{"id":16771,"date":"2026-08-20T02:42:21","date_gmt":"2026-08-20T00:42:21","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/annabel-ruiter\/"},"modified":"2026-08-20T02:42:32","modified_gmt":"2026-08-20T00:42:32","slug":"annabel-ruiter","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/annabel-ruiter\/","title":{"rendered":"Annabel Ruiter"},"content":{"rendered":"","protected":true},"excerpt":{"rendered":"","protected":true},"author":8,"featured_media":16772,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-16771","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","post-password-required","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"main_text":"","naam_van_het_proefschift":"Faces and fatigue in myasthenia gravis","samenvatting":"Myasthenia gravis (MG) is een antilichaam-gemedieerde auto-immuunziekte, die de neuromusculaire overgang van het perifere zenuwstelsel aantast, wat leidt tot inspanningsgebonden spierzwakte. MG veroorzaakt door antistoffen tegen de postsynaptische acetylcholine receptor is de meest voorkomende vorm. Het meest kenmerkende symptoom van AChR MG is een fluctuerende asymmetrische zwakte van de oogleden en diplopie (dubbelzien)1. Dit proefschrift bestaat uit twee delen. Het eerste deel behandelt het onderwerp centrale vermoeidheid bij MG: de prevalentie, pathofysiologie en impact voor pati\u00ebnten. Het tweede deel richt zich op het gebruik van kunstmatige intelligentie voor het stellen van de diagnose en ziektemonitoring van MG op basis van gelaatszwakte.\n\nVermoeidheid in myasthenia gravis\nHoofdstuk twee beschrijft de eerste resultaten van het Nederlands \u2013 Belgisch myasthenia gravis register. Dit register maakt gebruik van een unieke combinatie van pati\u00ebnt gerapporteerde jaarlijkse vragenlijsten aangevuld met medische informatie beschikbaar gesteld door de behandelend arts. Deze medische informatie werd eenmalig bij de aanmelding voor het register opgevraagd. De resultaten van 565 MG pati\u00ebnten en 38 pati\u00ebnten met het Lambert-Eaton myastheen syndroom (LEMS) geven inzicht in het beloop van de ziekte en is deels in lijn met resultaten uit andere studies. We hebben een aantal nieuwe bevindingen beschreven met betrekking tot het Nederlandse MG-cohort. Een belangrijke bevinding was het hoge aantal potentieel stero\u00efde-ge\u00efnduceerde comorbiditeiten, zoals hypertensie en diabetes mellitus type 2. Deze bevinding benadrukt het belang van het vroegtijdig starten met stero\u00efdsparende immunosuppressieve medicatie. Naast longitudinale informatie over het ziektebeloop, bood het register ook inzicht in de ziektelast. Verrassend genoeg was de meest beperkende klacht die door MG-pati\u00ebnten werd gerapporteerd niet spierzwakte of dubbelzien, maar vermoeidheid. Hoofdstuk drie is een systematische review waarin alle aspecten van vermoeidheid in MG worden samengevat. De initi\u00eble zoekvraag leverde 445 MG studies op waarvan er uiteindelijk 21 overbleven voor de definitieve inclusie. De meeste studies waren case-control of case-series met een groepsgrootte vari\u00ebrend tussen de 8 en 257 deelnemers. In alle studies werd vermoeidheid beoordeeld met behulp van verschillende door pati\u00ebnten gerapporteerde vragenlijsten. De prevalentie van vermoeidheid bij MG-pati\u00ebnten varieerde tussen 44 en 82%. Opvallend genoeg was vermoeidheid ook vaak aanwezig bij pati\u00ebnten met een lage ziekteactiviteit, bijvoorbeeld bij pati\u00ebnten in remissie. In de controlegroepen was de prevalentie van vermoeidheid aanzienlijk lager en varieerde deze tussen 18-40%. Vermoeidheid in MG was sterk geassocieerd met ziekte-ernst, depressieve symptomen, het vrouwelijk geslacht en zorgt daarnaast voor een lagere kwaliteit van leven. Er was weinig literatuur over de behandeling van vermoeidheid te vinden, maar er zijn aanwijzingen, dat fysieke training en\/ of cognitieve gedragstherapie vermoeidheid kunnen verbeteren. Enkele studies vonden tevens verbetering van vermoeidheid na behandeling met eculizumab, intraveneuze immuunglobulines, plasmaferese of prednison. In hoofdstuk vier hebben we in een grote groep Nederlandse MG pati\u00ebnten onderzoek gedaan naar de relatie tussen vermoeidheid en diverse factoren, waaronder ziekte-ernst en kwaliteit van leven, maar ook de mate van fysieke activiteit en copingstrategie\u00ebn. In totaal namen 420 MG-pati\u00ebnten deel aan deze studie, waarmee dit de grootste vermoeidheidsstudie bij MG tot nu toe is. Ernstige vermoeidheid was aanwezig bij 62% van de MG-pati\u00ebnten. Ernstige vermoeidheid was gecorreleerd met de ernst van de ziekte, het vrouwelijk geslacht, body mass index (BMI) en depressieve symptomen. Daarnaast vonden we dat intensieve lichamelijke activiteit, zoals hardlopen of racefietsen, sterk gecorreleerd was met lagere vermoeidheidsscores. Hoewel de meeste pati\u00ebnten (75%) geen enkele vorm van intensieve lichamelijke activiteit uitvoerden, werd deze correlatie zelfs aangetoond bij pati\u00ebnten die dit type activiteit slechts \u00e9\u00e9n keer per week deden. Dit gunstige effect werd niet gevonden bij matige fysieke activiteiten, zoals wandelen of fietsen op een normaal tempo, zelfs niet wanneer deze activiteiten meer dan 150 minuten per dag werden uitgevoerd. Een andere nieuwe bevinding in deze studie was het verschil in copingstijlen tussen vermoeide en niet-vermoeide pati\u00ebnten. Vermoeide pati\u00ebnten scoorden significant hoger op passieve copingstrategie\u00ebn in vergelijking met niet-vermoeide pati\u00ebnten. Een voorbeeld van een passieve copingstrategie is piekeren en snel overweldigd zijn door een situatie, waardoor iemand geen grip kan krijgen op de situatie. Bij een actieve copingstijl gaat iemand probleemgericht te werk en kan hierdoor juist goed het overzicht houden. In hoofdstuk vijf deden we onderzoek naar de pathofysiologie van vermoeidheid bij MG door te zoeken naar potenti\u00eble biomarkers in het bloed, welke geassocieerd zijn met vermoeidheid. Een hypothese is dat vermoeidheid bij auto-immuunziekten wordt veroorzaakt door systemische inflammatoire cascades die worden getriggerd door een lokaal perifeer inflammatoir proces2. In het geval van MG zou inflammatie van de neuromusculaire overgang deze systemische cascades dan kunnen activeren. In een cohort van 116 anti-acetylcholinereceptor (AChR) positieve MG pati\u00ebnten vonden we een robuuste correlatie tussen vermoeidheid en C-reactief prote\u00efne (CRP). De correlatie bleef overeind na correctie voor verschillende vooraf geselecteerde covariabelen zoals ziekte-ernst, cumulatieve prednisondosering en het gebruik van stero\u00efdsparende immunosuppressieve medicatie. Deze correlatie bleef tevens bestaan na post-hoc correctie voor BMI, intensieve fysieke activiteit en\/of hemoglobinegehalte. Onze bevindingen suggereren dat laaggradige ontsteking deel uitmaakt van de pathogenese van vermoeidheid en ondersteunen de hypothese dat lokale perifere ontsteking een trigger is voor het ervaren van hinderlijke vermoeidheid. Bij een herhaalde bloedafname, welke werd uitgevoerd bij 88 MG-pati\u00ebnten (76%) van het initi\u00eble cohort, konden wij helaas onze initi\u00eble correlatie tussen vermoeidheid en CRP niet reproduceren. Dit is waarschijnlijk het gevolg van onvoldoende statistische power voor de herhaalde meting: het aantal deelnemers bij de tweede meting was lager dan de vooraf bepaalde benodigde groepsgrootte. Ten tweede bevatte de herhaalde meting twee duidelijke uitschieters met hoge CRP-waarden en lage vermoeidheidsscores, die door de relatief kleine steekproefomvang een aanzienlijke invloed hadden op de correlatie.\n\nToekomstperspectieven\nVermoeidheid is een belangrijk en veelvoorkomend symptoom bij MG dat bijdraagt aan een lagere levenskwaliteit. Erkenning hiervan is daarom van belang. Een aanzienlijke hoeveelheid bewijs wijst op de mogelijkheid om middels fysieke activiteit de vermoeidheidsklachten te verbeteren of op de preventieve werking, waardoor vermoeidheid zelfs voorkomen kan worden3-6. Deze bevindingen pleiten er voor om een gedetailleerd klinisch onderzoek uit te voeren om de effecten van een intensief trainingsprogramma in een voldoende grote cohortgroep te bestuderen. Vanwege verschillende copingstrategie\u00ebn bij vermoeide pati\u00ebnten is het essentieel dit te combineren met een vorm van cognitieve gedragstherapie, met name om tools te bieden om na afloop van het onderzoek een actievere levensstijl in het dagelijks leven te integreren. Tijdens dit onderzoek kunnen herhaalde bloedmonsters meer inzicht geven in het gedrag van CRP en IL-6 (als belangrijkste activator van CRP) v\u00f3\u00f3r, tijdens en na fysieke trainingssessies.\nDaarnaast, zou in een vervolgonderzoek moeten worden gekeken naar het eventuele effect van aanpassing van de MG-specifieke medicamenteuze behandeling bij ernstig vermoeide pati\u00ebnten, zelfs wanneer hun conditie klinisch stabiel is of in (farmacologische) remissie verkeert. Hoewel eerdere studies aantoonden dat verbetering van ziekte-ernst ten gevolge van behandeling vaak samenhangt met een afname van vermoeidheid, blijft de vraag of het gepast is om de behandeling te starten of te intensiveren uitsluitend om vermoeidheidsklachten te verminderen.\n\nGezichten in myasthenia gravis\nHoofdstuk zes toont een afbeelding van het gezicht van myasthenia gravis. Hiervoor werden foto\u2019s van 52 MG pati\u00ebnten en 38 gezonde vrijwilligers \u2018gemiddeld\u2019 tot 1 foto waarop een bepaalde gelaatsuitdrukking zichtbaar is. Deze gemiddelde foto\u2019s resulteerden in zeer vergelijkbare gezichten, waarbij het MG-gezicht de typische klinische kenmerken van MG vertoont: ptosis (hangende oogleden) en algehele gelaatszwakte. Deze gemiddelde foto\u2019s vormden de opmaat voor hoofdstuk zeven, waarin we probeerden patronen van gelaatszwakte te kwantificeren en in kaart te brengen met software gericht op het herkennen van gelaatsuitdrukkingen. Het tweede doel van het onderzoek beschreven in hoofdstuk zeven was het ontwikkelen van een deep learning (DL)-computermodel voor de classificatie van diagnose en ziekte-ernst bij pati\u00ebnten met MG. In dit cross-sectionele onderzoek maakten we video-opnames van 70 MG-pati\u00ebnten en 69 gezonde vrijwilligers. Van elke deelnemer werd een korte video opgenomen terwijl ze een gestandaardiseerde set van 24 verschillende gelaatsuitdrukkingen nadeden. Een analyse van deze video\u2019s met de gezichtsherkenningssoftware toonde een significant verminderde expressie van boosheid, angst en vreugde bij MG-pati\u00ebnten vergeleken met de controlegroep. Dit gaf aan dat specifieke patronen van gelaatszwakte door de software te detecteren is. Het DL-model kon diagnose en ziekte-ernst als dichotome uitkomst classificeren met een aanzienlijke gevoeligheid. Deze resultaten zijn veelbelovend en vormen een eerste \u2018proof of concept\u2019, maar verdere verfijning is nodig voordat dit model als klinisch hulpmiddel kan worden ingezet.\n\nToekomstperspectieven\nHoofdstuk zeven biedt een \u2018proof of concept\u2019 dat geavanceerde computertechnologie\u00ebn kunnen worden gebruikt voor het kwantificeren en classificeren van diagnose en ziekte-ernst bij MG. Gezien de huidige mogelijkheden voor het stellen van de diagnose MG, zoals antilichaamtests in bloed en repetitieve zenuwstimulatie, zou een gebruiksvriendelijke applicatie voor het volgen van ziekteprogressie zeer waardevoll zijn. Zo\u2019n applicatie kan bijdragen aan betere ziekte-inzichten voor pati\u00ebnten, minder onnodige ziekenhuisafspraken en een effici\u00ebntere MG-zorg. Standaardzorg omvat doorgaans frequente poliklinische afspraken, afhankelijk van de ernst van de ziekte en het effect van behandeling. Een smartphone applicatie kan dagelijkse of wekelijkse evaluaties van ziekte-ernst uitvoeren en gedetailleerde informatie bieden die momenteel niet beschikbaar is via standaardzorg. Deze gegevens kunnen meer inzicht geven in het natuurlijke beloop van MG, waardoor mogelijke exacerbaties voorspeld kunnen worden en immunosuppressieve therapie preciezer op individuele pati\u00ebnten kan worden afgestemd. Onze studie is een eerste stap, maar verdere ontwikkeling van het DL-model is nodig zodat het gedetailleerdere informatie over de ziekte ernst kan geven. Toekomstige studies moeten bepalen of integratie van door pati\u00ebnten gerapporteerde gegevens, zoals een korte vragenlijst, en een korte spierkrachtsbeoordeling, de effectiviteit van het model als intu\u00eftief monitoringsinstrument verder zouden verbeteren.\n\nConclusies\nHet werk dat in dit proefschrift wordt gepresenteerd, heeft bijgedragen aan de kennis over vermoeidheid bij MG, een veelvoorkomend en belangrijk symptoom dat leidt tot een verminderde kwaliteit van leven. Een multifactori\u00eble oorsprong wordt vermoed vanwege de sterke correlatie met diverse factoren zoals ziekte-ernst, vrouwelijk geslacht en de depressieve symptomen, vergelijkbaar met vermoeidheid bij andere chronische auto immuun- of neuromusculaire aandoeningen. In deze multifactori\u00eble pathogenese lijkt laaggradige ontsteking een belangrijke rol te spelen. Het beschreven onderzoek geeft mogelijke biomarkers, die in een grotere groep verder onderzocht kunnen worden. De resultaten die in dit proefschrift worden besproken, laten significant lagere vermoeidheidsscores zien bij pati\u00ebnten die intensieve fysieke activiteiten uitoefenen. Dit biedt mogelijkheden voor een potenti\u00eble behandeling van vermoeidheid bij MG. Naar aanleiding van deze bevindingen voert het MG-onderzoeksteam van het LUMC momenteel een klinische studie uit om de effecten van een fysiek trainingsprogramma om het effect op de vermoeidheid verder te onderzoeken. Een mogelijk gunstige effect zou verklaard kunnen worden door een vermindering van laaggradige ontsteking door fysieke activiteiten, hoewel deze hypothese verder onderzoek vereist.\n\nIn het tweede deel van dit proefschrift hebben we aangetoond dat typische patronen van gelaatszwakte bij MG visueel kunnen worden vastgelegd in foto\u2019s en video\u2019s. Nieuw in MG is dat we een \u2018proof of concept\u2019 hebben laten zien van een DL-model voor classificatie van diagnose en ziekte-ernst. De resultaten van deze studie zijn veelbelovend voor de ontwikkeling van een toekomstig intu\u00eftief monitoringinstrument, in lijn met de bredere trend om digitale technologie\u00ebn te benutten voor meer effici\u00ebntie en ter verbetering van MG-zorg.","summary":"Myasthenia gravis (MG) is an antibody-mediated autoimmune disease affecting the neuromuscular junction (NMJ) of the peripheral nervous system, leading to fatigable muscle weakness. MG with acetylcholine receptor antibodies is the most prevalent form of MG. Its most typical hallmark a fluctuating asymmetric weakness of the eyelids and diplopia1.\n\nThis thesis consisted of two parts. The first part covers the subject of central fatigue in MG: its prevalence, pathophysiology and burden for patients. The second part focusses on artificial intelligence for diagnosis and disease monitoring of MG through automated assessment of facial weakness.\n\nPart one: Fatigue in myasthenia gravis\nChapter two describes the first results of the Dutch \u2013 Belgian Myasthenia Gravis registry. This registry uses a unique combination of patient-reported annual questionnaires together with physician-reported medical information, which is requested once at entry of the registry. Results of 565 MG patients and 38 Lambert-Eaton myasthenic syndrome patients provided insights on disease course which were in line with previously published data2, 3. We presented several novel insights regarding the Dutch MG cohort. One important finding was the high rate of potentially steroid-induced comorbidities, including hypertension and type 2 diabetes. This finding emphasizes the importance of starting non-steroid immune suppressive medication early. Besides longitudinal information on disease course, the registry also provided insights in disease burden. Surprisingly, the most limiting symptom reported by MG patients was not muscle weakness or diplopia, but fatigue. In neuromuscular diseases in general, a differentiation has been proposed between peripheral fatigue (muscle weakness and fatigability) and central fatigue (mental or cognitive fatigue)4, 5. Central fatigue is defined as an experienced lack of energy to sustain physical of mental tasks. A common hypothesis is that central fatigue serves to protect muscles from (further) damage by down-regulating activities, physically as well as mentally4, 5. Unfortunately, this patient-reported questionnaire did not refer to a specific type of fatigue. Along with other symptoms, patients were asked if they suffered from fatigue: \u2018yes\u2019, \u2018no\u2019 or \u2018I don\u2019t know\u2019. Subsequently, they could indicate which symptom was experienced as the most limiting. In the following chapters we further focus on central fatigue.\n\nChapter three is a systematic review summarizing the MG-related literature on all aspects of central fatigue. Of 445 studies produced by the initial systematic search, 21 remained for final inclusion. Most studies were case control or case series. The sample sizes varied between 8 and 257 participants. In all studies, fatigue was assessed with the use of a variety of patient-reported questionnaires. The prevalence of fatigue in MG patients ranged between 44 and 82%. Secondly, fatigue was also highly prevalent in patients with a low disease severity, for example in patients in remission. In the control groups, the prevalence of fatigue was significantly lower and varied between 18-40%. The prevalence of fatigue in MG was in concordance with other chronic neuromuscular disorders, such as facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD) and myotonic dystrophy, but also with other autoimmune diseases, like rheumatoid arthritis (RA) and inflammatory bowel disease (IBD)6-8. In MG, fatigue was strongly associated with disease severity, depressive symptoms and female gender, and correlated with a lower quality of life. Literature on the treatment of fatigue in MG is scarce. There is limited evidence on the benefits of a physical and psychological training program, however this was a very small study (n=9)9. To date, there is no evidence supporting the treatment of fatigue as a separate symptom besides muscle weakness. Previous studies found a significant improvement in patients treated with eculizumab as well as with intravenous immunoglobulins, plasma-exchange or prednisone10, 11. However, adjustment for disease severity was not applied, therefore the observed improvement of fatigue may have been the results of improvement of MG symptoms.\n\nIn chapter four we focussed on a large representative cohort of Dutch MG patients to assess the relationship between central fatigue and several factors, including disease severity and quality of life but also physical activities and coping strategies. A total of 420 MG patients participated in this study, making this the largest MG fatigue study so far. Severe fatigue was present in 62% of MG patients. We found that fatigue was positively correlated with disease severity, female gender, body mass index (BMI) and depressive symptoms. This was comparable with previous fatigue studies in MG, described in the systematic review but also with other autoimmune diseases, like rheumatoid arthritis (RA)7. These findings suggest a common pathophysiology for fatigue in chronic (autoimmune) disorders in contrast to a MG specific pathway. Next, we found that performing strenuous activities, such as running or cycling at an increased pace, was strongly correlated with lower fatigue scores. Although most patient (75%) did not perform any form of strenuous activities, this correlation was even found in patients performing this type of activity only once a week. One could suggest that patients with a low disease severity would probably be able to perform these type of activities due to better muscle condition, whereas a higher disease severity leads to a more inactive lifestyle. However, this correlation presented in chapter four is after adjustment for disease severity, BMI and age. This beneficial effect was not found for moderate physical activities, such as walking or cycling on a regular pace, even when these activities were carried out more than 150 minutes daily. This effect of moderate and strenuous physical activity on fatigue has not been systematically assessed in previous MG studies but comes as no surprise, since physical training programs are beneficial to fatigue in other neuromuscular disorders, including FSHD and chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy12, 13. Another novel finding in this study was the difference in coping styles between fatigued and non-fatigued patients. Fatigued patients scored significantly higher on passive coping strategies compared to non-fatigued patients. Passive coping strategies are linked to expressing physical and mental distress, as well as denying the presence of stressful events, abandoning efforts to achieve goals in stressful situations, and intensifying feelings of stress14. To our knowledge, coping strategies have not been previously studied in relation to fatigue in MG or other chronic\/ autoimmune diseases. There is very limited literature on coping strategies associated with fatigue. In a systematic review on breast cancer patients, among other things, subjective\/ perceived stress was associated with higher levels of fatigue in different stages of breast cancer15. This is in line with our findings.\n\nIn chapter five we aimed to gain a better understanding on the pathophysiology of central fatigue in MG by searching for a potential circulating serum biomarker. One hypothesis is that central fatigue in autoimmune diseases is caused by systemic inflammatory cascades which are triggered by a local peripheral inflammatory process5. In case of MG, local inflammation at the NMJ might trigger these systemic cascades. In a cohort of 116 anti-acetylcholine receptor (AChR) positive patients, we found a robust positive correlation between fatigue and C-reactive protein (CRP), after adjustment for several pre-selected covariates like disease severity and cumulative prednisolone dosage and the use of non-steroid immune suppressive medication. This correlation continued to exist after post-hoc adjustment for BMI and strenuous physical activities. Our findings suggest that low grade inflammation is part of the pathogenesis of central fatigue and supports the hypothesis that local peripheral inflammation is a trigger for central fatigue. There is no previous literature on biomarkers for central fatigue in MG but the results of our study are in accordance with results on biomarkers for fatigue in other autoimmune diseases. Both in RA and IBD, a positive correlation between fatigue and CRP levels has been observed16, 17. In addition, this correlation has also been observed in very large general population cohort studies18, 19, and there are even reports that CRP can be predictive for the development of future fatigue20. A repeated blood sample was collected in 88 MG patients (76% of the initial cohort), but unfortunately we could not reproduce our initial correlation between fatigue and CRP. This is most likely due to a lack of statistical power for the repeated measurement: the number of participants at the second visit was below the predetermined sample size. Secondly, the repeated measurement contained two apparent outliers with high CRP values and low fatigue scores, which due to the relatively small sample size had a substantial influence on the correlation. Longitudinal fatigue scores were collected in 104 MG patients (90% of the initial cohort). We could not replicate the predictive value of CRP for the development of future fatigue in this subgroup as demonstrated in a previous large general cohort study of almost 3000 participants20. CRP production is mostly stimulated by interleukin 6 (IL-6). Previous research in different cohorts of non-MG patients, including a large general population cohort, cancer and chronic haemodyalisis18, 21, 22, showed a correlation between fatigue and IL-6. Studies in RA even showed an improvement of fatigue in patients treated with IL-6 inhibitors23, 24. In addition, there is evidence that IL-6 plays a key role in the pathogenesis of MG25-28. This supports the relevance of our observed correlation between fatigue and CRP, which is a product of IL-6 stimulation. In chapter four we found that an active lifestyle including regular strenuous physical activities, was correlated with significant lower fatigue scores. Under normal circumstances, baseline IL-6 levels are higher in persons who have an inactive lifestyle compared to persons who frequently engage in physical activities29, 30. Although this has not been studied in MG or other diseases, we hypothesize that the beneficial effect of physical training programs on fatigue could at least partly be caused by a decrease in baseline levels of IL-6 as a result of these training programs.\n\nFuture perspectives\nCentral fatigue is an important and prevalent symptom in MG, that contributes to a lower quality of life. Consequently, its acknowledgement is of utmost importance. A significant amount of evidence points towards a role of physical activities for the improvement or even prevention of central fatigue. Therefore, a detailed clinical trial should be executed to study the effects of a strenuous training program in an adequately sized cohort. Due to different coping strategies in fatigued patients, it is essential to combine this with some sort of cognitive behavioral therapy, especially to provide tools to incorporate a more active lifestyle in their daily life after the trial has finished. During this trial repeated blood samples could provide more insights in the serum levels of CRP, IL-6 and others, before, during and after physical training sessions, and the effect of strenuous activity on baseline IL-6 levels in MG. Next, future research should explore the effect of immunosuppressive therapy, in severely fatigued patient, even when their condition is clinically stable or in (pharmacological) remission. While previous studies have demonstrated that improvements in disease severity often correlate with reduced fatigue, the question remains if it is appropriate to initiate or intensify treatment solely to address fatigue.\n\nPart two: Faces of myasthenia gravis\nChapter six presents an image of the face of myasthenia gravis. Photos of 52 patients with MG and 38 healthy controls were averaged to compose one face expressing different facial expressions. The averaged images resulted in highly similar faces in which the MG face shows the typical clinical hallmarks of MG: ptosis and generalized facial weakness. This averaged images formed the basis for chapter seven, in which we aimed to quantify and map patterns of facial weakness with facial expression recognition software. The second aim was to develop a deep learning (DL) computer model to classify diagnosis and disease severity. In this cross-sectional study we made video-recordings of 70 MG patients and 69 healthy controls (HC). A short video was recorded of each participant expressing a standardized set of 24 different facial expressions. An analysis of these videos with facial expression recognition software demonstrated a significantly decreased expression of anger, fear and happiness in MG patients compared to HC. This indicated that specific patterns of facial weakness are detectable in MG with facial analysis software. Impairments in facial expressions are also seen in other disorders affecting facial muscles, like facial palsies and facioscapulohumeral dystrophy and are associated with a lower quality of life due to their effects on social interactions31-33. Although we did not assess secondary outcomes such as quality of life or depressive symptoms, it is reasonable to assume that this decrease in facial expressiveness may significantly influence an individual\u2019s social well-being. A more recent study reported that MG patients performed worse on facial expression recognition compared to HC34. The authors hypothesize, speculatively, that MG patients might exhibit impairments in their ability to recognize emotions, potentially due to disruptions in the integration of bodily sensations and sensory inputs crucial for emotional processing. Our DL model was able to classify diagnosis and disease severity as a dichotomous outcome with considerable specificity and sensitivity. These results are promising and provide a first \u2018proof of concept\u2019, however further finetuning is required before this model can be used as a clinical tool.\n\nFuture perspectives\nChapter seven provides a \u2018proof of concept\u2019 that advanced computer technologies can be used for quantification and classifying diagnosis and disease severity of MG. Given the invasive and laborious nature of advanced diagnostic techniques now available for MG, including antibody testing and repetitive nerve stimulation, a user-friendly application for tracking disease fluctuations would be significantly more valuable. Such an application could contribute to better disease insights for patients, fewer unnecessary consultations and enhance the efficiency of MG care. Usual care typically involves outpatient consultations two or possibly three times a year, depending on the severity of the patient\u2019s disease and their response to treatment. A smartphone application could be used to conduct daily or weekly evaluations of disease severity, providing highly detailed information that is currently unavailable through standard care. This data may teach us more on the natural course of MG, potentially enabling us to predict exacerbations and tailor immunosuppressive therapy more precisely to individual patients. Our study provides a first step, but further training and development of the model is necessary to result in more detailed information on disease severity. The model should incorporate an assessment of facial expressions, ideally focusing on a limited number of core-expressions. Additionally, future studies need to determine whether integrating patient-reported data and a brief strength assessment would enhance the model\u2019s effectiveness as an intuitive monitoring tool. Recent research demonstrated that an artificial intelligence model was able to successfully distinguish MG patients from healthy controls by analysing specific parts of the MG-core examination conducted via telemedicine35. This indicates that specific MG examinations could have added value for the effectiveness of our model as well.\n\nOverall conclusion\nThe work presented in this thesis contributed to the knowledge of central fatigue in MG, which is a prevalent and important symptom leading to a diminished quality of life. A multifactorial origin is likely, due to the strong correlation with several factors, like disease severity, female gender and depressive symptoms, similar to fatigue in other autoimmune or neuromuscular diseases. In this multifactorial pathogenesis, low-grade inflammation plays a role of which the degree of contribution must be further determined. The results discussed in this thesis showed significant lower reported fatigue scores in patients who engaged in strenuous physical activities. This offers possibilities for a potential treatment of fatigue in MG and as a result of these findings, the MG research team of the LUMC is currently conducting a clinical trial to further study the effects of both a physical training program and cognitive behavioural therapy on central fatigue. This possible beneficial effect of training may be partially be explained by reduction of low-grade inflammation through physical activities, though this hypothesis requires further investigation.\n\nIn the second part of this thesis we demonstrated that typical patterns of facial weakness in MG can be captured visually in photos and videos. Novel in MG, we showed a \u2018proof of concept\u2019 of a DL model for classification of diagnosis and disease severity. The results of this study are promising for the development of a future (smartphone based) monitoring tool with an intuitive user interface, aligning with the broader trend of utilizing digital technologies to improve MG care.","auteur":"Annabel Ruiter","auteur_slug":"annabel-ruiter","publicatiedatum":"18 september 2026","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/annabelruiter?iframe=true","url_download_pdf":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/download\/31ed402d-1264-48ea-8e48-943c0c231d02\/highres","url_epub":"","ordernummer":"19385","isbn":"978-94-6534-590-1","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Universiteit Leiden","afbeeldingen":16773,"video_url":"","podcast_url":"","naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Universiteit Leiden","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/16771","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/8"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=16771"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/16771\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":16774,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/16771\/revisions\/16774"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/16772"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=16771"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=16771"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}