{"id":16899,"date":"2026-08-21T02:00:38","date_gmt":"2026-08-21T00:00:38","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/oliver-polzer\/"},"modified":"2026-08-21T02:00:46","modified_gmt":"2026-08-21T00:00:46","slug":"oliver-polzer","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/oliver-polzer\/","title":{"rendered":"Oliver Polzer"},"content":{"rendered":"","protected":true},"excerpt":{"rendered":"","protected":true},"author":8,"featured_media":16900,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-16899","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","post-password-required","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"main_text":"","naam_van_het_proefschift":"Micromanaging the brain:","samenvatting":"De ziekte van Alzheimer (AD) is de meest voorkomende oorzaak van dementie. Deze hersenziekte treft vele miljoenen mensen wereldwijd en wordt gekenmerkt door het geleidelijke achteruitgaan van ons leren en geheugen, taal, praktisch handelen en vaak ook persoonlijkheid. Momenteel is er geen therapie beschikbaar die het ziekteproces kan beinvloeden, voorkomen of genezen.\n\nHoewel men vroeger dacht dat AD door \u00e9\u00e9n enkele factor werd veroorzaakt, wordt AD momenteel steeds meer gezien als een aandoening waarbij verschillende moleculaire, cellulaire en netwerkprocessen tegelijk verstoord zijn. Deze processen zijn onderling verbonden en dragen samen bij aan de achteruitgang van ons geheugen tijdens het ouder worden. Deze complexe aard van AD maakt het ontwikkelen van nieuwe behandelingen moeilijk. Nieuwe behandelstrategie\u00ebn zouden dan ook verder moeten gaan dan zich op \u00e9\u00e9n enkel aangrijpingspunt te richten, en bij voorkeur meerdere ziekte-gerelateerde moleculen en signaalroutes tegelijk aanpakken.\n\nIn dit verband zijn zgn. microRNA\u2019s (miRNA\u2019s) veelbelovend. Dit zijn kleine RNA-moleculen die de activiteit van het DNA reguleren en meerdere doelwitten tegelijk kunnen be\u00efnvloeden. In de hersenen spelen miRNA\u2019s verder een belangrijke rol bij de functie van zenuwcellen, bij de geboorte van nieuwe zenuwcellen in het volwassen brein (een proces genaamd adulte neurogenese (AHN)), en bij veranderingen in het immuunsysteem in de hersenen. Omdat miRNAs meerdere doelen tegelijk kunnen reguleren, zijn ze aantrekkelijke kandidaten om als nieuwe behandelingsmethode voor AD te onderzoeken.\n\nEen van deze miRNA\u2019s, microRNA-124 (miR-124), is veelbelovend, omdat het in grote hoeveelheden aanwezig is in de hersenen en zowel neuronale als immuungerelateerde processen kan beinvloeden. Dit proefschrift heeft dan ook als doel de effecten van miR-124 op processen die relevant zijn voor AD nader te onderzoeken. In het eerste deel bespreken we de fundamentele concepten die nodig zijn om te begrijpen hoe miRNAs werken en hoe ze ziekte-processen en herstel kunnen be\u00efnvloeden. Daarnaast gebruiken we een nieuwe analyse techniek om de huidige kennis over neurogenese, neuro-inflammatie, de heterogeniteit van neurale stamcellen (NSC\u2019s) en cel veroudering te integreren. Het tweede deel van dit proefschrift is meer experimenteel en richt zich op het testen van miR-124 in het AppNL-G-F muismodel voor AD, zowel tijdens vroege als latere ziektestadia. Dit levert nieuwe inzichten op over hoe miR-124 uiteenlopende aspecten van AD in verschillende stadia be\u00efnvloedt.\n\nIn hoofdstuk 1 geven we een gedetailleerd overzicht van hoe miRNA\u2019s herstel in de volwassen hippocampus kunnen bevorderen. We vatten samen hoe miRNA\u2019s werken en hoe ze het neurogenese traject be\u00efnvloeden, vanaf de rusttoestand van de vroege stam cellen (NSC\u2019s) tot aan de vorming van nieuwe, volwassen neuronen. Omdat AHN sterk wordt be\u00efnvloed door de omliggende micro-omgeving, de zgn \u2018neurogenic niche\u2019, bespreken we tevens hoe miRNA\u2019s verschillende cel populaties en hun onderlinge interacties binnen deze micro-omgeving reguleren. Daarnaast gaan we dieper in op de effecten van miRNA\u2019s op synaptische plasticiteit (een cellulair substraat voor leren en geheugen), cognitie en neuro inflammatoire processen, zowel onder fysiologische als tijdens ziekte omstandigheden. Tot slot bespreken we wat de belangrijkste uitdagingen zijn en welke toekomstperspectieven een therapeutische toepassing van miRNA\u2019s kan bieden. Zo kunnen we beter begrijpen hoe miRNA\u2019s kunnen bijdragen aan het herstel van hersenschade in het algemeen en aan (therapie voor) AD in het bijzonder.\n\nIn hoofdstuk 2 onderzoeken we de relatie tussen miRNA\u2019s, neuro-inflammatie en cellulaire veroudering (\u2018senescence\u2019). Cellulaire veroudering is een door stress veroorzaakte toestand waarin de celdeling onomkeerbaar tot stilstand komt, waardoor niet-functionele cellen ontstaan, die in de hersen aanwezig blijven maar niet bijdragen aan een goede hersenfunctie. Dit gaat vaak gepaard met de afgifte van speciale, zgn pro-inflammatoire factoren waardoor deze verouderde cellen locaal bijdragen aan chronische ontsteking, verminderde herstelmogelijkheden en weefselschade tijdens veroudering en bij hersenziekten. We bespreken de belangrijkste mechanismen van \u2018senescence\u2019, de interactie ervan met neuro-inflammatoire processen en mogelijke moleculaire doelwitten om dit proces te kunnen beinvloeden. Daarbij focusen we op hoe miRNA-effecten op senescence nieuwe mogelijkheden kan bieden voor therapie.\n\nIn hoofdstuk 3 brengen we de heterogeniteit en dynamische functies van NSC\u2019s in kaart door openbaar beschikbare datasets van single-cell RNA-sequencing opnieuw te analyseren. Voortbouwend hierop hebben we met een speciale techniek onderzocht hoe NSC-populaties onderling verschillen en hoe veroudering dit be\u00efnvloedt. We bespreken inconsistenties in de literatuur mbt de huidige classificatie van NSC-populaties, identificeren geconserveerde genexpressieprofielen en stellen nieuwe kandidaatmarkers voor die in toekomstig onderzoek kunnen bijdragen aan betere vergelijkingen. Daarnaast onderzoeken we leeftijdsgerelateerde veranderingen in de NSC\u2019s en gaan we na of deze cellen ook senescentie-achtige kenmerken kunnen vertonen. Hierdoor krijgen we meer inzicht in waarom NSC\u2019s van elkaar verschillen, en hoe veranderingen in het proces van neurogenese plaatsvinden met de leeftijd. Daarnaast bieden ze een referentiekader voor toekomstige studies naar de manier waarop miRNA\u2019s de functie van NSC\u2019s tijdens veroudering en ziekte kunnen reguleren.\n\nIn hoofdstuk 4 gaan we dieper in op miR-124 en onderzoeken we hoe dit miRNA veranderingen in een hersengebied, genaamd de hippocampus, be\u00efnvloedt tijdens het vroege stadium van AD. Hiervoor gebruikten we een adeno-geassocieerde virale vector om de hoeveelheid miR-124 selectief te verhogen in hippocampus neuronen van AppNL-G-F -muizen. Vervolgens hebben we de effecten bestudeerd op de functie van de neuronen, hun structuur, transcriptie activiteit, op AHN en op veranderingen in ontstekingscellen. MiR-124 bleek de intrinsieke prikkelbaarheid van volwassen neuronen te verminderen wat samenhing met subtiele veranderingen in hun (dendritische) architectuur. Op moleculair niveau be\u00efnvloedde miR-124 genexpressie-programma\u2019s die verband houden met synaptische organisatie, met de vorming van cel verbindingen en met gliogenese. Dit ging gepaard met veranderingen in de micro-omgeving van de dentate gyrus, waaronder een toename van het aantal jonge neuronen en microglia cellen. Dit bevestigt dat Mir-124 meerdere doelen tegelijk aanpakt en zo meerdere neuronale, moleculaire en niche-gerelateerde kenmerken van AD pathologie kan be\u00efnvloeden.\n\nIn hoofdstuk 5 onderzoeken we of suppletie met miR-124 ook in een later stadium van het ziekteproces nog invloed kan hebben op AD pathologie. We richten ons op transcriptie regulatie, glia reacties en de hoeveelheid van het \u2018Alzheimer eiwit\u2019 amylo\u00efd-\u03b2, ook in het AppNL-G-F-muismodel. Mbv een nieuwe analyse van een openbaar beschikbare dataset, hebben we leeftijds- en genotypeafhankelijke transcriptie veranderingen in kaart gebracht die relevant zijn voor de regulatie door miR-124. Onze eigen bulk-RNA-analyse van deze dieren liet zien dat miR-124 toediening aan de hippocampus diverse ontstekingsgerelateerde en synaptische genexpressieprofielen gedeeltelijk veranderde. Op cellulair niveau be\u00efnvloedde miR-124 de reacties van microglia en astrocyten, en verminderde het zowel de locale belasting met amylo\u00efd-\u03b2-plaques als ook de concentracies van oplosbaar A\u03b240 en A\u03b242 aanzienlijk. Gezamenlijk suggereren deze resultaten dat miR-124 ook tijdens latere stadia van AD, verschillende neuro-immuun- en ziekte-processen kan moduleren.\n\nIn hoofdstuk 6 vatten we de in dit proefschrift gepresenteerde gegevens samen en bespreken ze in relatie tot de literatuur, en richten ons op drie onderling verbonden niveaus: moleculaire, cellulaire en netwerk-regulatie. We concluderen dat miR-124 een veelzijdige rol speelt bij de neurogene niche in de hippocampus en bij het beinvloeden van aan AD-gerelateerde moleculaire veranderingen. Tot slot bespreken we de bredere implicaties van nieuwe therapie\u00ebn voor AD gebaseerd op miRNAs, met bijzondere aandacht voor hun klinische toepassing en de open vragen voor het veld.","summary":"Alzheimer\u2019s disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder and the most common cause of dementia. Despite decades of research, effective disease-modifying therapies are currently not available. Rather than resulting from a single pathological trigger, AD is now increasingly understood as a multifactorial disorder involving disruptions across several molecular, cellular and network-level processes. These interconnected processes gradually impair brain homeostasis and contribute to cognitive decline with increasing age. The heterogenous and complex nature of AD remains a major challenge for the development of effective therapeutics and highlights the need for strategies that can act beyond a single target, e.g., by modulating multiple molecules and pathways simultaneously.\n\nPromising tools for multi-target regulation are microRNAs (miRNAs); small, non-coding RNA molecules that regulate gene activity by controlling the expression of multiple messenger RNAs. In the brain, miRNAs play important roles in synaptic function, adult hippocampal neurogenesis (AHN) and neuroimmune regulation. This broad regulatory capacity makes them attractive therapeutic candidates for complex disorders, like AD. Among them, microRNA-124 (miR-124) shows great potential as a therapeutic candidate as it is highly enriched in the brain and has been linked to both neuronal and immune-related processes. At the same time, its multitargeting nature requires a careful evaluation of its effects across different molecular and cellular contexts.\n\nThis thesis aims to provide a comprehensive and systematic assessment of the regulatory effects of miR-124 in AD-relevant processes. In the first part, we discuss the fundamental concepts for understanding how miRNAs may influence brain repair and disease-related (endo)phenotypes. We also integrate current knowledge on AHN, neuroinflammation and cellular senescence with a data-driven analysis of neural stem cell (NSC) heterogeneity. The second part focuses on the application of miR-124 using the AppNL-G-F mouse model of AD both in relation to early and later stages of disease. Understanding how miR-124 influences different aspects of AD across different stages may help evaluate its potential as a therapeutic target in AD.\n\nIn Chapter 1, we provide a detailed overview of the regulatory potential of miRNAs in promoting repair within the adult hippocampus. We summarize how miRNAs influence the neurogenic trajectory, from NSC quiescence to the formation of new neurons. Since AHN is strongly shaped by its surrounding microenvironment, we also discuss how miRNAs regulate different cell populations and their interactions within this niche. We further elaborated on miRNAs\u2019 effects on synaptic plasticity, cognition and neuroinflammatory processes, both under physiological conditions and in pathological contexts. Finally, we consider the main challenges and future clinical perspectives for miRNA-based therapeutic strategies. As such, we establish a framework for understanding how miRNAs may contribute to brain repair in general and AD in particular.\n\nIn Chapter 2, we explore the relationship between miRNAs, neuroinflammation and cellular senescence. Cellular senescence is a stress-induced state of irreversible cell-cycle arrest that leads to non-functional cells and is often accompanied by the release of pro-inflammatory factors. Through this secretory profile, senescent cells can contribute to chronic inflammation, impaired repair and tissue dysfunction during aging and neurodegenerative disease. We discuss key mechanisms of senescence, its interaction with neuroinflammatory processes and possible molecular targets, with emphasis on how miRNA-mediated regulation of senescence may offer new opportunities for therapeutic intervention.\n\nIn Chapter 3, we set out to characterize the heterogeneity and dynamic roles of NSCs by re-analyzing publicly available single-cell RNA sequencing datasets. Building on this approach, we used pseudotime analysis to examine how NSC populations vary along the neurogenic trajectory and how aging affects NSC dynamics. We address inconsistencies in the current classification of NSC populations across studies, identify conserved gene expression profiles and propose new candidate markers that may support more standardized comparisons in future research. In addition, we investigate age-related transcriptional changes in NSCs and explore whether these cells may acquire senescence-like features. Overall, these analyses refine our understanding of NSC heterogeneity, neurogenic progression and age-associated changes, while providing a reference for future studies on how miRNAs may regulate NSC function in aging and disease.\n\nIn Chapter 4, we zoom in on miR-124 and examine how it affects hippocampal changes in the early, preclinical stage of AD using the knock-in AppNL-G-F mouse model. To do so, we used an adeno-associated viral vector strategy to increase miR-124 selectively in neurons of the dentate gyrus. We then assessed its consequences for granule cell function, dendritic structure, transcriptional regulation, AHN and inflammatory responses. This approach showed that miR-124 lowered the intrinsic excitability of transduced mature granule neurons and was associated with subtle changes in dendritic architecture. At the molecular level, miR-124 influenced gene programs linked to synaptic organization, cell junction assembly and gliogenesis. These effects were accompanied by changes in the dentate gyrus microenvironment, including an increase in immature neurons and microglia. Corroborating its multitargeting nature, miR-124 can thus modulate multiple neuronal, molecular and niche-related features of AD-like pathology.\n\nIn Chapter 5, we examine whether miR-124 supplementation can still affect AD-related pathology at a more advanced disease stage. We focus on its impact on transcriptomic regulation, glial responses and amyloid-\u03b2 burden, also in the AppNL-G-F mouse model. Re-analysis of a publicly available hippocampal RNA sequencing dataset first defined age- and genotype-dependent transcriptomic changes relevant to miR-124 regulation. Our own bulk RNA sequencing showed that miR-124 delivery to the dentate gyrus partially reshaped inflammatory and synaptic gene expression profiles. At the cellular level, miR-124 modified microglial and astrocytic responses and significantly lowered regional amyloid-\u03b2 plaque burden, as well as soluble A\u03b240 and A\u03b242 levels. Together, this suggests that miR-124 can modulate neuroimmune and pathological processes even at late stages of AD.\n\nIn Chapter 6, we synthesize the data presented in this thesis and contextualize them based on available literature across three interconnected levels: molecular, cellular and network-level regulation. Overall, we conclude that miR-124 has a multifaceted role in shaping the hippocampal niche and in modulating AD-related pathways and endophenotypes. Finally, we discuss the broader implications of miRNA-based therapeutic approaches, with particular attention to translational challenges and remaining open questions.","auteur":"Oliver Polzer","auteur_slug":"oliver-polzer","publicatiedatum":"28 september 2026","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/oliverpolzer?iframe=true","url_download_pdf":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/download\/83a0d020-8470-4068-acd1-8e66b05ab548\/highres","url_epub":"","ordernummer":"19439","isbn":"978-94-6534-582-6","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Universiteit van Amsterdam","afbeeldingen":16901,"video_url":"","podcast_url":"","naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Universiteit van Amsterdam","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/16899","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/8"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=16899"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/16899\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":16902,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/16899\/revisions\/16902"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/16900"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=16899"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=16899"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}