{"id":26995,"date":"2026-09-25T13:08:47","date_gmt":"2026-09-25T11:08:47","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/esther-hindriks\/"},"modified":"2026-10-31T11:34:25","modified_gmt":"2026-10-31T10:34:25","slug":"esther-hindriks","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/esther-hindriks\/","title":{"rendered":"Esther Hindriks"},"content":{"rendered":"","protected":true},"featured_media":26996,"template":"","meta":{"_acf_changed":false},"university_us_portfolio":[25],"class_list":["post-26995","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","post-password-required","hentry","university_us_portfolio-universiteit-utrecht"],"acf":{"main_text":"","naam_van_het_proefschift":"Antitumour therapy in canine melanoma","samenvatting":"tumor necrosis factor receptor 2 (TNFR2). Bij mensen met kanker wordt deze combinatie van moleculen geassocieerd met disfunctionele immuuncellen en het is bekend dat TNFR2 een complexe rol speelt in de immuniteit tegen kanker. Op sommige immuuncellen, zoals regulatoire T-cellen, versterkt TNFR2 de immuunsuppressie. Op andere immuuncellen, zoals cytotoxische T-cellen, kan TNFR2 bijdragen aan hun overleving en functionaliteit. Deze veelzijdige rol betekent dat zowel het remmen als het activeren van TNFR2 de immuunrespons tegen kanker kunnen versterken. Om deze reden worden er momenteel TNFR2-gerichte therapie\u00ebn ontwikkeld voor mensen met kanker. Hoofdstuk 3 laat een belangrijke eerste stap richting de toepassing in de diergeneeskunde zien: antilichamen die ontworpen zijn om humaan TNFR2 te herkennen kunnen ook binden aan honden-TNFR2. Meer studies zijn echter nodig om te bepalen of het remmen of juist activeren van TNFR2 de meest effectieve immunreactie tegen kanker oplevert. Belangrijk is dat we een populatie van uitgeputte immuuncellen hebben ge\u00efdentificeerd die zowel PD-1 als TNFR2 tot expressie brengen; deze populatie vormt een mogelijk doelwit voor immunotherapie. Het combineren van TNFR2-gerichte therapie\u00ebn met PD-1-blokkade zou de immuunreactie tegen kanker verder kunnen verbeteren.\n\nZodra de immuunsuppressie bij kanker wordt verminderd, kunnen immuunreacties tegen kanker worden versterkt door kankervaccins. Dergelijke vaccins trainen het immuunsysteem om moleculen te herkennen die specifiek op kankercellen voorkomen en niet of nauwelijks op gezonde cellen. Een groep moleculen die aan deze beschrijving voldoet zijn de zogenoemde cancer-testis antigens (CTA\u2019s). Deze antigenen komen normaal gesproken alleen in de testis voor, maar ook in veel vormen van kanker. Hierdoor vormen zij een aantrekkelijk doelwit voor kankervaccins, omdat het risico op schade aan gezond weefsel beperkt is. In Hoofdstuk 4 werden acht humane CTA\u2019s ge\u00efdentificeerd in testikels van honden, waarvan sommige ook zijn aangetroffen in hondenkanker. Drie CTA\u2019s kwamen naar voren als de meest veelbelovende doelwitten vanwege hun hoge expressie in melanomen en minimale expressie in gezond weefsel, namelijk melanoma antigen gene (MAGE), P antigen family member 3-like (PAGE3-like) en preferentially expressed antigen in melanoma (PRAME). Hoewel deze antigenen bij honden en mensen in verschillende mate tot expressie komen, impliceren de overeenkomsten dat honden gebaat zijn bij CTA-gerichte immunotherapie\u00ebn.\n\nNaast immuuncellen en kankercellen, kunnen ook bloedvaten die tumoren voorzien van zuurstof en voedingsstoffen het doelwit zijn van kankerbehandelingen. Een molecuul dat een belangrijke rol speelt in de groei van bloedvaten is vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2). In de veterinaire oncologie worden vaak geneesmiddelen gebruikt die niet alleen VEGFR2, maar ook andere moleculen blokkeren. Hoewel deze middelen de tumorgroei kunnen vertragen, gaan zij vaak gepaard met bijwerkingen, met name in het maag-darmkanaal. Om te onderzoeken of het specifiek blokkeren van VEGFR2 kan leiden tot minder bijwerkingen, werd in Hoofdstuk 5 gekeken naar de cellulaire doelwitten van VEGFR2-gerichte therapie\u00ebn bij honden. Hierbij werd aangetoond dat VEGFR2 voornamelijk tot expressie komt op de bloedvaten binnen zeer agressieve melanomen, en niet op andere celtypen zoals melanoomcellen zelf. Deze bevinding staat haaks op eerdere aannames dat een verhoogde expressie van VEGFR2 op kankercellen zorgt dat VEGFR2-gerichte therapie\u00ebn ook kankercellen kunnen doden. Dit verschil kan worden verklaard door de observatie dat veel gebruikte antilichamen voor het detecteren van VEGFR2 onvoldoende specifiek zijn en melanoomcellen dus ten onrechte aankleuren. Door de specificiteit van antilichamen zorgvuldig te controleren, is de conclusie dat VEGFR2-gerichte therapie\u00ebn voornamelijk de bloedvoorziening van de tumor veranderen, en niet de kankercellen direct aanvallen.\n\nDe resultaten van dit proefschrift laten zien dat een combinatie van therapie\u00ebn waarschijnlijk de meest veelbelovende aanpak is voor agressieve hondenkankers, zoals melanoom. Tumoren kunnen het immuunsysteem onderdrukken, immuunherkenning ontwijken en abnormale bloedvaten cre\u00ebren. Een effectieve behandeling zal daarom waarschijnlijk immuunsuppressie verminderen, tumorspecifieke immuunreacties versterken en de bloedvoorziening van tumoren veranderen. De overeenkomsten tussen honden- en mensenkanker vormen een solide basis voor het bestuderen van therapie\u00ebn in de ene soort en het hergebruiken ervan in de andere. Uiteindelijk kan deze aanpak niet alleen de kankerzorg en het welzijn van honden verbeteren, maar ook bijdragen aan een beter begrip van kankerimmunologie en -therapie in het algemeen.","summary":"tumor necrosis factor receptor 2 (TNFR2). In humans with cancer, this combination of molecules is associated with dysfunctional immune cells, and TNFR2 is known to play a complex role in anti-cancer immunity. On some immune cells, such as regulatory T cells, TNFR2 enhances immunosuppression. On other immune cells, such as cytotoxic T cells, TNFR2 can contribute to their survival and functionality. This versatile role means that both inhibiting and activating TNFR2 can strengthen the immune response against cancer. For this reason, TNFR2-targeted therapies are currently being developed for humans with cancer. Chapter 3 shows an important first step toward application in veterinary medicine: antibodies designed to recognize human TNFR2 can also bind to canine TNFR2. However, more studies are needed to determine whether inhibiting or activating TNFR2 yields the most effective immune response against cancer. Importantly, we identified a population of exhausted immune cells expressing both PD-1 and TNFR2; this population represents a potential target for immunotherapy. Combining TNFR2-targeted therapies with PD-1 blockade could further enhance the anti-cancer immune response.\n\nOnce immunosuppression in cancer is reduced, immune responses against cancer can be strengthened by cancer vaccines. Such vaccines train the immune system to recognize molecules that occur specifically on cancer cells and rarely or not at all on healthy cells. A group of molecules meeting this description are the so-called cancer-testis antigens (CTAs). These antigens normally occur only in the testis but also in many forms of cancer. This makes them an attractive target for cancer vaccines, as the risk of damage to healthy tissue is limited. In Chapter 4, eight human CTAs were identified in canine testes, some of which were also found in canine cancer. Three CTAs emerged as the most promising targets due to their high expression in melanomas and minimal expression in healthy tissue, namely melanoma antigen gene (MAGE), P antigen family member 3-like (PAGE3-like), and preferentially expressed antigen in melanoma (PRAME). Although these antigens are expressed to varying degrees in dogs and humans, the similarities imply that dogs benefit from CTA-targeted immunotherapies.\n\nIn addition to immune cells and cancer cells, blood vessels that supply tumors with oxygen and nutrients can also be targets for cancer treatments. A molecule that plays an important role in the growth of blood vessels is vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2). In veterinary oncology, drugs are often used that block not only VEGFR2 but also other molecules. Although these agents can slow tumor growth, they are often accompanied by side effects, particularly in the gastrointestinal tract. To investigate whether specifically blocking VEGFR2 can lead to fewer side effects, Chapter 5 examined the cellular targets of VEGFR2-targeted therapies in dogs. It was shown that VEGFR2 is primarily expressed on blood vessels within highly aggressive melanomas and not on other cell types such as melanoma cells themselves. This finding contradicts previous assumptions that increased expression of VEGFR2 on cancer cells ensures that VEGFR2-targeted therapies can also kill cancer cells. This difference can be explained by the observation that commonly used antibodies for detecting VEGFR2 are insufficiently specific and thus falsely stain melanoma cells. By carefully checking the specificity of antibodies, the conclusion is that VEGFR2-targeted therapies primarily alter the blood supply to the tumor rather than directly attacking the cancer cells.\n\nThe results of this thesis show that a combination of therapies is likely the most promising approach for aggressive canine cancers, such as melanoma. Tumors can suppress the immune system, evade immune recognition, and create abnormal blood vessels. Effective treatment will therefore likely reduce immunosuppression, strengthen tumor-specific immune responses, and alter the blood supply to tumors. The similarities between canine and human cancer form a solid basis for studying therapies in one species and repurposing them in the other. Ultimately, this approach can not only improve cancer care and the well-being of dogs but also contribute to a better understanding of cancer immunology and therapy in general.","auteur":"Esther Hindriks","auteur_slug":"esther-hindriks","publicatiedatum":"16 oktober 2026","taal":"NL","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/estherhindriks?iframe=true","url_download_pdf":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/download\/c987aba9-6c96-4d05-a9b7-960594df7dc1\/highres","url_epub":"","ordernummer":"19615","isbn":"978-90-393-8124-3","doi_nummer":"10.33540\/3649","naam_universiteit":"Universiteit Utrecht","afbeeldingen":26996,"video_url":"","podcast_url":"","naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Universiteit Utrecht","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/26995","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/26996"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=26995"}],"wp:term":[{"taxonomy":"university_us_portfolio","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/university_us_portfolio?post=26995"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}