{"id":27175,"date":"2026-10-13T17:24:48","date_gmt":"2026-10-13T15:24:48","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/stefan-cornelissen\/"},"modified":"2026-10-31T11:38:57","modified_gmt":"2026-10-31T10:38:57","slug":"stefan-cornelissen","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/stefan-cornelissen\/","title":{"rendered":"Stefan Cornelissen"},"content":{"rendered":"","protected":true},"featured_media":27176,"template":"","meta":{"_acf_changed":false},"university_us_portfolio":[20],"class_list":["post-27175","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","post-password-required","hentry","university_us_portfolio-tu-eindhoven"],"acf":{"main_text":"","naam_van_het_proefschift":"Enabling image-based AI models for predicting growth in vestibular schwannomas","samenvatting":"Een vestibulair schwannoom (VS, of brughoektumor) is een goedaardig en doorgaans langzaam groeiend gezwel op de gehoor- en evenwichtszenuw. Voor kleine tot middelgrote tumoren is de behandelstrategie de laatste decennia ingrijpend veranderd. Artsen kiezen minder snel voor een zware hersenoperatie (microchirurgie), maar geven de voorkeur aan een afwachtend beleid met regelmatige MRI-controles (wait-and-scan) of gerichte radiochirurgie. Dit conservatieve beleid cre\u00ebert een klinisch dilemma door het onvoorspelbare gedrag van deze tumoren. Hoewel periodieke observatie voor stabiele tumoren dit als veilig en afdoende wordt beschouwd, is het voor actief groeiende tumoren cruciaal om tijdig in te grijpen en zo gevaarlijke druk op de hersenstam en omliggende zenuwen te voorkomen. Klinische kenmerken (zoals leeftijd, het type symptomen en de afmetingen van de tumor) bleken tot nu toe echter geen betrouwbare graadmeter voor tumorgroei. Er is dus een dringende noodzaak om te kijken naar geavanceerde analysetechnieken die direct gebruikmaken van medische beelden, om zo de rijke morfologische en fenotypische informatie uit MRI-scans beter te benutten.\n\nDe dissertatie begint met een diepgaand overzicht van de huidige op MRI gebaseerde voorspelmodellen (hoofdstuk 3). Kwaliteitsbeoordelingen tonen aan dat de wetenschappelijke vooruitgang stagneert door hardnekkige foutbronnen (bias), zoals willekeurige groeidefinities en een te korte controleperiode waarin tijdelijke zwelling (TTE, pseudoprogressie) wordt aangezien voor werkelijke tumorgroei. Deze overzichtsstudie legt drie fundamentele knelpunten bloot die klinische toepassing verhinderen: een betrouwbaarheidskloof bij het objectief vaststellen van echte groei, een schaalbaarheidskloof door het arbeidsintensieve handmatige driedimensionaal intekenen, en een biologische kloof in het karakteriseren van het tumorweefsel. Om deze knelpunten te adresseren is dit proefschrift gestructureerd in twee complementaire delen. Deel I (structurele beeldvorming) lost de meettechnische tekortkomingen op door een volume-afhankelijke meetstandaard voor tumorgroei te defini\u00ebren (hoofdstuk 4) en een betrouwbaar multicentrisch AI-raamwerk te ontwikkelen dat het 3D-volume van tumoren automatisch bepaalt (hoofdstuk 5). Deel II (dynamische beeldvorming) richt zich op de tumorbiologie. Hierin worden eerst de bloeddoorstroming en vaatlekkage met dynamische contrast-MRI parametrisch vastgesteld (hoofdstuk 6), waarna zelflerende algoritmes subtiele weefselpatronen (radiomics) benutten om in een vroeg stadium met MRI-beelden tumorgroei te voorspellen (hoofdstuk 7).\n\nOm de betrouwbaarheidskloof te reduceren, wordt in hoofdstuk 4 onderzocht hoe de meetfout op MRI-scans afhangt van de tumorgrootte. In de kliniek geldt nu vaak een rigide groeidrempel van 20% in volume als breed geaccepteerde definitie voor tumorgroei. Deze algemene regel negeert echter dat kleine tumoren relatief veel moeilijker betrouwbaar te meten zijn dan grote. Uit het onderzoek met 5 onafhankelijke experts en 100 pati\u00ebnten blijkt dat de relatieve meetonzekerheid daalt van 26,8% bij de kleinste gezwellen naar 4,8% bij de grootste. De resulterende continue groeidrempel (top van 95% betrouwbaarheidsinterval) doorsnijdt de vaste 20%-grens rond een tumorvolume van 200 mm3. Daaronder leidt een vaste 20%-grens tot onterecht alarm (fout-positieve groei), terwijl bij grotere tumoren daadwerkelijke groei juist over het hoofd wordt gezien. De nieuwe, volume-afhankelijke meetstandaard levert een betrouwbare pati\u00ebnt-specifieke uitgangspositie op voor AI-modellen en vermindert onzekerheid in voorspellende modelvorming.\n\nHoofdstuk 5 adresseert de schaalbaarheidskloof door de klinimetrische betrouwbaarheid van automatische tumoromlijning met behulp van deep learning te onderzoeken. Op basis van 1856 T1-gewogen contrast-MRI-scans, aangevuld met een externe dataset van 242 scans, zijn twee algoritmes (nnU-Net model) getraind op data van zowel een enkel ziekenhuis als van meerdere centra. Hoewel beide architecturen een uitstekende geometrische nauwkeurigheid hebben en vergelijkbaar zijn met menselijke experts (Dice-score van respectievelijk 91,6% en 91,9%), is het verschil in de werkelijke meetfout tussen beide modellen ten opzichte van experts aanzienlijk. Hierbij vielen de tumorvolumes van het multicentrische model in 73% van de gevallen binnen de menselijke variatiemarge, tegenover 44% voor het model getraind op \u00e9\u00e9n ziekenhuis. Als volwaardige extra beoordelaar bleek de meetonzekerheid van het multicentrische model vrijwel identiek aan de onderlinge variatie tussen experts. Daarmee biedt dit multicentrische AI-model een betrouwbare en schaalbare oplossing om tumoren in de klinische praktijk automatisch in 3D te monitoren.\n\nHoofdstuk 6 concentreert zich op biologische kloof door niet-invasieve voorspellers van tumorgroei te bepalen. Het onderzoek evalueert de voorspellende waarde van geavanceerde MRI-technieken bij 110 pati\u00ebnten (van wie 64% daadwerkelijk tumorgroei vertoonde). Met behulp van dynamische contrast-MRI (DCE-MRI) en diffusie-MRI (DWI) wordt de biologische activiteit van het weefsel in kaart gebracht. Door de contrastdynamiek op voxelbasis wiskundig te modelleren met het Extended Tofts Model, zijn de eigenschappen van de microcirculatie berekend: vaatwandlekkage (Ktrans), beschikbare tussenruimte tussen cellen (ve) en lokaal plasmavolume (vp). Meervoudige logistische regressie toont aan dat de combinatie van verhoogde vaatlekkage en lagere cel-tussenruimte toekomstige groei met grote nauwkeurigheid voorspelt (AUC van 0,85, 89% sensitiviteit en 73% specificiteit). Biologisch duidt dit op een hoge vaatdoorlaatbaarheid en een dichte opeenpakking van ontstekingscellen (macrofagen) in groeiende tumoren. Diffusiemetingen (ADC) bleken daarentegen uitsluitend informatief voor tumoren die spontaan krompen. Omdat het middelen van parameters over de hele tumor echter voorbijgaat aan interne heterogeniteit, vormt dit de directe motivatie voor de overstap naar multidimensionale geavanceerde patroonherkenning (radiomics).\n\nOm een robuust voorspellingsmodel te ontwerpen en biologische heterogeniteit te integreren, presenteert hoofdstuk 7 een computermodel dat geavanceerde patroonherkenning (radiomics) toepast op structurele T2-scans en dynamische MRI-eigenschappen (Ktrans, ve en vp). Na selectie van de meest informatieve kenmerken behaalt het model (een support vector machine) een AUC van 0,89, met een algehele nauwkeurigheid van 89,0% (90,0% sensitiviteit en 87,7% specificiteit). De diagnostische odds ratio (DOR) van 62,0 bevestigt dat de kans op een correcte voorspelling vele malen groter is dan op een fout-positieve classificatie. Daarmee presteert deze benadering significant beter dan referentiemodellen gebaseerd op tumorgrootte, standaard-MRI of gemiddelde parameterwaardes. Betrouwbaarheidsanalyses tonen een nagenoeg perfecte kalibratie (Brier-score 0,12). Bovendien laat een beslisanalyse (decision curve analysis, DCA) zien dat het model over het gehele klinisch relevante beslisbereik (drempelwaarden 0,0 tot 0,9) een duidelijke nettowinst oplevert. De meest stabiele bijdragen aan de betrouwbare voorspelling van tumorgroei blijken te bestaan uit complexe textuurbeschrijvingen (zoals GLCM, GLRLM en GLSZM) van de Ktrans en ve parameters. Dit bewijst dat het kwantificeren van microvasculaire wanorde onmisbaar is om tumorgroei vroegtijdig en niet-invasief te voorspellen.\n\nSamenvattend levert dit proefschrift de volgende kernbijdragen. Ten eerste lost een strikte, volume-afhankelijke groeidrempel de betrouwbaarheidskloof op door meetruis systematisch te elimineren. Ten tweede vormt het klinimetrisch gevalideerd, multicentrisch deep learning-model een oplossing voor het schaalbaarheidsprobleem. Hiermee wordt geautomatiseerde 3D-volumetrie betrouwbaar en op grote schaal toepasbaar in de klinische praktijk. Ten derde wordt de biologische kloof verminderd door het gebruik van dynamische contrast-MRI en de toepassing van zelflerende algoritmes, die rechtstreeks gebaseerd zijn op interne doorbloeding en weefselheterogeniteit. Gezamenlijk vormen deze methoden een klinisch toepasbaar fundament dat de belangrijke knelpunten in de groeivoorspelling van vestibulaire schwannomen adresseert. Het uitgevoerde onderzoek markeert een beslissende verschuiving in paradigma: in plaats van arbitraire vuistregels prevaleren strikte meetkwaliteit, klinimetrische precisie en modellen gebaseerd op tumorbiologie. Daarmee legt dit proefschrift de basis voor een zorgtraject afgestemd op het individu, waarbij stabiele tumoren veilig kunnen worden afgewacht en bij actieve groei tijdig kan worden ingegrepen.","summary":"Vestibular schwannomas (VS) are benign, slowly growing intracranial tumors that originate from the Schwann cells of the vestibulocochlear nerve within the cerebellopontine angle. Over the past decades, the clinical management paradigm for small-to-medium size VS has fundamentally shifted from upfront microsurgery toward conservative wait-and-scan (W&S) surveillance and stereotactic radiosurgery (SRS). However, conservative management introduces a critical clinical management dilemma due to the highly variable and unpredictable nature of VS. While indolent lesions can be safely observed, actively proliferating tumors may cause mass-effect complications, which necessitates timely intervention. To enable personalized decision-making, research has investigated clinical parameters (e.g. patient age, symptom presentation, and baseline tumor dimensions) as potential prognostic markers. However, these determinants have consistently proven inconclusive and incapable of reliably predicting individual tumor progression. Consequently, there is a clear imperative toward image-based prediction frameworks that better exploit the rich morphological and phenotypic information captured by magnetic resonance imaging (MRI).\n\nThis thesis starts with a review on the current state of image-based prognosis (Chapter 3), which reveals that progress has largely stagnated. Methodological quality assessments demonstrate that existing models are compromised by bias, such as inconsistent growth thresholds, and insufficient follow-up that fails to differentiate true tumor progression from transient tumor enlargement (TTE). The conducted review identifies three foundational limitations that inhibit clinical translation: the reliability gap in defining ground-truth tumor progression, the scalability gap in acquiring high-throughput volumetric annotations, and the biological gap in characterizing tumor pathophysiology. Consequently, this thesis is structured into two complementary parts. Part I (structural imaging) addresses the foundational measurement bottlenecks by establishing a rigorous, volume-dependent ground truth for VS tumor growth (Chapter 4) and developing a clinically reliable multi-center deep learning framework for automated volumetry (Chapter 5). Part II (dynamic imaging) focuses on pathophysiology by evaluating dynamic contrast-enhanced (DCE) MRI microvascular parameters (Chapter 6) and developing high-dimensional radiomic machine learning architectures (Chapter 7) to achieve robust, baseline growth prediction.\n\nTo address the reliability gap, Chapter 4 evaluates the volume dependency of measurement error in MRI. Currently, a uniform static threshold of 20% volumetric increase is widely applied to define tumor growth. However, this convention ignores the relationship between tumor size and relative measurement variability. In a multi-observer study (N=100, 5 observers), the relative limits of agreement with the mean (LOAM) decreased from 26.8% for the smallest tumor quartile to 4.8% for the largest quartile when excluding peritumoral cysts. Using a continuous sliding-window LOAM analysis, the upper bound of the 95% confidence limit of the LOAM intersects the static 20% threshold at approximately 200 mm3. This proves that a fixed 20% cutoff yields false-positive growth classifications in small lesions, while obscuring true progression in larger tumors. These continuous limits establish a patient-specific ground truth that mitigates label noise in downstream prognostic modeling.\n\nTo discuss the scalability gap and enable high-throughput volumetric surveillance, Chapter 5 investigates the clinimetric reliability of deep learning-based automated segmentation. Using 1,856 contrast-enhanced T1-weighted MRI scans, supplemented by an external cohort of 242 scans, single-center and multi-center nnU-Net models are trained. While both architectures demonstrate excellent geometric accuracy comparable to human benchmarks (median Dice scores of 91.6% and 91.9%, respectively), clinimetric evaluation against the multi-observer LOAM framework reveals a profound performance disparity. Automated volumes from the multi-center model fall within human agreement limits in 73% of cases, whereas the single-center model achieves this in only 44%. Furthermore, incorporating the multi-center model as an independent observer yields updated agreement limits nearly identical to human variability. Although small tumors remain subject to volume-dependent measurement error, this multi-center architecture provides a dependable, scalable solution for automated volumetry in clinical workflows.\n\nTo address the biological gap and identify non-invasive pathophysiological predictors of tumor progression, Chapter 6 prospectively evaluates the prognostic value of DCE and diffusion-weighted (DWI) MRI in 110 patients (64% exhibiting tumor growth). Voxel-wise concentration-time curves within the tumor region of interest are fitted to the Extended Tofts Model (ETM) to derive the microvascular kinetic parameters Ktrans (volume transfer constant), ve (extravascular extracellular volume fraction), and vp (plasma volume fraction). Multivariable logistic regression demonstrates that the combination of mean Ktrans and mean ve yields an AUC of 0.85 (sensitivity 89%, specificity 73%) for predicting volumetric growth. Elevated Ktrans and reduced ve reflect active microvascular permeability and dense cellular or macrophage infiltration in proliferating tumors, whereas apparent diffusion coefficient (ADC) metrics are solely informative for tumor regression. However, condensing kinetic maps into whole-tumor mean values dilutes intratumoral heterogeneity, motivating high-dimensional radiomic modeling.\n\nTo address construct a robust prognostic tool, Chapter 7 presents a machine learning framework integrating high-dimensional radiomics of both structural T2-weighted MRI and DCE-derived microvascular parameter maps (Ktrans, ve, and vp). Following feature selection and dimensionality reduction via PCA, the trained support vector machine (SVM) model achieves a mean AUC of 0.89 (accuracy 89.0%, sensitivity 90.0%, specificity 87.7%), and a diagnostic odds ratio (DOR) of 62.0, significantly outperforming volume-based, T2-only, and first-order DCE baseline models. Probabilistic and clinical utility assessments confirm robust calibration (calibration-in-the-large of -0.015, Brier score of 0.12) and superior net benefit across threshold probabilities from 0.0 to 0.9 in decision curve analysis (DCA). Feature attribution reveals that stable predictors are predominantly driven by complex higher-order texture metrics (e.g. GLCM, GLRLM, and GLSZM) from Ktrans and ve, demonstrating that capturing microvascular and microenvironmental heterogeneity is vital for accurate, non-invasive growth prediction.\n\nIn conclusion, this thesis contributes in the following ways. First, the establishment of a rigorous, volume-dependent definition of growth resolves the reliability gap by removing uncertainty and label noise in patient outcome. Second, a clinimetrically validated multi-center deep learning architecture is provided for automated volumetry, which mitigates the scalability challenge. Third, functional DCE-MRI microvascular parameter mapping and high-dimensional radiomic machine learning address the biological gap and paves the way for future innovations. Together, these contributions establish an end-to-end translational framework that systematically reduces the foundational bottlenecks impeding reliable prognostic modeling in VS. This thesis creates a decisive paradigm shift from empirical heuristics toward data fidelity, clinimetric validation, and biologically grounded modeling. As such, this work lays the foundation for truly personalized clinical decision making, sparing indolent tumors from unnecessary intervention while enabling timely, proactive management for actively proliferating tumors.","auteur":"Stefan Cornelissen","auteur_slug":"stefan-cornelissen","publicatiedatum":"5 november 2026","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/stefancornelissen?iframe=true","url_download_pdf":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/download\/4c1fd8c2-ccf1-42b7-9e58-2d8f9a7d0fe4\/highres","url_epub":"","ordernummer":"19677","isbn":"978-90-386-6842-0","doi_nummer":"","naam_universiteit":"TU Eindhoven","afbeeldingen":27176,"video_url":"","podcast_url":"","naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"TU Eindhoven","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/27175","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/27176"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=27175"}],"wp:term":[{"taxonomy":"university_us_portfolio","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/university_us_portfolio?post=27175"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}