{"id":27043,"date":"2026-09-30T10:35:29","date_gmt":"2026-09-30T08:35:29","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/nicholas-schrader\/"},"modified":"2026-10-31T11:35:40","modified_gmt":"2026-10-31T10:35:40","slug":"nicholas-schrader","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/nicholas-schrader\/","title":{"rendered":"Nicholas Schrader"},"content":{"rendered":"","protected":false},"featured_media":27044,"template":"","meta":{"_acf_changed":false},"university_us_portfolio":[18],"class_list":["post-27043","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","has-post-thumbnail","hentry","university_us_portfolio-rijksuniversiteit-groningen"],"acf":{"main_text":"","naam_van_het_proefschift":"Beyond the Blister","samenvatting":"Achtergrond en Doelstellingen\nEpidermolysis bullosa (EB) is een zeldzame, erfelijke huidfragiliteitsaandoening die wordt gekenmerkt door blaarvorming, chronische won den en levenslange multisysteemcomplicaties. Pijn wordt consequent beschouwd als de meest invaliderende last van de ziekte. Het is geen enkelvoudig fenomeen: het ontstaat door weefselschade en wondverzorging (nociceptieve pijn), door disfunctionerende of beschadigde neuronen (neuropathische pijn), en, zoals dit proefschrift betoogt, door centrale amplificatiemechanismen die pijn in stand houden voorbij wat weefselschade alleen kan verklaren (nociplastische pijn). Ondanks deze last blijven op evidence gebaseerde analgetische strategie\u00ebn ontoereikend. Cannabino\u00efd gebaseerde medicijnen (CBMs) vormen een biologisch plausibele behandelingskandidaat, gegeven dat het endocannabino\u00efde systeem pijn, ontsteking en jeuk moduleert op meerdere niveaus van het zenuwstelsel. Dit proefschrift karakteriseert EB-pijn met grotere precisie en construeert een stapsgewijze evidence base voor de werkzaamheid en verdraagbaarheid van CBMs, gecentreerd op de affectieve dimensie van pijn als primair therapeutisch doel.\n\nHoofdstuk 2 \u2013 Wat EB-pati\u00ebnten het meest nodig hebben\nEen systematische behoeftenanalyse met behulp van de Patient Benefit Index voor Huidziekten (PBI-S) werd uitgevoerd bij 68 pati\u00ebnten met EB. De vier hoogst gerangschikte onvervulde behandelingsbehoeften waren: snel betere huid krijgen, genezen worden van alle huidafwijkingen, vrij zijn van jeuk en vrij zijn van pijn. Pijn correleerde positief met alle 25 beoordeelde pati\u00ebntbehoeften in de vragenlijst, wat de alomtegenwoordige impact ervan op elk domein van welzijn aantoont en de empirische rechtvaardiging biedt voor het positioneren van pijn als het primaire therapeutische doel gedurende het gehele proefschrift.\n\nHoofdstuk 3 \u2013 Het karakter van EB-pijn\nDe Pain Quality Assessment Scale (PQAS) werd afgenomen bij 43 pati\u00ebn ten met EB. Eenennegentig procent rapporteerde pijn, met neuropathische kenmerken, waaronder brandende, stekende en elektrische schok sensaties, die vooral opvallend waren bij RDEB en JEB. Opvallend was dat pijnonaangenaamheid consequent de hoogst beoordeelde pijnkwaliteit was over de meeste subtypen, en daarbij vaak de intensiteitsscores overtrof. Dit is van belang: onaangenaamheid omvat de affectieve, lijdensdimensie van pijn, en de prominentie ervan suggereert dat centrale verwerkingsmechanismen een sleutelrol spelen in EB-pijn, wijzend op een mechanistisch beeld dat verder gaat dan nociceptie alleen.\n\nHoofdstuk 4 \u2013 Eerste klinische signalen\nDrie pati\u00ebnten met verschillende EB-subtypen, elk met hun eigen complexe en individueel afgestemde analgetische behandeling, werden behandeld met sublinguale THC\/CBD-olie (Transvamix) in een begeleide, door een arts geleide klinische setting met zorgvuldige dosistitratie. Ondanks verschillen in diagnose en voorafgaande medicatiegeschiedenis ervoeren alle drie substanti\u00eble en aanhoudende verbeteringen in pijn, reducties in pruritus en een uitgesproken analgesiebesparend effect, waaronder het afbouwen van opio\u00efde medicatie. De behandeling werd in alle gevallen goed verdragen. Deze geobserveerde uitkomsten onder medisch toezicht boden een geloofwaardige rationale om verder onderzoek naar deze behandelingsmodaliteit na te streven.\n\nHoofdstuk 5 \u2013 Bewijs uit de klinische praktijk\nEen internationale online enqu\u00eate werd ingevuld door 71 EB-pati\u00ebnten of hun verzorgers van vijf continenten. De breedte van de gerapporteerde baten van CBM-gebruik is opvallend: 95% rapporteerde verbetering in algehele EB-symptomen, 94% in pijn, 91% in pruritus en 81% in wondgenezing, omspannend precies de domeinen die pati\u00ebnten als hun meest belangrijke behoeften hadden ge\u00efdentificeerd in Hoofdstuk 2. Negenenzeventig procent had conventionele analgetische medicatie verminderd of gestopt. Slechts 24% van het CBM-gebruik was voorgeschreven door artsen. Zelfgerapporteerde bijwerkingen waren minimaal; de meest voorkomende was een droge mond (44%), en geen ernstige ongewenste voorvallen van CBM-gebruik werden door respondenten gerapporteerd.\n\nHoofdstuk 6 \u2013 Het ontwerpen van een rigoureus onderzoek bij een zeldzame ziekte\nHet protocol voor de C4EB gerandomiseerde gecontroleerde studie wordt beschreven. De studie was ontworpen als een dubbelblind, placebogecontroleerd cross-overstudieontwerp dat sublinguale Transvamix (10% THC, 5% CBD) evalueerde bij volwassen pati\u00ebnten met EB, met functionele MRI (fMRI) opgenomen als exploratieve uitkomst om CBM-effecten op centrale pijnverwerkingsnetwerken te beoordelen. Het protocol adresseert de specifieke methodologische uitdagingen van het uitvoeren van rigoureus interventioneel onderzoek in een zeldzame en heterogene pati\u00ebntenpopulatie.\n\nHoofdstukken 7 & 8 \u2013 De C4EB-studie: Resultaten\nAcht volwassen pati\u00ebnten met EB voltooiden de studie. De primaire uitkomst, een statistisch significante verbetering in het pijnaffectdomein van de korte versie van de McGill Pain Questionnaire (SF-MPQ2), werd niet bereikt en pijnonaangenaamheid verminderde niet significant ten opzichte van placebo. Dit moet in context worden begrepen: de steekproef was klein, de cross-overperiode was kort, en nociplastische pijnmechanismen vereisen waarschijnlijk langere behandelingsvensters om effect te sorteren. Klinisch betekenisvolle signalen kwamen desalniettemin naar voren: 75% van de deelnemers bereikte een \u226530% reductie in algehele pijn met CBMs versus 50% met placebo. De helft van alle analgetica werd gestopt tijdens de CBM-fase; alle werden voortgezet tijdens placebo, een opvallend analgesiebesparend effect. De fMRI-substudie was haalbaar en goed verdragen, en leverde voorlopig bewijs van heterogene veranderingen in de connectiviteit van centrale pijnnetwerken na CBM-toediening. Het bijwerkingenprofiel was gedurende de gehele studie gunstig.\n\nHoofdstuk 9 \u2013 Synthese en implicaties\nDe discussie integreert de bevindingen van het proefschrift in een mechanistisch beeld van EB-pijn als nociceptief, neuropathisch en waarschijnlijk nociplastisch van aard, met het argument dat herhaald weefselletsel, chronische ontsteking en de psychologische last samen een pijnervaring veroorzaken die door nociceptie-gerichte behandelingen niet adequaat kan worden aangepakt. Uit de casusreeks en de internationale cross-sectionele enqu\u00eate rapporteerden pati\u00ebnten consequent baten van CBMs op meerdere domeinen waarvan bekend is dat ze de kwaliteit van leven bij EB be\u00efnvloeden. Voortbouwend op de bredere CBM-literatuur wordt voorgesteld dat cannabino\u00efden bij voorkeur affectieve pijnpaden moduleren, wat een mechanistische verklaring biedt voor de klinisch betekenisvolle signalen die werden waargenomen, ondanks het niet behalen van het primaire eindpunt in de C4EB-studie. Belangrijk is dat de C4EB studie wordt beschouwd als informatief in plaats van louter negatief: het biedt proof-of-concept voor een gecontroleerd studieontwerp bij EB, genereert de eerste gecontroleerde veiligheidsgegevens voor sublinguale CBMs in deze populatie, en demonstreert voor het eerst dat pati\u00ebnten met EB veilig resting-state fMRI kunnen ondergaan in een studiesetting. Tijdige nociceptieve pijncontrole kan ook helpen nociplastische transitie te voorkomen, waardoor effectieve analgesie in een vroeg stadium wordt gepositioneerd als een potentieel ziektemodificerende strategie.\n\nCONCLUSIE\nPijn bij EB is ernstig, multidimensioneel en onvoldoende behandeld. Dit proefschrift brengt de breedte van de last in kaart en richt zich op affectieve en nociplastische dimensies die nociceptie-gerichte behandelingen niet volledig kunnen aanpakken. Hoewel de C4EB-studie haar primaire eindpunt niet haalde, lieten op cannabino\u00efden gebaseerde geneesmiddelen consistente signalen zien op het gebied van analgesie-sparing, algehele pijnreductie en door pati\u00ebnten gerapporteerde baten, met een verdraagbaarheidsprofiel dat voortgezette klinische overweging ondersteunt. Wat nu nodig zijn, zijn studies die mechanistisch precies zijn, aangepast aan de beperkingen van zeldzame ziekten en verankerd in uitkomsten die pati\u00ebnten als betekenisvol ervaren.","summary":"Background and Aims\nEpidermolysis bullosa (EB) is a rare, inherited skin fragility disorder characterised by blistering, chronic wounds, and lifelong multisystem complications. Pain is consistently ranked as the most debilitating burden of the disease. It is not a single phenomenon: it arises from tissue damage and wound care (nociceptive pain), from dysfunctional or damaged neurons (neuropathic pain), and, as this thesis argues, from central amplification mechanisms that sustain pain beyond what tissue pathology alone can explain (nociplastic pain). Despite this burden, evidence-based analgesic strategies remain inadequate. Cannabinoid-based medicines (CBMs) represent a biologically plausible treatment candidate, given that the endocannabinoid system modulates pain, inflammation, and itch at multiple levels of the nervous system. This thesis characterises EB pain with greater precision and constructs a stepwise evidence base for CBM efficacy and tolerability, centred on the affective dimension of pain as a primary therapeutic target.\n\nChapter 2 - What EB Patients Need Most\nA systematic needs assessment using the Patient Benefit Index for Skin diseases (PBI-S) was conducted in 68 patients with EB. The four highest-ranking unmet treatment needs were: to get better skin quickly, to be healed of all skin alterations, to be free of itching, and to be free of pain. Pain correlated positively with all 25 assessed patient needs across the questionnaire, demonstrating its pervasive impact on every domain of wellbeing and providing the empirical justification for positioning pain as the primary therapeutic target throughout the thesis.\n\nChapter 3 - The Character of EB Pain\nThe Pain Quality Assessment Scale (PQAS) was administered to 43 patients with EB. Ninety-one percent reported pain, with neuropathic features, including burning, stabbing, and electric shock sensations, especially prominent in RDEB and JEB. Notably, pain unpleasantness was consistently the highest-rated pain quality across most subtypes, often exceeding intensity scores. This matters: unpleasantness captures the affective, suffering dimension of pain, and its prominence suggests that central processing mechanisms play a key role in EB pain, pointing toward a mechanistic picture that goes beyond nociception alone.\n\nChapter 4 - First Clinical Signals\nThree patients with different EB subtypes, each with their own complex and individually tailored analgesic regimen, were treated with sublingual THC\/CBD oil (Transvamix) in a supervised, physician-led clinical setting with careful dose titration. Despite differences in diagnosis and prior medication history, all three experienced substantial and sustained improvements in pain, reductions in pruritus, and a marked analgesic-sparing effect including weaning from opioid medications. The treatment was well tolerated in all cases. These observed outcomes under medical supervision provided a credible rationale to pursue further investigation of this treatment modality.\n\nChapter 5 - Real-World Evidence\nAn international online survey was completed by 71 EB patients or their caregivers from five continents. The breadth of reported benefit from CBM-use is striking: 95% reported improvement in overall EB symptoms, 94% in pain, 91% in pruritus, and 81% in wound healing, spanning the exact domains patients had identified as their most important needs in Chapter 2. Seventy-nine percent had reduced or discontinued conventional analgesic medications. Only 24% of CBM-use was prescribed by doctors. Self-reported side-effects were minimal; the most common was dry mouth (44%), and no serious adverse events from CBM-use were reported by respondents.\n\nChapter 6 - Designing a Rigorous Trial in a Rare Disease\nThe protocol for the C4EB randomised controlled trial is described. The trial was designed as a double-blind, placebo-controlled crossover study evaluating sublingual Transvamix (10% THC, 5% CBD) in adult patients with EB, with functional MRI (fMRI) incorporated as an exploratory outcome to assess CBM effects on central pain processing networks. The protocol addresses the specific methodological challenges of conducting rigorous interventional research in a rare and heterogeneous patient population.\n\nChapters 7 & 8 - The C4EB Study: Results\nEight adult patients with EB completed the trial. The primary outcome, a statistically significant improvement in the pain affect domain of the short-form McGill Pain Questionnaire (SF-MPQ2), was not achieved, and pain unpleasantness did not significantly decrease versus placebo. This must be understood in context: the sample was small, the crossover period short, and nociplastic pain mechanisms likely require longer treatment windows to engage. Clinically meaningful signals nonetheless emerged: 75% of participants achieved a \u226530% reduction in overall pain with CBMs versus 50% with placebo. Half of all analgesics were discontinued during the CBM phase; all were continued during placebo, a striking analgesic-sparing effect. The fMRI sub-study was feasible and well tolerated, providing preliminary evidence of heterogeneous changes in central pain network connectivity after CBM administration. The adverse event profile was favourable throughout.\n\nChapter 9 - Synthesis and Implications\nThe Discussion integrates the thesis findings into a mechanistic account of EB pain as nociceptive, neuropathic, and likely nociplastic in nature, arguing that repeated tissue injury, chronic inflammation, and the psychological burden together drive a pain experience that nociceptive-directed treatments cannot adequately address. Across the case series, and international cross-sectional survey, patients consistently reported benefits from CBMs on multiple domains known to affect quality of life in EB. Drawing on the broader CBM literature, it is proposed that cannabinoids may preferentially modulate affective pain pathways, offering a mechanistic explanation for the clinically meaningful signals observed, despite the primary endpoint not being met in the C4EB study. Importantly, the C4EB study is framed as informative rather than merely negative: it provides proof of concept for a controlled design in EB, generates the first controlled safety data for sublingual CBMs in this population, and demonstrates for the first time that patients with EB can safely undergo resting-state fMRI in a trial setting. Timely nociceptive pain control may also help prevent nociplastic transition, positioning effective analgesia early on as a potentially disease-modifying strategy.\n\nCONCLUSION\nPain in EB is severe, multidimensional, and undertreated. This thesis maps the breadth of its burden and homes in on affective and nociplastic dimensions that nociception-focused treatments cannot fully address. Although the C4EB study did not meet its primary endpoint, cannabinoid-based medicines demonstrated consistent signals across analgesic sparing, global pain reduction, and patient-reported benefit, with a tolerability profile that supports continued clinical consideration. What is now needed are trials that are mechanistically precise, adapted to rare disease constraints, and anchored in outcomes that patients experience as meaningful.","auteur":"Nicholas Schrader","auteur_slug":"nicholas-schrader","publicatiedatum":"21 oktober 2026","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/nicholasschrader?iframe=true","url_download_pdf":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/download\/b95b2ec8-755f-418f-ad14-467e027f4624\/highres","url_epub":"","ordernummer":"18828","isbn":"978-94-653-4665-6","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Rijksuniversiteit Groningen","afbeeldingen":27044,"video_url":"","podcast_url":"","naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Rijksuniversiteit Groningen","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/27043","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/27044"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=27043"}],"wp:term":[{"taxonomy":"university_us_portfolio","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/university_us_portfolio?post=27043"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}