{"id":16711,"date":"2026-08-19T12:26:37","date_gmt":"2026-08-19T10:26:37","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/carolin-schneider\/"},"modified":"2026-08-19T12:26:44","modified_gmt":"2026-08-19T10:26:44","slug":"carolin-schneider","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/carolin-schneider\/","title":{"rendered":"Carolin Schneider"},"content":{"rendered":"","protected":true},"excerpt":{"rendered":"","protected":true},"author":8,"featured_media":16712,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-16711","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","post-password-required","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"main_text":"","naam_van_het_proefschift":"The role of cholesterol metabolism in prevention and treatment of metabolic liver diseases","samenvatting":"Metabool geassocieerde steatotische leverziekte (in het Engels afgekort als MASLD) treft >30% van de volwassenen en zal ook in de komende decennia een belangrijke risico fac tor blijven voor cirrose, hepatocellulair carcinoom (HCC) en levergerelateerde mortaliteit. Dit proefschrift beoogt de genetisch en mechanistisch gedreven routes van MASLD progressie te ontrafelen, met een centrale rol voor cholesterol, en vertaalt deze naar (i) een kader waarbinnen pati\u00ebnten op basis van mechanistische kennis gestratificeerd kunnen worden, (ii) een kandidaat niet-invasieve biomarker voor het vaststellen van ziek testadia door het meten van lysosomale cholesterolstress en (iii) preventieve implicaties door een strikte, indicatieconforme methode voor het voorschrijven van statines door de behandelend arts.\n\nDe inleiding introduceert het concept dat genetische varianten als mechanistische \u2018natuurexperimenten\u2019 kunnen dienen, en motiveert waarom grootschalige cohort- en big-data-benaderingen nodig zijn om heterogeniteit, progressierisico en vertaalbare biomarkers op populatieniveau te ontrafelen. Deze concepten zijn vervolgens in de ver schillende hoofdstukken verder uitgewerkt:\n\nGebruik van GWAS (genome wide association studies) om genetische varianten die samenhangen met hepatische steatose te identificeren\nHoofdstuk 2 beschrijft een grootschalige multi-etnische GWAS aanpak, om genetische varianten te identificeren. Hepatische steatose werd vastgesteld op basis van chronisch verhoogde ALT-spiegels als surrogaatmarker. 77 Genetische loci werden ge\u00efdentificeerd die geassocieerd waren met mogelijke lever steatose. Van deze 77 genetische varianten konden 17 SNP\u2019s (Single nucleotide polymorphisms) gerepliceerd worden in onafhanke lijke cohorten met histologische en beeldvorming-technieken. Deze SNP\u2019s vertoonden pleiotrope effecten, wat betekent dat \u00e9\u00e9n enkele genetische variant gelijktijdig invloed uitoefende op meerdere metabole en inflammatoire kenmerken.\n\nEen coderende variant in MTTP vermindert hepatische steatose en plasmalipiden\nHoofdstuk 3 onderzoekt specifiek de genetische variant in het MTTP gen (de zogenaamde I128T-variant), die, paradoxaal genoeg, bescherming biedt tegen hepatische steatose en tegelijkertijd geassocieerd is met verlaagde plasmawaarden van ApoB en LDL-choles terol. Functionele analyses suggereren dat deze variant de activiteit van het MTP-eiwit verandert. Het effect van de genetische variant lijkt sterker in hoog risicogroepen voor steatose, waardoor MTTP een interessant therapeutisch aangrijpingspunt vormt voor toekomstige behandelingen.\n\nERLIN1 p.Ile291Val verhoogt TM6SF2-functie en beschermt tegen MASLD\nHoofdstuk 4 beschrijft hoe een beschermende variant in het gen ERLIN1, via interactie met het gen TM6SF2, bijdraagt aan verbeterde lipidenexport uit de lever en een daarop volgende verlaging van hepatische steatose. Analyses in meerdere onafhankelijke cohor ten bevestigen het beschermende effect van deze genetische variant op het ontstaan van MASLD.\n\nEen \u2018genome-first\u2019-benadering van MLXIPL-varianten en hepatische steatose\nHoofdstuk 5 beschrijft een zogenaamde \u2018genome-first\u2019-studie, waarbij men start vanuit genetische variatie en pas daarna onderzoekt welke klinische of fenotypische kenmerken daarbij horen. In deze studie werd de genetische variant MLXIPL Gln241His ge\u00efdenti ficeerd als een paradoxale variant. Deze variant is \u2018paradoxaal\u2019 omdat er een associatie is met gunstige lipidenprofielen, gekenmerkt door lagere plasmaconcentraties van tri glyceriden en ApoB, maar er is tevens een verhoogd risico op hepatische steatose. Dit ogenschijnlijk tegenstrijdige effect is vooral uitgesproken bij vrouwen en bij individuen die daarnaast drager zijn van andere bekende genetische risicovarianten.\n\nDiepe metabole fenotypering van TM6SF2-varianten bij MASLD\nMet behulp van een genome-first-strategie karakteriseert hoofdstuk 6 de metabole consequenties van enkele TM6SF2-varianten (E167K, L156P en de nieuwe variant P216L) voor het onstaan van steatose, lipidenprofielen en het risico op leverkanker. Alle drie de varianten verhoogden het MASLD-risico, verlaagden plasmalipiden en vertoonden gen dosis afhankelijke effecten. Bij een gen-dosiseffect neemt de sterkte van een biologisch effect toe of af, naarmate het aantal functionele allelen van een gen verandert. Structu rele modellering liet vervolgens zien hoe deze genetische substituties de VLDL-secretie verstoren, door destabilisatie van het TM6SF2-eiwit.\n\nCathepsines als diagnostische en prognostische biomarkers bij HCC\nHoofdstuk 7 beschrijft een systematische evaluatie van circulerende cathepsines als biomarkers voor hepatocellulair carcinoom. Met behulp van proteomics data uit een klinisch validatiecohort werd aangetoond dat extracellulaire cathepsines in plasma (met name cathepsine (CTS)D, CTSL, CTSO, CTSS en CTSZ) toenemen met voortschrijdende ziektefasen, toekomstige leverkanker en mortaliteit voorspellen en en hun voorspellende waarde behouden ongeacht de aanwezigheid van cirrose of de onderliggende etiologie. Deze resultaten benadrukken het klinisch potentieel van cathepsines als biomarkers voor toekomstige leverkanker-screening.\n\nStatinegebruik vermindert leverziekte, HCC-risico en lever gerela teerde mortaliteit\nIn hoofdstuk 8 wordt \u201creal-world\u201d-bewijs gepresenteerd waaruit blijkt dat het gebruik van statines significant geassocieerd is met een verminderd risico op progressie van leverziekte, een verlaagde incidentie van hepatocellulair carcinoom (HCC) en lever gerelateerde mortaliteit. Deze resultaten ondersteunen het hypothese dat statines, naast hun lipidenverlagende werking, leverbeschermende eigenschappen bezitten, en bena drukken het belang van observationele studies voor het beoordelen van therapeutische interventies in klinisch representatieve populaties.\n\nAlgemene discussie en perspectief\nIn de algemene discussie worden de bevindingen ge\u00efntegreerd tot een cholesterol centrisch model voor het onstaan van steatose en in klinisch perspectief geplaatst, met de nadruk op triage rondom het \u2018lipide-paradox\u2019. Het lipide-paradox verwijst naar de observatie dat bepaalde genetische varianten tegelijkertijd geassocieerd zijn met gunstige plasma lipidenprofielen en ook met een verhoogd risico op steatose. Triage van deze paradoxale effecten vereist een integratie van genotypische informatie, biologische mechanismen en klinische risicofactoren om onderscheid te kunnen maken tussen beschermende en risicodragende karakteristieken. In de toekomst zijn prospectieve va lidatie studies noodzakelijk voor de toepassing van specifieke biomarkers die een beeld geven van het ziekte-stadium en gerandomiseerde studies om de rol van statines als levergerichte preventieve therapie te toetsen.","summary":"Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease (MASLD) affects more than 30% of European adults and is a major risk factor for cirrhosis, hepatocellular carcinoma (HCC), and liver-related mortality, which is only predicted to increase in the coming decades. This thesis aims to define cholesterol-centric pathways of MASLD progression and translates these into 1) a mechanistic stratification framework, 2) candidate non-invasive staging biomarkers related to measuring lysosomal cholesterol stress, and 3) analysing preventive implications of modulating cholesterol-centric pathways.\n\nChapter 1: Introduction\nThe introduction outlines the high prevalence and the increasing clinical relevance of MASLD, introduces the concept that genetic variants can serve as mechanistic \u201cnatural experiments\u201d and motivates why large-scale cohort and big-data approaches are necessary to disentangle heterogeneity and progression risk at the population level.\n\nChapter 2: Using Genome-wide association study (GWAS) to Uncover Genetic Variants Related to Hepatic Steatosis\nChapter 2 used a large-scale, multi-ancestry GWAS using chronic Alanine aminotransferase elevation as a proxy for hepatic steatosis (as well as many validation cohorts) and identified 77 associated genetic loci, of which 17 were replicated across histology and imaging-based cohorts, many showing also effects on metabolic and inflammatory traits.\n\nChapter 3: A Coding Variant in MTTP Reduces Hepatic Steatosis and Plasma Lipids\nThis chapter investigates the MTTP I128T genetic variant, which paradoxically protects against hepatic steatosis while also lowering plasma low low-density lipoproteins (LDL) or Apolipoprotein B (ApoB). Functional analyses suggest the variant modifies the activity of the MTP protein. As the effect is higher in high-risk subgroups, this makes MTTP an interesting target for future personalized therapies.\n\nChapter 4: ERLIN1 p.Ile291Val Increases TM6SF2 Function and Protects Against MASLD\nChapter 4 describes how a protective genetic variant in ERLIN1 (p.Ile291Val) interacts with the TM6SF2 gene. This interaction improves lipid export from the liver, subsequently reducing hepatic steatosis and this protective effect was confirmed across multiple independent cohorts.\n\nChapter 5: A Genome-First Approach to MLXIPL Variants and Hepatic Steatosis\nChapter 5 employs a \u201cgenome-first\u201d strategy, starting with genetic variation to identify clinically relevant phenotypes. The MLXIPL Gln241His variant was identified as \u201cparadoxical\u201d as it is associated with a favorable lipid profile including lower triglycerides and ApoB but also leads to an increased risk of hepatic steatosis. This effect is particularly prominent in women and individuals carrying other genetic risk variants.\n\nChapter 6: Deep Metabolic Phenotyping of TM6SF2 Variants in MASLD\nChapter 6 characterizes the consequences of specific TM6SF2 variants (E167K, L156P, and the novel P216L). All three variants increased MASLD risk and decreased plasma lipids in a gene-dosage-dependent manner. Structural modeling revealed that these substitutions destabilize the TM6SF2 protein, which leads to disrupted VLDL secretion.\n\nChapter 7: Cathepsins as Diagnostic and Prognostic Biomarkers for liver disease progression towards hepatocellular carcinoma\nChapter 7 evaluates circulating cathepsins as potential biomarkers for hepatocellular carcinoma. Using proteomics, the study found that extracellular cathepsins (specifically CTSD, CTSL, CTSO, CTSS, and CTSZ) increase with disease progression. They may predict future liver cancer and mortality regardless of the underlying cause or the presence of cirrhosis, highlighting their potential for clinical screening.\n\nChapter 8: Statin Use Reduces Liver Disease, HCC Risk and Liver-Related Mortality\nChapter 8 presents \u201creal-world\u201d evidence showing that lipid-lowering through statin use is significantly associated with a reduced risk of liver disease progression, lower HCC incidence, and even decreased liver-related mortality. This supports the hypothesis that statins may possess liver-protective properties beyond their lipid-lowering effects.\n\nChapter 9: General Discussion and Outlook\nIn the general discussion, the findings of the thesis are integrated into a cholesterol-centric model of MASLD progression and placed into the clinical perspective, with emphasis on solving the \u201clipid paradox\u2019, on prospective validation of staging biomarkers, the role of preventive medicine in the future and randomized trials to test statins as a liver-targeted preventive therapy.","auteur":"Carolin Schneider","auteur_slug":"carolin-schneider","publicatiedatum":"11 november 2026","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/carolinschneider?iframe=true","url_download_pdf":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/download\/8fc4e415-2b0a-4752-8ef5-914c8fa04f7b\/highres","url_epub":"","ordernummer":"18477","isbn":"978-94-6534-581-9","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Universiteit Maastricht","afbeeldingen":16713,"video_url":"","podcast_url":"","naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Universiteit Maastricht","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/16711","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/8"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=16711"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/16711\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":16714,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/16711\/revisions\/16714"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/16712"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=16711"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=16711"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}