{"id":19849,"date":"2026-04-09T11:06:40","date_gmt":"2026-04-09T09:06:40","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/us_portfolio\/rosanne-van-schaarenburg-2\/"},"modified":"2026-08-14T17:52:32","modified_gmt":"2026-08-14T15:52:32","slug":"rosanne-van-schaarenburg","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/rosanne-van-schaarenburg\/","title":{"rendered":"Rosanne Van Schaarenburg"},"content":{"rendered":"","protected":false},"featured_media":9647,"template":"","meta":{"_acf_changed":false},"university_us_portfolio":[22],"class_list":["post-19849","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","has-post-thumbnail","hentry","university_us_portfolio-universiteit-leiden"],"acf":{"main_text":"","naam_van_het_proefschift":"The role of C1q in (auto) immunity","samenvatting":"Het molecuul C1q speelt een belangrijke rol in de homeostase van het menselijk lichaam. Het wordt voornamelijk geproduceerd door immature dendritische cellen en macrofagen. Zonder C1q hebben individuen een verschuiving binnen hun immuunsysteem, waardoor ze een verhoogd risico op infecties hebben maar ook daardoor een auto-immuunziekte kunnen ontwikkelen. Tot nu toe zijn dergelijke C1q-defici\u00ebnte pati\u00ebnten vooral per individu beschreven betreffende de mutaties van het C1q gen en de klinische presentatie. In de studies beschreven in dit proefschrift hebben we in detail gekeken naar twee individuele C1q defici\u00ebnte pati\u00ebnten maar ook naar de variabele klinische presentatie van een groot aantal C1q defici\u00ebnte pati\u00ebnten. Tevens worden studies beschreven naar de rol van C1q en anti-C1q antistoffen bij Neuro-Psychiatrische Systemische Lupus Erythematosus (NP-SLE). Daarnaast hebben we de productie van C1q door mestcellen en chondrocyten onderzocht.\n\nC1q en anti-C1q antistoffen in relatie tot klinische presentatie\nC1q is het herkenningsmolecuul van de klassieke route van het complementsysteem. Een belangrijke taak van C1q is het opruimen van immuuncomplexen en dode cellen. De \u2018waste disposal\u2019 theorie beschrijft hoe SLE zich ontwikkelt doordat immuuncomplexen en dode cellen niet kunnen worden opgeruimd vanwege de afwezigheid van C1q.\nPati\u00ebnten met een defici\u00ebntie voor C1q zijn vatbaarder voor bacteri\u00eble infecties. Ongeveer 90% van de pati\u00ebnten met een defici\u00ebntie voor C1q ontwikkelen SLE. In hoofdstuk 2 wordt een Nederlands kind beschreven dat gediagnosticeerd is met een C1q-defici\u00ebntie. Door middel van het uitlezen van het genomische DNA hebben we kunnen vaststellen dat deze pati\u00ebnt een mutatie heeft in een splitsingsplaats bij het gen C1qB. Opvallend is dat deze pati\u00ebnt alleen te maken heeft gehad met bacteri\u00eble infecties, maar geen SLE heeft ontwikkeld. Omdat deze pati\u00ebnt (nog) geen SLE heeft ontwikkeld waren wij benieuwd naar de klinische presentatie van andere C1q-defici\u00ebnte pati\u00ebnten.\nIn hoofdstuk 3 hebben we door middel van enqu\u00eates 45 C1q-defici\u00ebnte pati\u00ebnten in beeld gebracht. Hieruit bleek dat de klinische presentatie van C1q-defici\u00ebnte pati\u00ebnten erg variabel is. Ongeveer 80% van deze pati\u00ebnten heeft SLE ontwikkeld. De overige 20% van de pati\u00ebnten heeft alleen bacteri\u00eble infecties of helemaal geen infecties en is volledig vrij van symptomen. Vanwege het vari\u00ebrende ziektebeeld is het bijzonder lastig om uit te zoeken welke therapie voor deze pati\u00ebnten het meest geschikt is. Daarom is het van belang dat de arts pati\u00ebnten met een C1q-defici\u00ebntie regelmatig ziet en op deze manier een therapie kan toepassen die persoonsgebonden is. Uit de enqu\u00eates bleek ook dat de kans op sterfte op jonge leeftijd hoog is maar, als de pati\u00ebnt een volwassen leeftijd heeft bereikt, de kans op sterfte weer afneemt. Deze informatie geeft duidelijk aan dat het van belang is juist jonge kinderen met een C1q-defici\u00ebntie goed te volgen.\nC1q-defici\u00ebntie kan veroorzaakt worden door een mutatie in het DNA van \u00e9\u00e9n van de C1q genen. Dit kan tot gevolg hebben dat er helemaal geen C1q wordt geproduceerd of dat er een niet-functionele variant van C1q wordt geproduceerd. In hoofdstuk 4 beschrijven wij een Nederlandse pati\u00ebnt die door een mutatie in het C1qC gen een heel lage concentratie van een andere vorm van C1q maakt, low molecular weight C1q (LMW-C1q). Door middel van serum analyse hebben wij dit LMW-C1q in beeld gebracht. Deze pati\u00ebnt heeft een ernstige vorm van SLE wat zich uit in NP-SLE. In dit project hebben we gekeken naar de mogelijke relatie van C1q-defici\u00ebntie en de ontwikkeling van NP-SLE. Daarnaast hebben we de biochemische structuur van LMW-C1q onderzocht. Uit literatuuronderzoek blijkt dat C1r\/s C4 en C2 defici\u00ebntie ook een verhoogde kans geeft op het ontwikkelen van SLE, maar dat NP-SLE symptomen in deze groepen nooit zijn beschreven. Doordat de pati\u00ebnt geen activatie heeft van de klassieke route, suggereren wij dat de klassieke route niet noodzakelijk is voor het ontwikkelen van NP-SLE, maar dat de afwezigheid van C1q zeker een aandeel heeft in de pathogenese van NP-SLE.\nNP-SLE is een vorm van SLE, waarbij SLE pati\u00ebnten neurologische en psychiatrische symptomen ontwikkelen. Door de aanwezigheid van ontstekingen en immuuncomplex deposities in de hersenen kunnen deze symptomen worden ontwikkeld, die ernstige gevolgen kunnen hebben. Pati\u00ebnten hebben zeer variabele symptomen. Dit kan de diagnose van NP-SLE bemoeilijken. Immuuncomplexen die neerslaan in weefsels zoals in het brein zullen C1q binden en complement activeren. De aanwezigheid van anti-C1q antilichamen zal dit proces verder versterken. Dit zal zorgen voor meer complement activatie wat kan leiden tot meer schade van de organen.\nIn hoofdstuk 5 hebben wij onderzocht of de aanwezigheid van anti-C1q autoantistoffen en C1q-bindende circulerende immuuncomplexen (C1q-CIC) associ\u00ebren met NP-SLE. Door middel van serum analyses konden we aantonen dat pati\u00ebnten met NP-SLE een hogere concentratie anti-C1q en C1q-CIC hebben dan gezonde individuen. Verder zagen we een associatie tussen diffuus NP-SLE met anti-C1q antistoffen, een verlaagde concentratie van C3 en een verlaagde activatie van de alternatieve route van het complementsysteem. Binnen de groep van pati\u00ebnten die gediagnosticeerd zijn met focaal NP-SLE was een associatie te zien met een lage concentratie van C4. Het verschil van de verschillende subgroepen van NP-SLE en de associaties met complementcomponenten kan worden verklaard door de mate van ontsteking die de pati\u00ebnten hebben met diffuus NP-SLE en door de aanwezigheid van anti-fosfolipiden antistoffen in de pati\u00ebnten met focaal NP-SLE. Daarnaast zal verder onderzoek moeten worden gedaan naar de mogelijke rol van andere complementcomponenten, zoals van de alternatieve route. De alternatieve route zou een rol kunnen spelen bij de ontwikkeling van NP-SLE, omdat de concentratie van C3 een associatie heeft met cognitieve dysfunctie en psychoses in lupus pati\u00ebnten.\n\nDe productie van C1q door verschillende cellen\nDe voornaamste C1q producerende cellen zijn immature dendritische cellen en macrofagen. Deze cellen hebben eenzelfde voorloper cel namelijk de myelo\u00efde voorlopercel. Mestcellen hebben ook deze voorloper cel en daarom waren wij nieuwsgierig of mestcellen ook C1q kunnen produceren.\nDe studies beschreven in hoofdstuk 6 laten zien dat mestcellen inderdaad C1q kunnen produceren en uitscheiden. De productie van C1q is niet afhankelijk van de gelijktijdige immunologische activatie van de mestcel. Dit is bevestigd door middel van het analyseren van de uitscheiding van IL-8. Mestcellen staan bekend om de granules die binnen de cel aanwezig zijn. Het degranuleren van mestcellen is een bekend fenomeen in de pathogenese van allergie\u00ebn. Bij deze degranulatie komen enzymen vrij zoals tryptase, chymase en \u03b2-hexosaminidase. C1q komt ook vrij bij degranuleren en kan dus mogelijk een rol spelen bij allergie\u00ebn en ontstekingen waarbij mestcellen betrokken zijn. Met immunofluorescentie tonen wij C1q-positieve mestcellen aan in verschillende humane weefsels zoals synovium, huid van psoriasis pati\u00ebnten en in de normale huid.\nComplement speelt een belangrijke rol in de pathogenese van reumatische aandoeningen zoals reumato\u00efde artritis en osteoartritis. Deposities van verschillende complementcomponenten en complement-activatie producten zijn te vinden in het synovium, synoviaal vocht en in het kraakbeen van aangetaste gewrichten. In de jaren 90 is al beschreven dat de cellen die verantwoordelijk zijn voor de aanmaak van kraakbeen, chondrocyten, positief zijn voor C1q.\nIn hoofdstuk 7 hebben wij onderzocht of chondrocyten inderdaad C1q kunnen produceren en ook uitscheiden. Wij hebben de chondrocyten gestimuleerd met verschillende cytokines zoals IL-1\u03b2 en TNF-\u03b1. Deze cytokines zijn aanwezig in de gewrichten van pati\u00ebnten met reumato\u00efde artritis og osteoartritis. Hieruit bleek dat IL-1\u03b2 en TNF-\u03b1 de RNA expressie van C1q verhoogt. Dit kan betekenen dat het C1q dat aanwezig is in ontstoken gewrichten, ook deels door chondrocyten geproduceerd kan zijn als er sprake is van afbraak van het kraakbeen. Daarnaast hebben we geanalyseerd of de expressie van C1q associeert met de expressie van genen die coderen voor matrix-eiwitten zoals collageen types 1, 2 en 10. Door de chondrocyten te stimuleren met TGF-\u03b2 zagen we dat de relatieve RNA expressie van alle types collageen was verhoogd. Deze verhoging was niet aanwezig bij de RNA expressie van C1q. Deze data suggereren dat de expressie van C1q en de expressie van matrix-opbouwende eiwitten niet aan elkaar gerelateerd zijn. De precieze rol van C1q dat geproduceerd wordt door chondrocyten moet nog verder worden onderzocht.\nSamenvattend: de studies beschreven in dit proefschrift laten zien dat C1q een belangrijke bijdrage levert bij auto-immuunziektes. Het feit dat C1q geproduceerd kan worden zowel door afweercellen als door niet-afweercellen suggereert dat C1q bij mogelijk meer lichamelijke processen mogelijk betrokken is dan eerder gedacht. Het begrijpen van de precieze rol van C1q in verschillende weefsels zal nieuwe belangrijke inzichten verschaffen op het gebied van het behandelen van pati\u00ebnten met een auto-immuun ziekte waarbij C1q betrokken is.","summary":"In this thesis we report on the production of C1q by immune cells and non-immune cells. Deficiency of C1q as a consequence of a genetic mutation is strongly associated with the development of Systemic Lupus Erythematosus (SLE). In chapter 2 we describe a not previously reported genetic mutation in one of the C1q genes. The patient is currently a teenager and has suffered from infectious problems but did so far not develop SLE. When patients are diagnosed with C1q deficiency due to a genetic mutation the risk to develop SLE is high, but there is high degree of variation between the patients in clinical manifestations. In chapter 3, we used questionnaires to get an overview of C1q deficient patients worldwide, revealing that once the C1q deficient patients reach adulthood that then the chance of fatal infections is reduced. This overview highlighted the importance of a personal approach for therapy, especially in young children.\n\nA mutation in of the genes of C1q can also lead to a non-functional structure of C1q, Low Molecular Weight-C1q (LMW-C1q). In chapter 4 we described a C1q deficient patient who has low levels of LMW-C1q. This patient demonstrates a severe form of SLE and neuropsychiatric SLE (NPSLE). Our data indicate that the classical pathway activity is not required for NP involvement in SLE, but the absence of C1q and the biological consequences may have a role in the pathogenesis of NPSLE. When we investigated other NPSLE patients we see many different clinical manifestations. To investigate if complement activation and components play a role in NPSLE we performed data analyses and serum analyses. The NPSLE patients have a high degree of complement activation and the levels of anti-C1q and C1q circulating immune complexes are increased compared to healthy controls. The association NPSLE and the levels of anti-C1q, C3\/APSO and C4 are probably due to the disease activity and the presence of anti-phospholipid antibodies (discussed in chapter 5).\n\nIn the second part of this thesis we described the production of C1q by different cells. We demonstrate that mast cells, which are originating from the same myeloid progenitor cells as the already known C1q producing cells; macrophages and dendritic cells, are able to produce functional active C1q (chapter 6). We were able to detect C1q secreted from chondrocytes. This was surprising as these cells are originating from mesenchymal stem cells, which is different from haematopoietic stem cells. The main role of chondrocytes is to produce cartilage and maintain the homeostasis of the cartilage (chapter 7). Overall, all these studies demonstrate the involvement of C1q in disease and the production of C1q by immune cells and non-immune cells.\n\nIn our institute we have identified a C1q deficient patient with a previously unknown mutation in the C1qB chain of C1q resulting in a complete C1q deficiency. Several studies have already shown the association between the absences of C1q in disease like SLE [1-3]. However, this patient did demonstrate several infections but no signs of autoimmunity. Currently, he is receiving prophylactic antibiotics to protect the patient from bacterial infections. If and when patients with a C1q deficiency will develop lupus is unpredictable and it is therefore important to keep him under close control to detect any signs of autoimmunity as early as possible.\n\nBecause C1q deficiency is often reported in literature as case reports describing only the initial presentation and no follow-up, we investigated the clinical manifestations of C1q deficient patients around the world. Our data shows that even during follow up the clinical presentation and severity of symptoms in persons that are deficient for C1q is very divers. Even though this case series comprised 45 individuals (comprising the majority of cases known to date) there is no clear algorithm to describe how to manage C1q deficiency clinically. Also differences in clinical presentation are seen within families with the same mutation in one of the C1q genes. Indicating, that other factors like environmental factors or epi-(genetic) changes can influence the different outcome of clinical presentations [4, 5]. From this study we can conclude that the manifestation of the disease in C1q deficient patients is unfortunately not predictable. Especially in young children, where the risk of developing a fatal infectious disease is high. In future studies C1q deficient patients should be monitored regularly from a young age if possible. Together with the familial history and clinical manifestations of the C1q deficient patient, the clinician can decide which treatment will be applied, like FFP or HSCT.\n\nPatients with established SLE have a wide diversity in clinical presentations. Patients can e.g. demonstrate cutaneous lupus or glomerulonephritis, but can also demonstrate symptoms involving the nervous system resulting in neuropsychiatric SLE (NPSLE). In the literature neuropsychiatric involvement in patients with a deficiency in the early components of the classical pathway is only described for patients with a C1q deficiency. We have had the opportunity to investigate in detail a C1q deficient patient demonstrating NPSLE. With this study together with","auteur":"Rosanne Van Schaarenburg","auteur_slug":"rosanne-van-schaarenburg","publicatiedatum":"12 april 2017","taal":"NL","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/rosannevanschaarenburg?iframe=true","url_download_pdf":"","url_epub":"","ordernummer":"FTP-202604091103","isbn":"978-94-6295-590-5","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Universiteit Leiden","afbeeldingen":9647,"video_url":"","podcast_url":"","naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Universiteit Leiden","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/19849","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/9647"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=19849"}],"wp:term":[{"taxonomy":"university_us_portfolio","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/university_us_portfolio?post=19849"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}