{"id":26794,"date":"2026-09-01T11:34:42","date_gmt":"2026-09-01T09:34:42","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/fatimah-al-darwish\/"},"modified":"2026-10-31T11:30:28","modified_gmt":"2026-10-31T10:30:28","slug":"fatimah-al-darwish","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/fatimah-al-darwish\/","title":{"rendered":"Fatimah Al Darwish"},"content":{"rendered":"","protected":false},"featured_media":26795,"template":"","meta":{"_acf_changed":false},"university_us_portfolio":[26],"class_list":["post-26794","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","has-post-thumbnail","hentry","university_us_portfolio-universiteit-van-amsterdam"],"acf":{"main_text":"","naam_van_het_proefschift":"NOVEL IMAGING APPROACHES TO PLACENTAL INSUFFICIENCY","samenvatting":"Placenta-insuffici\u00ebntie is het falen van voldoende maternale\u2013foetale uitwisseling tot stand te brengen of te behouden. Het ligt ten grondslag aan belangrijke zwangerschapscomplicaties, met name pre-eclampsie (PE) en foetale groeirestrictie (FGR). In de klinische praktijk wordt de placentafunctie nog grotendeels indirect beoordeeld. Daarbij worden vooral foetale biometriemetingen en Doppler-indices gebruikt, in plaats van directe metingen van perfusie en oxygenatie van de placenta. Tegelijkertijd is er nog geen breed effectieve therapie die placentafunctie kan herstellen. De zorg richt zich daarom vaak op monitoring en het bepalen van het optimale moment van bevalling. Deze beperkingen onderstrepen de urgente behoefte aan functionele biomarkers die placentaire oxygenatie en perfusie in vivo kunnen meten gedurende de zwangerschap.\n\nHet doel van dit proefschrift was om een beter mechanistisch en tijdsafhankelijk begrip te krijgen van placenta-insuffici\u00ebntie in het rattenmodel met verlaagde uteriene perfusiedruk (RUPP). Hiervoor zijn in vivo beeldvormende uitleesparameters van placentaire perfusie en oxygenatie ge\u00efntegreerd met biologische uitleesparameters van utero-placentaire remodellering. In de experimentele hoofdstukken stonden MRI-metingen centraal, waaronder T2*-mapping en 3D dynamic contrast-enhanced MRI (3D DCE-MRI). Deze werden aangevuld met contrastversterkte echografie (CEUS), foto-akoestische beeldvorming (PAI) en histologie van de maternale\u2013foetale interface. Met deze multimodale aanpak is onderzocht hoe functionele en structurele componenten van placenta-insuffici\u00ebntie zich gedurende de dracht ontwikkelen.\n\nHoofdstuk 2 schetst de klinische en translationele onderbouwing via een overzicht van moleculaire en beeldvormende biomarkers die gekoppeld zijn aan placentaire hypoxie en insuffici\u00ebntie. Het hoofdstuk benadrukt dat moleculaire weefselbiomarkers meestal pas na de bevalling beschikbaar zijn. Biomarkers in maternale circulatie zijn waardevol, maar blijven vooral indirecte aanwijzingen voor placentafunctie. Niet-invasieve beeldvorming komt daardoor naar voren als een veelbelovende methode om placentafunctie longitudinaal te volgen en als brug tussen onderliggende biologie en klinisch relevante biomarkers.\n\nHoofdstuk 3 beschrijft kwantitatieve MRI-readouts in de late dracht in het RUPP-model op gestatiedag (GD) 19. T2*-mapping liet een verlaagde placentaire T2* zien bij RUPP-zwangerschappen, zowel in de labyrinthzone als in de junctional zone. Dit wijst op verminderde placentaire oxygenatie. T2*-waarden van foetale hersenen en lever bleven daarentegen vergelijkbaar tussen groepen. Semi-kwantitatieve 3D DCE-MRI-parameters verschilden op GD19 niet tussen RUPP en controles. Samen laten deze bevindingen zien dat oxygenatie- en perfusie uitleesparameters in de late dracht uiteen kunnen lopen. Ze suggereren dat oxygenatie-gevoelige metingen placentaire kwetsbaarheid kunnen aantonen, ook wanneer perfusiematen ogenschijnlijk behouden blijven.\n\nHoofdstuk 4 laat zien hoe de RUPP ingreep processen aan de maternale\u2013foetale interface be\u00efnvloedt door de tijd (GD14, GD16, GD18 en GD19). De globale placentaire macro-architectuur bleef behouden. Toch waren de processen die normaal gesproken de uteriene vascularisatie omvormen tot een systeem met hoge capaciteit en lage weerstand persistent verstoord. Migratie van uteriene NK-cellen (uNK) vanuit de mesometriale driehoek was ontregeld, met aanhoudende uNK-aanwezigheid. De invasiediepte van trofoblast was verminderd. Ook spiraalar terie-remodellering was beperkt, met in de late dracht relatief meer ongeremodelleerde of slechts deels geremodelleerde arteri\u00ebn. Deze resultaten wijzen op een duurzame structurele en immunovasculaire maladaptatie die de functionele reserve kan beperken.\n\nHoofdstuk 5 brengt de tijdsdynamiek van perfusiestoornissen na RUPP in kaart met longitudinale 3D DCE-MRI van GD14 tot GD18. Direct na de operatie (GD14) vertoonden RUPP-placenta\u2019s een vertraagde time-to-peak, een lagere maximale enhancement, een verminderde wash-out en een verhoogde vroege area-under-the-curve (AUC). Dit patroon past bij beperkte instroom en belemmerde transit. Op GD15 bleven afwijkingen bestaan voor een deel van de parameters. Op GD16\u2013GD18 waren groepsverschillen in semi-kwantitatieve perfusiematen niet langer detecteerbaar, wat wijst op substanti\u00eble hemodynamische adaptatie. Exploratieve voxel-gewijze histogramanalyses toonden echter duidelijke heterogeniteit binnen nesten. Een subset van RUPP-placenta\u2019s week duidelijk af van een normaal-zwangerschap template. Samen identificeren deze resultaten GD14\u2013GD15 als een kritisch venster om acute perfusiestoornis te detecteren en interventies te evalueren die vroege schade-mechanismen beogen. Ze benadrukken ook dat heterogeniteit verder moet worden gekwantificeerd dan gemiddelden per placenta.\n\nHoofdstuk 6 breidt de functionele karakterisering uit met een multimodale meting in de mid-gestatie (GD16) door MRI (T2*-mapping en 3D DCE-MRI) te combineren met CEUS en PAI. Op dit tijdstip verschilden placentaire perfusie- en oxygenatiematen niet tussen RUPP en controles, en ook foetale hersen- en leveroxygenatiematen waren vergelijkbaar. Exploratieve cross-modality analyses lieten wel consistente correlaties zien tussen specifieke CEUS-per fusiematen en MRI-afgeleide R2*-uitleesparameters. Dit suggereert dat fysiologische koppeling tussen perfusie en oxygenatie binnen het cohort detecteerbaar blijft, ook wanneer groepsgemiddelden vergelijkbaar zijn. Dit ondersteunt het beeld dat GD16 een gecompenseerde fase kan representeren, waarin tussen-groepsverschillen klein of heterogeen zijn. Het onderstreept het belang van het moment van zwangerschapsduur ten tijde van meting, meetgevoeligheid en analytische strategie\u00ebn die spreiding en variatie binnen nesten expliciet meenemen.\n\nIn Hoofdstuk 7 worden de bevindingen samengebracht in een tijdsafhankelijk traject van placenta-insuffici\u00ebntie in het RUPP-model. Direct na de mechanische reductie van uteriene bloedstroom (GD14) wordt placentafunctie gedomineerd door een acute ischemische insult met uitgesproken perfusie-impairment. In ongeveer het eind-middelste deel van de dracht (ongeveer GD16) kunnen perfusie- en oxygenatiematen functioneel gecompenseerd lijken, ondanks reeds aanwezige structurele afwijkingen aan de maternale\u2013foetale interface. In de late dracht (GD19) blijven perfusiematen grotendeels behouden, terwijl placentaire T2* wijst op chronische hypoxie. Dit past bij een toestand waarin oxygenatie beperkt wordt door verstoorde uteroplacentaire remodellering, en niet uitsluitend door onvoldoende instroom.\n\nSamengevat laat dit proefschrift zien dat placenta-insuffici\u00ebntie in het RUPP-model geen statisch \u201claag-perfusie\u201d fenotype is. Het is een tijdsafhankelijke sequentie waarin acute hemodynamische verstoring, structurele vasculaire maladaptatie en late oxygenatiedefici\u00ebnties slechts deels synchroon verlopen. De resultaten pleiten voor tijd-specifieke, multimodale beeldvormende biomarkerstrategie\u00ebn die perfusie en oxygenatie combineren en heterogeniteit binnen nesten en tussen placenta\u2019s expliciet adresseren. Dergelijke tijdsge\u00efnformeerde functionele uitkomstmaten vormen een platform voor mechanistische studies en voor therapietesten. Ze helpen interventies af te stemmen op het venster waarin de beoogde pathofysiologie het best meetbaar en het best be\u00efnvloedbaar is.","summary":"Placental insufficiency refers to a placenta-centered failure to establish or maintain sufficient maternal\u2013fetal exchange. It underlies key obstetric complications, especially preeclampsia (PE) and fetal growth restriction (FGR). In clinical practice, assessment of placental function remains largely indirect, relying on fetal biometry and Doppler indices rather than direct measures of perfusion and oxygenation. In parallel, there is still no widely effective therapy that restores placental function once insufficiency is established. As a result, management frequently focuses on surveillance and timing of delivery. These limitations underscore the urgent need for functional biomarkers that can measure placental oxygenation and perfusion in vivo, across gestation.\n\nThis thesis aimed to advance a mechanistic, time-specific understanding of placental insufficiency in the reduced uterine perfusion pressure (RUPP) rat model by integrating in vivo functional imaging readouts of placental perfusion and oxygenation with biological readouts of uteroplacental remodeling. Across the experimental chapters, magnetic resonance imaging (MRI), including T2* mapping and 3D dynamic contrast-enhanced MRI (3D DCE-MRI), was complemented by contrast-enhanced ultrasound (CEUS), photoacoustic imaging (PAI), and histology of the maternal\u2013fetal interface to map how functional and structural components of placental insufficiency evolve over gestation.\n\nChapter 2 provides the clinical and translational rationale by reviewing molecular and imaging biomarkers linked to placental hypoxia and insufficiency. The chapter highlights that molecular tissue biomarkers are typically available only after delivery, while circulating biomarkers in maternal blood are proxies rather than direct readouts of placental function. Non-invasive imaging, therefore, emerges as a promising method to monitor placental function longitudinally, and as a bridge between biology and clinically relevant biomarkers.\n\nChapter 3 establishes quantitative late-gestation MRI readouts in the RUPP model at gestational day (GD) 19. T2* mapping showed reduced placental T2* in RUPP pregnancies in both the labyrinth and junctional zone, indicating reduced placental oxygenation, while fetal brain and liver T2* values remained comparable between groups. In contrast, semi-quantitative 3D DCE-MRI parameters did not differ between RUPP and controls at this time point. Together, these results demonstrate a dissociation between oxygenation and perfusion readouts late in gestation and suggest that oxygenation sensitive measures may reveal placental compromise even when perfusion metrics appear preserved.\n\nChapter 4 shows how RUPP influences key maternal\u2013fetal interface processes over time (GD14, GD16, GD18, and GD19). Gross placental macro-architecture was preserved, but the processes that normally remodel the uterine vasculature into a high-capacitance, low-resistance system were persistently impaired. Specifically, uNK cell migration from the mesometrial triangle was disrupted with sustained uNK cell presence, trophoblast invasion depth was reduced, and spiral artery remodeling was impaired, with a shift towards unremodeled or only partially remodeled arteries by late gestation. These findings identify a durable structural and immunovascular maladaptation that can constrain functional reserve.\n\nChapter 5 resolves the temporal dynamics of perfusion impairment after RUPP using longitudinal 3D DCE-MRI from GD14 to GD18. Immediately after surgery (GD14), RUPP placentas showed delayed time-to-peak, reduced maximum enhancement, reduced wash-out, and elevated early AUC, consistent with restricted inflow and impeded transit. By GD15, abnormalities persisted for a subset of parameters, but by GD16\u2013GD18 group-level differences in semi-quantitative perfusion metrics were no longer detectable, indicating substantial hemodynamic adaptation. Importantly, exploratory voxel-wise histogram analyses revealed marked intra-litter heterogeneity, with a subset of RUPP placentas deviating clearly from a normal pregnancy template. Together, these results identify GD14\u2013GD15 as a critical window for detecting acute perfusion impairment and for evaluating interventions targeting early injury mechanisms, while also emphasizing the need to quantify heterogeneity beyond placenta-averaged metrics.\n\nChapter 6 extends the functional characterization to a multimodality setting at mid-gestation (GD16) by combining MRI (T2* mapping and 3D DCE-MRI) with CEUS and PAI. At this intermediate stage, neither placental perfusion nor oxygenation metrics differed between RUPP and controls across modalities, and fetal brain and liver oxygenation measures were likewise comparable. However, exploratory cross-modality analyses revealed coherent correlations between specific CEUS perfusion measures and MRI-derived R2* readouts, suggesting that physiological coupling between perfusion and oxygenation remains detectable within the cohort even when group means are similar. This chapter therefore supports the view that GD16 represents a compensated phase in which detectable between-group differences may be small or heterogeneous, reinforcing the importance of gestational timing, sensitivity, and analytical strategies that capture dispersion and within-litter variability.\n\nIn Chapter 7, the thesis findings are integrated into a temporally evolving trajectory of placental insufficiency in the RUPP model. Immediately after mechanical reduction of uterine blood flow (GD14), placental function is dominated by an acute ischemic insult with pronounced perfusion impairment. By mid-gestation (around GD16), perfusion and oxygenation measures can appear functionally compensated despite established structural abnormalities at the maternal\u2013fetal interface. By late gestation (GD19), perfusion metrics remain largely preserved, yet placental T2* indicates chronic hypoxia, consistent with a state in which oxygenation is constrained by impaired uteroplacental remodeling rather than by insufficient inflow alone.\n\nOverall, this thesis demonstrates that placental insufficiency in the RUPP model is not a static low-perfusion phenotype but a time-dependent sequence in which acute hemodynamic disruption, structural vascular maladaptation, and late oxygenation deficits are only partially aligned in time. These findings argue for time-specific, multimodal imaging biomarker strategies that integrate perfusion and oxygenation readouts and that explicitly address heterogeneity within litters and across placentas. Such temporally informed functional outcomes provide a platform for designing mechanistic studies and for testing therapies. They help align interventions with the window in which the targeted pathophysiology is most detectable and most modifiable.","auteur":"Fatimah Al Darwish","auteur_slug":"fatimah-al-darwish","publicatiedatum":"8 oktober 2026","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/fatimahaldarwish?iframe=true","url_download_pdf":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/download\/b7fba323-db66-446f-aafd-64b5fddc9488\/highres","url_epub":"","ordernummer":"19484","isbn":"978-94-6534-617-5","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Universiteit van Amsterdam","afbeeldingen":26795,"video_url":"","podcast_url":"","naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Universiteit van Amsterdam","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/26794","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/26795"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=26794"}],"wp:term":[{"taxonomy":"university_us_portfolio","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/university_us_portfolio?post=26794"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}