{"id":16795,"date":"2026-08-20T02:51:00","date_gmt":"2026-08-20T00:51:00","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/sjoerd-hermans\/"},"modified":"2026-08-20T02:51:10","modified_gmt":"2026-08-20T00:51:10","slug":"sjoerd-hermans","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/sjoerd-hermans\/","title":{"rendered":"Sjoerd Hermans"},"content":{"rendered":"","protected":true},"excerpt":{"rendered":"","protected":true},"author":8,"featured_media":16796,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-16795","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","post-password-required","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"main_text":"","naam_van_het_proefschift":"Introducing Real-World Data and Multi-state Modeling in Clinical Trials in Acute Leukemia","samenvatting":"Acute myelo\u00efde leukemie (AML) is een zeldzame vorm van kanker, die zijn oorsprong vindt in het beenmerg. Behandeling met intensieve vormen van chemotherapie en een donorstamceltransplantatie biedt pati\u00ebnten de grootste kans op genezing. Desondanks is de mediane 5-jaarsoverleving slechts 52% in pati\u00ebnten onder de 65 jaar en zo\u2019n 25% voor pati\u00ebnten ouder dan 65 jaar. In de afgelopen 20 jaar zijn er verschillende nieuwe geneesmiddelen op de markt gekomen. Deze worden bij voorkeur onderzocht in gerandomiseerde, klinische studies (\u201crandomized clinical trial\u201d, RCT), omdat dat de meest betrouwbare en onbevooroordeelde methode is om de effectiviteit en de risico\u2019s van het nieuwe geneesmiddel ten opzichte van de gouden standaard te toetsen. Belangrijke nadelen van dit type onderzoek zijn echter de lange looptijd en dat het een relatief grote groep pati\u00ebnten vereist. Momenteel worden nieuwe middelen binnen de hemato-oncologie voornamelijk ontwikkeld in sterk geselecteerde, moleculaire subgroepen van pati\u00ebnten, waardoor het steeds lastiger wordt om RCT\u2019s uit te voeren. Een relatief nieuwe benadering om klinische studies toch in een vergelijkende opzet te kunnen uitvoeren is het gebruikmaken van externe controlegroepen met behulp van data van pati\u00ebnten die niet eerder deel hebben genomen aan klinische studies, maar die wel dezelfde standaardbehandeling hebben gekregen. Dit worden zogenaamde \u201cReal-World Data\u201d (RWD) genoemd. Het eerste deel van het onderzoek dat in deze thesis wordt beschreven, heeft zich gericht op de vraag in hoeverre RWD toepasbaar zijn als externe controlegroep in klinische vergelijkende studies binnen de hemato-oncologie en AML in het bijzonder. \n\nHet tweede deel van deze thesis heeft zich gericht op de evaluatie van een nieuwe statistische methode om de vergelijkende waarde, zowel wat betreft effectiviteit als risico\u2019s van een nieuw geneesmiddel tot uitdrukking te brengen. Effectiviteit van een nieuw geneesmiddel wordt meestal uitgedrukt in een maat van overlevingswinst, maar de standaard analysemethoden evalueren de effecten alleen vanaf start van de behandeling tot overlijden of terugkeer van onderliggende ziekte, terwijl de mogelijke invloed van belangrijke tussenliggende gebeurtenissen (\u201cintermediate events\u201d) veelal buiten beschouwing wordt gelaten. Multi-state modeling is een statistische methode die zowel deze conventionele overlevingsuitkomsten kan berekenen als de invloed van \u201cintermediate events\u201d mee kan nemen op de uitkomst. De evaluatie van multi-state modeling werd in deze thesis verricht door reeds eerder geanalyseerde studies van de Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland (HOVON) opnieuw tegen het licht te houden.\n\nEerst werd er een systematisch literatuuronderzoek verricht naar het gebruik van RWD als externe controlegroep binnen de hemato-oncologie tussen de jaren 2000 en 2023 (Hoofdstuk 2). Er werden 32 studies ge\u00efdentificeerd waarvan er 30 gebruik maakten van retrospectief gemonitorde RWD naast prospectief verzamelde studiedata. Er werden onder meer duidelijke verschillen gevonden tussen de RWD en de prospectief verzamelde data van trialpati\u00ebnten, die een nieuw geneesmiddel kregen, met betrekking tot de periode van inclusie; het gebruik van exclusiecriteria; de gehanteerde eindpunten; en de rapportage van bijwerkingen. Dergelijke verschillen maken een objectieve vergelijking minder goed mogelijk dan men zou kunnen uitvoeren in een gerandomiseerd onderzoek (RCT). Daarmee kunnen er kritische kanttekeningen worden geplaatst bij de conclusies, zoals gerapporteerd in de ge\u00efncludeerde studies. Dit hoofdstuk werd afgesloten met een aantal aanbevelingen om de kwaliteit van dergelijke studies in de toekomst te verbeteren. In Hoofdstuk 3 werd dit probleem vanuit een ander perspectief onderzocht. Gebruikmakende van een reeds verrichtte, gerandomiseerde HOVON-studie werd er gekeken of de overleving van een RWD-cohort van pati\u00ebnten die niet aan de studie hadden deelgenomen in de buurt kwam van de overleving van controlepati\u00ebnten uit de studie. De vergelijking betrof de controlearm van de fase II HOVON-103 RCT voor oudere, intensief behandelde pati\u00ebnten met AML en RWD van oudere AML-pati\u00ebnten uit de Nederlandse kankerregistratie (NKR) en van een cohort van de Europese HARMONY Alliance. De cohorten werden vergeleken met betrekking tot pati\u00ebntenkarakteristieken en algemene overleving. Hierbij bleek dat de overleving van pati\u00ebnten uit de HOVON-103-controlearm en het NKR-cohort verschilde, ondanks dat de pati\u00ebnten qua karakteristieken zo goed mogelijk op elkaar waren afgestemd. Dit zou mogelijk verklaard kunnen worden door een slechtere algehele gezondheid van de pati\u00ebnten uit de NKR, maar dit kon niet verder worden onderzocht, omdat data met betrekking tot bijkomende ziekten (comorbiditeiten) ontbraken in het NKR-cohort. \n\nDe NKR verzamelt gegevens over diagnostiek en overleving van alle kankerpati\u00ebnten in Nederland, maar deze verzameling berust voornamelijk op handmatige invoer door datamanagers van de NKR in de Nederlandse ziekenhuizen. In Hoofdstuk 4 worden de ontwikkeling en validatie van een geautomatiseerd systeem beschreven dat als doel heeft om een breder palet aan klinische data van pati\u00ebnten direct vanuit de digitale ziekenhuisinformatiesystemen snel en veilig beschikbaar te maken voor de NKR. Hiermee zouden ook prospectief gemonitorde RWD mogelijk sneller beschikbaar kunnen komen voor kankeronderzoek, zoals de hierboven beschreven vergelijkende onderzoeken. De geautomatiseerd opgehaalde data omvatten onder andere diagnosekenmerken en pati\u00ebnten- en behandelkarakteristieken. Ook gegevens van geselecteerd laboratoriumonderzoek en bepaalde bijwerkingen konden effectief worden ge\u00ebxtraheerd. Deze data bleken veelal identiek aan de reeds geregistreerde NKR-gegevens. De extractie van bijwerkingen bleek echter nog een aantal tekortkomingen op te leveren. Naar aanleiding van deze laatste bevinding werd de automatische extractie verder geoptimaliseerd om een vergelijking mogelijk te maken met trialpati\u00ebnten. Vergelijkbaar met de opzet van Hoofdstuk 3 werd er vervolgens in Hoofdstuk 5 onderzocht of de automatisch en prospectief gemonitorde RWD van AML-pati\u00ebnten, die opnieuw niet aan een HOVON-studie deelnamen, vergeleken konden worden met controlepati\u00ebnten uit een gelijktijdig lopende, gerandomiseerde, prospectieve HOVON-studie. Hiervoor werd gebruik gemaakt van de controlearm van de gerandomiseerde fase II HOVON-155 studie voor oudere, niet-intensief behandelde pati\u00ebnten met AML. In tegenstelling tot de bevindingen in Hoofdstuk 3 bleken de controlearm en het RWD-cohort nu niet alleen meer vergelijkbaar voor pati\u00ebntenkarakteristieken, maar ook voor algemene overleving \u00e9n het merendeel van de bijwerkingen. Daarmee zouden dergelijke prospectief gemonitorde RWD in de toekomst mogelijk in aanmerking kunnen komen voor het gebruik als externe controlegroep in een vergelijkende studie, eventueel zelfs in een studie waarin er geen gerandomiseerde controlegroep beschikbaar is. \n\nDe relatief nieuwe statistische methode multi-state modeling werd in Hoofdstukken 6 tot en met 8 onderzocht. Hoewel de methode met bijbehorende statistische software al enige jaren beschikbaar is, werd ze nog niet toegepast in klinische HOVON-studies. In Hoofdstuk 6 werd een heranalyse beschreven van de fase III HOVON-100 RCT voor intensieve chemotherapie met of zonder clofarabine bij pati\u00ebnten met acute lymfatische leukemie. Deze analyse richtte zich op twee \u201cintermediate events\u201d, namelijk het vroegtijdig moeten stoppen van de studiebehandeling (\u201coff-protocol treatment\u201d) en het optreden van een vroege respons zonder meetbare restziekte. Het bleek dat pati\u00ebnten met clofarabine weliswaar vaker genoodzaakt waren te stoppen met hun studiebehandeling, waarschijnlijk als gevolg van bijwerkingen, maar dat dit niet leidde tot een slechtere overleving. Daarnaast bleek, tegen de verwachting in, het behalen van een beter behandelresultaat zonder minimale restziekte op een relatief vroeg tijdstip niet geassocieerd met een betere ziekte-uitkomst. Dit zou mogelijk verklaard kunnen worden door de werking van lang doorlopende onderhoudstherapie.\n\nVanwege het feit dat het effect van de gevolgen van bijwerkingen en het stoppen van de studiebehandeling op de overleving met de conventionele statistische technieken niet goed onderzocht kan worden, werd dit nogmaals onderzocht, maar dan in een HOVON-studie voor pati\u00ebnten met een multipel myeloom, van welke hematologische kanker het bekend is dat bijwerkingen veelvuldig voorkomen en ook invaliderend kunnen zijn. In Hoofdstuk 7 werden de effecten van de \u201cintermediate events\u201d stoppen van de studiebehandeling en het optreden van neurologische toxiciteit beschreven in een cohort van jongere myeloompati\u00ebnten. Deze pati\u00ebnten werden gerandomiseerd tussen chemotherapie of een autologe stamceltransplantatie in de fase III HOVON-95 RCT. Pati\u00ebnten stopten in beide armen even vaak met de studiebehandeling, maar pati\u00ebnten met chemotherapie hadden nadien een hogere kans op progressie van ziekte. Ook het optreden van neuropathie bleek geassocieerd met een grotere kans op ziekteprogressie. De analyses uit de Hoofdstukken 6 en 7 tonen daarmee de toegevoegde waarde van multi-state modeling bij het evalueren van bijwerkingen op de ziekte-uitkomst. Tenslotte werd er in Hoofdstuk 8 met behulp van multi-state modeling gekeken naar de overlevingswinst van een donorstamceltransplantatie bij jonge AML-pati\u00ebnten. Deze donorstamceltransplantatie werd toegepast na het bereiken van een eerste complete remissie door voorafgaande intensieve chemotherapie. In deze analyse was het bereiken van de donorstamceltransplantie een van de \u201cintermediate events\u201d. Deze analyse werd uitgevoerd in een cohort van 5073 AML-pati\u00ebnten die in de afgelopen 30 jaar behandeld zijn. Deze pati\u00ebnten namen deel aan 6 opeenvolgende gerandomiseerde HOVON-studies, waarin er geen overlevingsvoordeel van de experimentele behandeling werd gevonden in elke individuele studie. In deze pati\u00ebntengroep bleek de overleving in dezelfde tijdsperiode echter wel stap voor stap te zijn verbeterd. Met behulp van multi-state modeling konden wij aantonen dat de overlevingswinst voornamelijk kon worden toegeschreven aan een in de jaren sterk toegenomen toepassing van donorstamceltransplantie. Hiermee werd er dus een sterk, maar onverwacht effect waargenomen van een \u201cintermediate event\u201d op de uiteindelijke overleving, wat met de conventionele overlevingsanalyses niet kon worden aangetoond. Gezien de bevindingen uit Hoofdstukken 6, 7 en 8 werd er dan ook in de General Discussion (Hoofdstuk 9) de aanbeveling gedaan om deze analysetechniek voortaan ook in prospectieve studies toe te passen, al dan niet in aanvulling op de huidige analysetechnieken om overleving te evalueren.\n\nConcluderend laten de onderzoekingen in deze thesis enerzijds de meerwaarde zien van het gebruik van prospectief gemonitorde RWD, die geautomatiseerd uit digitale ziekenhuissystemen ge\u00ebxtraheerd is, en anderzijds ook de meerwaarde van multi-state modeling om diepgaander prospectieve, gerandomiseerde studies binnen de (hemato-)oncologie te kunnen evalueren.","summary":"Acute myeloid leukemia (AML) is a rare type of blood cancer, which originates in blood stem cells within the bone marrow. Intensive chemotherapy and a stem cell transplantation from a stem cell donor provide patients with the highest chances of cure. However, the median 5-year overall survival (OS) rate is still only 52% in patients younger than 65 years, and only 25% for patients older than 65 years. Various novel treatments were granted market approval in the past 20 years. The randomized clinical trial (RCT) is the preferred study design to compare novel treatments with standard of care for efficacy and adverse events, as it is the most reliable and unbiased type of design. However, RCTs have two important limitations, which are (1) that the study may take a long time to complete, and (2) that it requires a large number of patients. Currently, novel treatments in hemato-oncology are predominantly developed for tightly, molecularly defined subgroups of patients, making it increasingly difficult to perform RCTs. A relatively novel approach to perform comparative studies is to use external control patients instead of the randomized internal controls as done in RCTs. That approach can for example be done by using data from patients who were not included in clinical trials, but actually did receive the standard of care. These data are referred to as Real-World Data (RWD). The first part of the research described in this thesis addresses the question whether and to what extent RWD are feasible as external control cohorts in clinical trials in hemato-oncology, and specifically in AML.\n\nThe second part of the research described in this thesis addresses the question whether and to what extent a novel statistical method may be of added value in evaluating the efficacy and risks of novel treatment in clinical trials. Efficacy of a novel drug is often expressed in terms of a survival benefit, but conventional survival methods only evaluate treatment effects from start of treatment until death or relapse, whereas the effect of clinically important intermediate events is frequently ignored. Multi-state modeling is a statistical method that can estimate both the conventional survival estimates as well as the effect of intermediate events on the survival estimate of interest. In this thesis, the added value of multi-state modeling was evaluated by re-analyzing data of clinical trials earlier performed and published by the Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland (HOVON) cooperative trial group.\n\nFirst, a systematic review was performed regarding the use of RWD as an external control cohort in hemato-oncological studies published in the period 2000-2023 (Chapter 2). Thirty-two studies were identified of which 30 applied retrospectively monitored RWD to be compared with prospectively monitored trial data. Clear differences were observed between the RWD and prospectively monitored clinical trial data, including differences with respect to: inclusion period; use of inclusion\/exclusion criteria; endpoint definitions; and adverse events. These differences hamper an unbiased comparison as can be done in RCTs. Therefore, the conclusions reported by most of these 32 identified studies can critically be challenged. The work in this chapter was concluded with some recommendations on how to improve the quality of future studies using RWD as external controls. Subsequently in Chapter 3, it was investigated whether and to what extent OS of a control cohort of RWD patients, who were treated outside the context of a clinical trial, would compare to control patients, treated within a HOVON trial. Specifically, the control arm of the phase II HOVON-103 RCT for elderly, intensively treated AML patients was compared with an RWD cohort of the Dutch National Cancer Registry (NCR), and a cohort of the European HARMONY Alliance, both addressing intensively treated elderly AML patients. These cohorts were compared with respect to baseline characteristics and OS. It was observed that OS of HOVON-103 control arm patients and NCR patients differed, even after minimizing differences in their patient characteristics. A potential explanation might be the overall worse performance status of NCR patients, but the lack of comorbidity data in the NCR cohort precluded further analysis.\n\nIn the Netherlands, diagnosis and outcome data of all newly diagnosed cancer patients are registered in the NCR, but this endeavor almost fully relies on manual data extraction from health records by NCR data managers. Chapter 4 details the development and subsequent validation of an automated, digital system with the aim of prospectively extracting clinical data from patients\u2019 electronic health records in real-time. Such data might also be used for comparative studies, for example as external RWD controls. Data elements that were extracted using the automated system included baseline and treatment characteristics, newly included laboratory test data, and adverse events data which were previously not available from the NCR. Extracted data were shown identical to source data in most cases, with the exception of adverse events data of which the extraction using the automated system appeared less straightforward. Their extraction was further improved to pave the way for comparison with clinical trial data. Using a similar approach as detailed in Chapter 3, we applied an optimized automated monitoring system in Chapter 5 to compare prospectively monitored RWD of AML patients, who did not participate in clinical trials, with data of control patients of a HOVON RCT, that was run alongside. Specifically, prospective RWD were compared with the control arm of the phase II HOVON-155 RCT for elderly, non-intensively treated patients with AML. It was shown that the control arm and the RWD cohort were largely comparable for baseline characteristics and for OS and the majority of included adverse events, which contrasts with the findings using retrospective RWD, as described in Chapter 3. It illustrated the feasibility and potential to use prospectively monitored RWD as an external control cohort in a non-randomized prospective comparative study.\n\nThe relatively novel statistical method multi-state modeling was investigated in Chapters 6 to 8. While multi-state modeling and corresponding statistical software have been available for some years, a rather limited uptake ensued in clinical trials so far, including in HOVON trials. The recent phase III HOVON-100 RCT that evaluated intensive chemotherapy with or without clofarabine in patients with acute lymphoblastic leukemia was newly evaluated using multi-state modeling and described in Chapter 6. The analysis included two intermediate events, which were stopping protocol treatment (i.e., switching from on-protocol treatment to off-protocol treatment), and achieving a complete remission without measurable residual disease, respectively. The analysis identified that patients receiving clofarabine experienced more toxicities and went off-protocol more frequently than patients receiving control treatment, but off-protocol treatment was not associated with worse outcome. In addition, achieving a complete remission without measurable residual disease was also not associated with improved outcome. The latter observation might be explained by the continuous, beneficial effect of treatment administered during maintenance.\n\nAs stated earlier, multi-state modeling allows for quantifying the effect of intermediate events on survival endpoints of interest. Conventional statistical methods are less feasible to quantitatively capture the effect of adverse events and going off-protocol on ultimate survival estimates. We further studied multi-state modeling by applying it in a HOVON study for patients with multiple myeloma, which hematological cancer needs intensive treatment, but at the cost of severe adverse events. Chapter 7 details the multi-state analysis regarding the intermediate events going off-protocol and the occurrence of peripheral neuropathy in younger patients with multiple myeloma. These patients were randomized between chemotherapy and autologous stem cell transplant in the phase III HOVON-95 RCT. Switching to off-protocol treatment occurred in similar frequencies in both treatment arms, but the risk of subsequent progression of disease was increased in patients receiving chemotherapy. In addition, the occurrence of peripheral neuropathy appeared also associated with an increased risk of disease progression. The analyses of Chapters 6 and 7 illustrate the added value of multi-state modeling in the evaluation of adverse events on relapse, progression, and survival outcomes. Lastly, multi-state modeling was applied in Chapter 8 to investigate whether donor stem cell transplantation as post-remission therapy in young AML patients might improve survival. Patients first received intensive chemotherapy, and were eligible for donor stem cell transplantation after obtaining a complete remission. Donor stem cell transplantation was modeled as an intermediate event in that analysis, which was performed using data of 5073 AML patients treated over a 30-year time span. These patients participated in 6 successive HOVON RCTs, but no treatment benefit was observed for the experimental treatment arm in any of these 6 trials. Nevertheless, OS did steadily increase in that patient group over time, which was explained by an increase in the application of donor stem cell transplantation. The latter result was not identified using conventional survival methods, but by applying transplantation as an intermediate event in the multi-state methodology, a strong gain in OS became apparent. Given the observations of Chapters 6, 7, and 8, it was recommended to incorporate multi-state modeling in prospective hemato-oncological studies, either as the main analytical method, or in addition to conventional statistical methodology (Chapter 9).\n\nIn conclusion, the research described in this thesis shows the added value of prospectively monitored RWD, specifically when extracted using the automated system, and reveals the added value of multi-state modeling to evaluate treatment effects in prospective, randomized studies in hemato-oncological patients.","auteur":"Sjoerd Hermans","auteur_slug":"sjoerd-hermans","publicatiedatum":"2 september 2026","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/sjoerdhermans?iframe=true","url_download_pdf":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/download\/7efbb88c-3242-4596-b2c8-329fa4d08a8a\/highres","url_epub":"","ordernummer":"19272","isbn":"978-94-6534-540-6","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Erasmus Universiteit Rotterdam","afbeeldingen":16797,"video_url":"","podcast_url":"","naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Erasmus Universiteit Rotterdam","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/16795","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/8"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=16795"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/16795\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":16798,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/16795\/revisions\/16798"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/16796"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=16795"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=16795"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}