphs, and additive models. Each factor contributes independently in such representations. These representations capture a great deal. However, they are structurally unable to express when informative patterns emerge only when variables act together. Consider fatigue, poor sleep, and low mood: each symptom on its own may be only weakly predictive of functional decline, yet their co-occurrence can be strongly predictive in a way that no pair of these symptoms achieves alone. Information of this kind, which is available only from the combination and not recoverable from any subset, is called synergy. It stands in contrast to redundancy, in which multiple variables overlap and partly repeat the same signal about an outcome. Partial Information Decomposition (PID) is a framework from information theory. PID makes this distinction formal and quantitative. Given a set of source variables (e.g. symptoms, signs, and diagnoses) and a target (daily functioning), PID separates the joint information into components that are redundant, unique to each source, or synergistic. This thesis develops and applies PID-based methods to identify, interpret, and scale the analysis of higher-order interactions in multimorbidity and symptom systems.\n\nThe first contribution of this thesis is to establish why higher-order analysis is needed and how it can be made computationally feasible. Chapter 2 uses synthetic Bayesian networks. Systems are constructed so that their true higher-order structure is known in advance. The network serves as a reference standard. These networks demonstrate that pairwise association networks can both miss critical dependencies and mischaracterise the expected consequences of interventions when the underlying system contains higher-order interactions. The same approach is then applied to clinical data from the EASYcare study. Symptoms, signs, and diseases are combined within a single network. This identifies 184 synergistic triplets represented using a hypergraph. A hypergraph is a network in which edges can connect more than two nodes. Chapter 3 addresses a practical barrier: combinatorial explosion, the fact that the number of possible variable combinations grows unmanageably with system size. This scaling problem makes exhaustive evaluation infeasible for realistic datasets. The chapter develops stochastic search heuristics, namely simulated annealing and particle swarm optimisation. These search heuristics discover high-synergy sets one to two orders of magnitude faster than exhaustive enumeration. It also identifies a previously underappreciated artefact, termed the echo problem, in which redundancy and overlap among variables inflate the apparent number of higher-order findings. A filtering step is proposed to control this inflation before results are interpreted.\n\nThe second contribution turns from method to clinical application. It first considers a single endpoint and then extends the analysis across a whole variable set. Chapter 4 applies PID to symptoms, signs, and diseases measured in the Longitudinal Aging Study Amsterdam (LASA) with functional limitations as the target outcome. In a four-variable decomposition, no domain contributed unique information in the total sample. In the multimorbidity subgroup, symptoms were the only domain to contribute unique information. Symptoms accounted for 34.1% of the total information about functional limitations. This information was not carried by signs or diseases. This is consistent with the view that disease labels become informationally saturated as conditions accumulate. Symptom-level assessment may therefore add value precisely where it is most needed. Chapter 5 scales this logic to a set of seventeen LASA variables. It introduces the BUST framework: Breadth, Uniformity, Synergy, and Total. The framework characterises each variable pair along four dimensions. Breadth captures whether a pair\u2019s synergy is distributed across many outcomes (generalist) or concentrated on a few (specialist). Uniformity captures whether synergy remains stable across age, sex, and multimorbidity strata or is context-dependent. Synergy quantifies the magnitude of the information available only when the variables are considered together. Total records overall dependence. The BUST map was applied across 2,040 variable-pair and target triplets in LASA. It summarised the 135 source pairs that carried synergy. This reveals three findings: First, the ten pairs ranked highest by the synergy-based composite share no members with the ten highest-ranked pairs by total mutual information. The two quantities are nevertheless weakly and positively correlated across all pairs (r = 0.31). Second, synergy is concentrated in clinically recognisable cross-domain constellations. These constellations link sleep, pain, mood, physical activity, and body composition. Third, synergy profiles are context dependent. For some pairs, synergy is distributed differently between participants with and without multimorbidity. For other pairs, the distribution differs across sex or age strata. Building on these profiles, the thesis assigns clinical features distinct informational roles. These roles are general indicators, disambiguators, or synergy gates. Each role reflects how a feature\u2019s information is structured relative to different targets and contexts.\n\nThe third contribution extends PID from local variable sets to full symptom networks. It does so through approximation rather than exact decomposition. When every other symptom serves as context, a complete multivariate decomposition becomes infeasible. The number of information atoms grows faster than exponentially with the number of sources. Chapter 6 addresses this barrier through embedding-based PID (ePID). The method compresses all other symptoms into a single summary variable that preserves information most relevant to the target. A tractable two-source PID is then applied to the focal symptom, the compressed summary, and the target. Compression uses an Agglomerative Conditional Information Bottleneck. This groups the joint states of the remaining symptoms into a small number of categories that are chosen to retain target-relevant structure. The method is benchmarked against synthetic networks with three to five sources, where the ground-truth decomposition is known. The embedding tracks synergistic information closely (r = 0.92). The empirical applications embed a larger remainder than this validated range. The reported atom fractions should therefore be read as approximate. In UK Biobank and the Xinxiang student sample, the PHQ-9 depression data show that most pair-to-target dependence is shared with the remainder. This occurs through two channels: redundancy and remainder-unique information. Redundancy alone accounts for 45 to 51 per cent of the decomposed information. Synergy constitutes a small component. This highlights specific symptom configurations where interaction-aware modelling may be needed rather than additive approaches alone. The composition of information channels replicates across cohorts. Spearman correlations are 0.59 for redundancy, 0.68 for remainder-unique information, and 0.78 for synergy. This supports the generalisability of the decomposition. It also suggests that higher-order structure in depressive symptom networks is not an artefact of a single sample. The same decomposition protocol is applied to a contrasting instrument, the 28-item Interpersonal Reactivity Index. Here, the pipeline returns a synergy-dominated decomposition. This indicates that embedding-based PID registers synergy dominance where it is present rather than imposing either pattern.\n\nThese three contributions form an integrated framework whose progression from motivation through discovery, application, interpretation, and scaling reflects the practical arc of making higher-order dependence a computable object rather than a conceptual curiosity. The common thread is an information-theoretic weighting and interpretation programme for clinical systems. Each chapter adds a layer: a demonstration that pairwise representations are structurally incomplete, search heuristics that make synergy discoverable without exhaustive enumeration, structured summaries that compress high-dimensional interaction landscapes into interpretable maps, and embedding-based approximations that extend the decomposition to full symptom networks. The thesis begins from the mismatch between disease lists and lived function; the framework developed here offers a way to make that hidden structure visible, quantifiable, and clinically interpretable. Rather than replacing existing analytic tools, the approach complements them by exposing a mode of dependence that additive and pairwise representations cannot express by construction. Important limitations remain: all analyses are cross-sectional and observational, PID decompositions depend on the choice of redundancy measure and the included variable set, and treatment processes, which shape the symptom landscape in multimorbidity populations, are not included as sources or conditioning variables.\n\nThe broader significance of this work lies in making context visible and computable in precisely those settings where measurements span multiple clinical domains and decisions must be made for individual patients. In such settings, the operative question is not whether a variable is associated with an outcome, but whether additional measurements provide genuinely new information for a given person or subgroup, or whether they largely repeat existing signal. By providing a principled way to separate redundancy from synergy, and by developing computational scaffolding that makes these quantities discoverable and interpretable at scale, the thesis contributes a step towards a more operational notion of personalised medicine: not merely predicting outcomes, but understanding which combinations of measurements are informative, for whom, and under what conditions. The methods introduced here have been tested on ageing-cohort, cardiovascular-risk, metabolomic, psychiatric-symptom, and psychometric data across several independent samples, namely LASA, the Cardiovascular Risk in Young Finns Study, the UK Biobank metabolomics panel, UK Biobank mental-health data, and the Xinxiang student sample, together with an online sample completing the Interpersonal Reactivity Index; whether they generalise to other clinical domains and data modalities remains an empirical question. The present work provides the conceptual and computational foundation on which that broader validation can proceed.","auteur":"Cillian Hourican","auteur_slug":"cillian-hourican","publicatiedatum":"27 november 2026","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/cillianhourican?iframe=true","url_download_pdf":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/download\/b26d1c13-bb5e-46be-ad48-94eed9702947\/highres","url_epub":"","ordernummer":"18805","isbn":"978-94-6534-814-8","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Universiteit van Amsterdam","afbeeldingen":28473,"video_url":"","podcast_url":"","naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Universiteit van Amsterdam","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/28472","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/28473"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=28472"}],"wp:term":[{"taxonomy":"university_us_portfolio","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/university_us_portfolio?post=28472"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}