{"id":16801,"date":"2026-08-20T02:51:55","date_gmt":"2026-08-20T00:51:55","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/anais-notario-reinoso\/"},"modified":"2026-08-20T12:21:51","modified_gmt":"2026-08-20T10:21:51","slug":"anais-notario-reinoso","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/anais-notario-reinoso\/","title":{"rendered":"Anais Notario Reinoso"},"content":{"rendered":"","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":8,"featured_media":16802,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-16801","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","has-post-thumbnail","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"main_text":"","naam_van_het_proefschift":"Wired for change","samenvatting":"De neocortex geeft zoogdieren het vermogen om informatie uit de omgeving waar te nemen, te verwerken en te integreren, functies die essentieel zijn voor aanpassingsvermogen en overleving. Dit aanpassingsvermogen is afhankelijk van snelle synaptische signalering, een functie die voornamelijk wordt ondersteund door AMPA-receptoren (AMPARen), de belangrijkste mediatoren van snelle glutamaterge transmissie. AMPARen zijn tetramere receptoren die bestaan uit vier subeenheden, GluA1\u2013GluA4, die in verband worden gebracht met essenti\u00eble cognitieve functies. Met name de GluA1-bevattende AMPARen zijn uitgebreid bestudeerd en staan bekend om hun bijdrage aan corticale en hippocampale synaptische plasticiteit, evenals leren, geheugen en sociaal gedrag. Daarentegen is er vooralsnog weinig bekend over de rol van GluA3-bevattende AMPARen in synaptische transmissie in sensorische en associatieve cortices, of over hun interactie met neuromodulaire systemen.\n\nIn het eerste deel van dit proefschrift onderzochten we de bijdrage van GluA3-bevattende AMPARen aan synaptische transmissie en plasticiteit in de visuele cortex en prefrontale cortex (PFC), evenals hun modulatie door \u03b2-adrenerge signalering. Gezien de langdurige groei van de PFC hebben we ook het aspect van ontwikkeling meegenomen in onze analyse. Om de ontwikkeling van de PFC beter te begrijpen, lag de focus van het tweede deel van dit proefschrift op de rol van cannabino\u00efde receptoren (CBRen), die een cruciaal onderdeel zijn van corticale groei. Ook werden mogelijke interacties tussen endocannabino\u00efde signalering en GluA3-bevattende AMPARen onderzocht, zowel op de korte als lange termijn.\n\nIn Hoofdstuk 1 introduceren we het conceptuele en historische kader dat dit proefschrift heeft gevormd. We beginnen met een kort overzicht van de fundamentele mijlpalen binnen de neurowetenschap, van de formulering van de neurondoctrine door Santiago Ram\u00f3n y Cajal tot de identificatie van AMPARen en de erkenning van de PFC als een centrale speler in executieve functies en persoonlijkheid. Vervolgens beschrijven we de organisatie, functie en ontwikkeling van de twee corticale gebieden die in dit werk worden onderzocht: de primaire visuele cortex en de PFC. Daarna introduceren we de belangrijkste synaptische en neuromodulaire systemen die in dit proefschrift zijn onderzocht, waaronder AMPARen, CBRen en adrenerge signaaltransductieketens, gezien hun relevantie voor synaptische fysiologie. Tot slot bespreken we het belang van het meenemen van sekse als biologische variabele, met name gezien de seksuele dimorfe aard van de PFC en de sekse-afhankelijke effecten die in de experimentele hoofdstukken van dit werk zijn waargenomen.\n\nIn Hoofdstuk 2 onderzochten we de synaptische transmissie in een primair sensorisch gebied, de visuele cortex, en beoordeelden we de bijdrage van GluA1- en GluA3-bevattende AMPARen aan basale synaptische transmissie en plasticiteit. Met behulp van patch-clamptechnieken toonden we aan dat beide subeenheden bijdragen aan exciterende transmissie naar laag 2\/3-piramidale neuronen, waarbij de GluA3-bevattende AMPARen een prominentere rol speelden dan de GluA1-bevattende receptoren. Om subeenheidspecifieke plasticiteitsmechanismen verder te bestuderen, onderzochten we hoe activatie van \u03b2-adrenerge receptoren de synaptische activiteit van AMPARen moduleert. We ontdekten dat \u03b2-adrenerge potenti\u00ebring onafhankelijk was van zowel de subeenheidssamenstelling als van prote\u00efnekinase A (PKA)-activiteit, ondanks dat PKA al actief was in deze neuronen onder basale omstandigheden. Tot slot onderzochten we de synaptische transmissie in somatostatine-positieve interneuronen. We lieten zien dat GluA3 niet bijdraagt aan basale exciterende transmissie in deze cellen, noch wordt hun transmissie gepotentieerd door \u03b2-adrenerge signalering.\n\nIn Hoofdstuk 3 breidden we dit onderzoek verder uit naar een associatieve cortex, de mediale PFC (mPFC). Hier onderzochten we de bijdrage van GluA3-bevattende AMPARen aan basale synaptische transmissie in laag 2\/3-piramidale neuronen en de modulatie van deze receptoren door \u03b2-adrenerge signalering. Ook onderzochten we de rol van GluA3-bevattende AMPARen in het \u2018omkeerleren\u2019. Gezien de langdurige ontwikkeling van dit hersengebied hebben we ook het aspect van ontwikkeling meegenomen. We vonden dat GluA3-bevattende AMPARen een significante, leeftijdsafhankelijke rol speelden in synaptische transmissie in laag 2\/3 van de mPFC. Daarnaast zorgde \u03b2-adrenerge signalering voor een potenti\u00ebring via een mechanisme dat waarschijnlijk een presynaptisch component bevatte en niet specifiek was voor GluA3. Op gedragsniveau vertoonden muizen zonder GluA3 een intact vermogen tot \u2018discriminatieleren\u2019, maar lieten ze wel veranderingen in basaal gedrag zien, evenals gebreken in het omkeerleren, een bekende PFC-afhankelijke functie.\n\nIn Hoofdstuk 4 verkenden we de ontwikkeling van de PFC verder door de langetermijngevolgen van adolescente CBR-activatie op de volwassen mPFC fysiologie en gedrag te onderzoeken. We ontdekten dat herhaalde activatie van CBRen tijdens de adolescentie aanhoudende, sekse-afhankelijke veranderingen veroorzaakte in laag 5-piramidale neuronen van de mPFC. Vrouwelijke muizen vertoonden veranderingen in synaptische transmissie, terwijl bij mannetjes voornamelijk de intrinsieke exciteerbaarheid was veranderd. Ondanks deze neurofysiologische veranderingen had adolescente CBR-activatie geen effect op de sociale hi\u00ebrarchie of het omkeerleren in de volwassenheid, twee gedragingen die vaak geassocieerd worden met de functie van de PFC.\n\nTot slot hebben we in Hoofdstuk 5 de conceptuele lijnen van de vorige hoofdstukken ge\u00efntegreerd in een pilotstudie die de mogelijke interacties tussen GluA3-bevattende AMPARen en CBRen onderzocht. Aangezien beide systemen geassocieerd worden met schizofrenie, hebben we een tweeledig model voor de vatbaarheid voor deze aandoening voorgesteld, gebaseerd op de interactie tussen genetische kwetsbaarheid en blootstelling aan omgevingsfactoren. Daartoe hebben we de langetermijngevolgen van adolescente CBR-activatie beoordeeld in een GluA3-defici\u00ebnte achtergrond. Op synaptisch niveau verminderde acute blootstelling aan WIN de inhiberende synaptische transmissie naar laag 2\/3-piramidale neuronen, een effect dat ook werd waargenomen bij volwassen GluA3KO mannetjes na adolescente CBR-activatie. Gedragsmatig vertoonden GluA3KO muizen geen duidelijke gebreken in discriminatie of omkeerleren, hoewel voorlopige resultaten een mogelijk verhoogde kwetsbaarheid bij mannelijke GluA3KO muizen suggereerden, die namelijk een neiging tot verminderde omkeerleerprestaties vertoonden.\n\nTen slotte integreren we in Hoofdstuk 6 de bevindingen van dit proefschrift en plaatsen we deze in context binnen de huidige literatuur. We beginnen met het onderzoeken van de elektrofysiologische principes van corticale synaptische transmissie, waarbij we onze resultaten over de rol van AMPARen in meerdere corticale gebieden en hun modulatie en interactie met \u03b2-adrenerge en CBRen samenvoegen. Vervolgens overbruggen we de kloof tussen synapsen en gedrag door te evalueren hoe veranderingen in synaptische receptoren zich verhouden tot gedragsuitkomsten. Het tweede deel van dit hoofdstuk behandelt de bredere conceptuele thema's die dit werk hebben gevormd en be\u00efnvloed, waaronder de beschouwing van sekse als biologische variabele, evenals de operationele definities van sleutelconcepten zoals de mPFC, adolescentie en diermodellen. Tot slot schetsen we toekomstige richtingen die kunnen helpen om de onderzoeksvragen die in dit proefschrift zijn opgeworpen te verfijnen en uit te breiden.\n\nSamenvattend had dit proefschrift als doel een samenhangend kader te bieden voor het begrijpen van corticale synaptische fysiologie in sensorische en associatieve cortices, waarbij zowel geconserveerde principes als regio-specifieke mechanismen worden benadrukt. Door de nadruk te leggen op de onderbelichte GluA3-subeenheid, sekse als biologische variabele te integreren en interacties tussen glutamaterge, adrenerge en endocannabino\u00efde systemen te verkennen, beoogde dit proefschrift nieuwe perspectieven te bieden en de basis te leggen voor toekomstig onderzoek naar de complexiteit van corticale functies.","summary":"The neocortex confers mammals the ability to perceive, process, and integrate information from the environment, capacities that are essential for adaptation and survival. Such adaptation relies on fast synaptic signaling, a function largely supported by AMPA receptors (AMPARs), the principal drivers of rapid glutamatergic transmission. AMPARs are tetrameric receptors composed of four subunits, GluA1-GluA4, and have been implicated in key cognitive processes. In particular, GluA1-containing AMPARs have been extensively studied and are known to contribute to cortical and hippocampal synaptic plasticity, as well as to learning, memory, and social behavior. In contrast, the role of GluA3-containing AMPARs in synaptic transmission within sensory and association cortices, and their interaction with neuromodulatory systems, remains largely unexplored.\n\nIn the first part of this thesis, we investigated the contribution of GluA3-containing AMPARs to synaptic transmission and plasticity in the visual and prefrontal cortices, as well as their modulation by \u03b2-adrenergic signaling. Given the protracted maturation of the prefrontal cortex (PFC), we incorporated a developmental perspective into our analyses. To further deepen our understanding of PFC development, the second part of the thesis focused on the role of cannabinoid receptors (CBRs), which are key component of cortical maturation, in PFC maturation and explored potential interactions between endocannabinoid signaling and GluA3-containing AMPARs, both acutely and in the long term.\n\nIn Chapter 1, we establish the conceptual and historical framework that shaped this thesis. We begin with a brief overview of foundational milestones in neuroscience, from the formulation of the neuron doctrine by Santiago Ram\u00f3n y Cajal to the identification of AMPA receptors and the recognition of the PFC as a central substrate of executive function and personality. We then outline the organization, function, and developmental trajectories of the two cortical regions examined in this work: the primary visual cortex and the prefrontal cortex. Next, we introduce the principal synaptic and neuromodulatory systems investigated throughout this thesis, given their relevance to synaptic physiology, including AMPA receptors (AMPARs), cannabinoid receptors (CBRs), and adrenergic signaling pathways. Finally, we discuss the importance of incorporating sex as a biological variable, particularly given the sexually dimorphic nature of the PFC and the sex-specific effects observed in the experimental chapters of this work.\n\nIn Chapter 2, we examined synaptic transmission in a primary sensory area, the visual cortex, and assessed the respective contributions of GluA1- and GluA3-containing AMPARs to basal synaptic transmission and plasticity. Using patch-clamp recordings, we demonstrated that both subunits contribute to excitatory transmission onto layer 2\/3 pyramidal neurons, with GluA3-containing AMPARs playing a more prominent role than GluA1-containing receptors. To further probe subunit-specific plasticity mechanisms, we examined how \u03b2-adrenergic receptor activation modulates AMPAR-mediated synaptic responses. We found that \u03b2-adrenergic-induced potentiation was independent of subunit composition and occurred independently of protein kinase A (PKA), despite being active under basal conditions in these neurons. Finally, we investigated synaptic transmission in somatostatin-positive (SST) interneurons and showed that GluA3 does not contribute to basal excitatory transmission in these cells, nor is transmission potentiated by \u03b2-adrenergic signaling.\n\nIn Chapter 3, we extended this investigation to an association cortex, the mPFC. Here, we examined the contribution of GluA3-containing AMPARs to basal synaptic transmission in layer 2\/3 pyramidal neurons, their modulation by \u03b2-adrenergic signaling, and the role of GluA3 in reversal learning. Incorporating a developmental perspective due to the protracted development of this brain region, we showed that GluA3-containing AMPARs play a significant role in mPFC-layer 2\/3 synaptic transmission in an age-dependent manner. In addition, \u03b2-adrenergic signaling induced potentiation through a mechanism that appeared to have a presynaptic component and was not GluA3-specific. At the behavioral level, GluA3KO mice exhibited intact discrimination learning but displayed alterations in basal behavior and impairments in reversal learning, a well-established PFC-dependent function.\n\nIn Chapter 4, we further explored prefrontal cortical development by investigating the long-term consequences of adolescent cannabinoid receptor activation on adult mPFC physiology and behavior. We found that repeated CBRs activation during adolescence induced persistent, sex-specific alterations in layer 5 pyramidal neurons of the mPFC. Female mice exhibited changes in synaptic transmission, whereas intrinsic excitability was predominantly altered in males. Despite these neurophysiological changes, adolescent CBR activation did not impair social hierarchy or reversal learning in adulthood, two behaviors commonly associated with PFC function.\n\nFinally, in Chapter 5, we integrated the conceptual threads of the previous chapters in a pilot study investigating potential interactions between GluA3-containing AMPARs and CBRs. Given that both systems have been associated with schizophrenia, we proposed a double-hit framework for susceptibility to the disorder, based on the interaction between genetic vulnerability and environmental exposure. To this end, we assessed the long-term consequences of adolescent CBR activation in a GluA3-deficient background. At the synaptic level, acute WIN exposure reduced inhibitory synaptic transmission onto layer 2\/3 pyramidal neurons, and effect that was also observed in adult GluA3KO males following adolescent CBR activation. Behaviorally, GluA3KO mice did not show clear deficits in discrimination or reversal learning although preliminary data suggested a possible increased vulnerability in GluA3KO male mice, which displayed a tendency toward reduced reversal learning performance.\n\nFinally, in Chapter 6, we integrate the findings of this thesis and contextualize them within the current literature. We begin by examining the electrophysiological principles of cortical synaptic transmission, synthesizing our results on the role of AMPARs across cortical regions and their modulation and interaction with \u03b2-adrenergic and cannabinoid receptors. We then bridge the gap between synapses and behavior by evaluating how alterations in synaptic receptors relate to behavioral outcomes. The second part of this chapter addresses broader conceptual themes that have shaped and influenced this work, including the consideration of sex as a biological variable and the operational definitions of key concepts such as medial prefrontal cortex (mPFC), adolescence, and animal models. Finally, we outline future directions that may help refine and extend the research questions initiated in this thesis.\n\nTogether, the work presented in this thesis aimed to provide a coherent framework for understanding cortical synaptic physiology across sensory and association cortices, highlighting both conserved principles and region-specific mechanisms. By focusing on the understudied GluA3 subunit, incorporating sex as a biological variable, and exploring interactions between glutamatergic, adrenergic, and endocannabinoid systems, this thesis aimed to open new perspectives and to lay the groundwork for future investigations into the complexity of cortical function.","auteur":"Anais Notario Reinoso","auteur_slug":"anais-notario-reinoso","publicatiedatum":"24 september 2026","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/anaisnotarioreinoso?iframe=true","url_download_pdf":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/download\/4c778729-4f55-4aee-87ed-78c58ca5ad1c\/highres","url_epub":"","ordernummer":"19349","isbn":"","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Universiteit van Amsterdam","afbeeldingen":16803,"video_url":"","podcast_url":"","naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Universiteit van Amsterdam","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/16801","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/8"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=16801"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/16801\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":16804,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/16801\/revisions\/16804"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/16802"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=16801"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=16801"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}