{"id":16558,"date":"2026-08-05T16:18:28","date_gmt":"2026-08-05T14:18:28","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/talitha-spanjersberg\/"},"modified":"2026-08-05T16:18:36","modified_gmt":"2026-08-05T14:18:36","slug":"talitha-spanjersberg","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/talitha-spanjersberg\/","title":{"rendered":"Talitha Spanjersberg"},"content":{"rendered":"","protected":true},"excerpt":{"rendered":"","protected":true},"author":7,"featured_media":16559,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-16558","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","post-password-required","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Context-aware phenotyping of cardiac disease across translational models","samenvatting":"Stel drie pati\u00ebnten krijgen dezelfde diagnose: een cardiomyopathie. Toch kan deze diagnose er voor alle drie anders uitzien. De \u00e9\u00e9n merkt er zijn leven lang niets van, de ander ontwikkelt geleidelijk hartfalen, en de derde overlijdt plotseling. Dezelfde onvoorspelbaarheid kenmerkt erfelijke hartziekte bij honden en katten. Cardiomyopathie\u00ebn zijn ziekten van de hartspier en een belangrijke oorzaak van hartfalen, ritmestoornissen en plotse hartdood. Ze worden ingedeeld op basis van hun structurele verschijningsvorm, maar pati\u00ebnten binnen dezelfde categorie kunnen een heel verschillend ziektebeloop hebben. Genetisch onderzoek verklaart een deel van die variatie, maar lang niet alles. Dit proefschrift onderzoekt daarom deze ziekte op meerdere vlakken om toe te werken naar een systematisch begrip van hoe genetische aanleg samenwerkt met haar context die bestaat uit andere biologische factoren, factoren op weefselniveau en omgevings- of metabole stress.\n\nDe centrale vraag is hoe genetische aanleg en omgevingsinvloeden samen het ziektebeeld bepalen, en hoe we deze samenspelende factoren beter kunnen bestuderen. Een tweede rode draad is methodologisch: het proefschrift laat zien hoe biologische variatie meegenomen kan worden in de analyses in plaats van te verdwijnen in het gemiddelde.\n\nHoofdstuk 2 begint bij de genetische aanleg. We onderzochten de genetische variant p.Arg288Cys in het TNNT2 gen, waarvan de ziekmakendheid onduidelijk is. De variant komt voor bij pati\u00ebnten met ernstige hypertrofische cardiomyopathie (HCM), maar tegelijk zo vaak in de algemene bevolking dat dat moeilijk te rijmen valt met de zeldzaamheid van de ziekte. In bijna 470.000 deelnemers van de UK Biobank hadden dragers na correctie voor meervoudig testen geen verhoogd risico op HCM, en de cumulatieve penetrantie op 80-jarige leeftijd bleef onder de 1%. Wel toonden dragers subtiele functionele verschillen op MRI. Casussen van zeven Nederlandse families lieten een wisselend ziektebeeld zien, soms met ernstige gevallen. Samen plaatsen deze bevindingen de variant als een variant met een intermediair effect. Dit zijn genetische varianten die op zichzelf onvoldoende potentie hebben om een ziekte te veroorzaken, maar in de juiste context kunnen ze wel bijdragen aan het ontwikkelen van ziekte. Dat sluit aan bij het groeiende bewijs dat een samenspel van meerdere genen (polygene achtergrond) de klinische uitkomst van zeldzame varianten be\u00efnvloedt.\n\nEen genetische afwijking heeft bovendien niet in elke cel hetzelfde effect. Dit is belangrijk voor het ontwikkelen van expirementele modellen waarin het effect van genetische mutaties kunnen worden getest. Cellen verschillen van elkaar, afhankelijk van het weefsel en de plaats in het lichaam waar ze zich bevinden, en die identiteit bepaalt mede hoe gevoelig ze zijn voor bepaalde genetische defecten en hoe die zich lokaal uiten. In hoofdstuk 3 onderzochten we die verschillen in de vaatwand. We isoleerden endotheelcellen en gladde spiercellen uit negen grote bloedvaten van de hond en brachten hun genexpressie in kaart. De cellen behielden een expressiepatroon dat samenhing met hun anatomische herkomst, ook na meerdere passages in kweek en dus na verwijdering uit de bloedstroom en het omringende weefsel. Anders dan verwacht kwamen klassieke arterioveneuze markers niet als sterkst onderscheidend naar voren, maar embryonale transcriptiefactoren, met name de Hox-genen die tijdens de embryonale ontwikkeling de positie langs de lichaamsas regelen. In cellen uit de coronaire arterie kwam GATA4 sterk tot expressie, en we bevestigden dit op eiwitniveau. Arteri\u00eble en veneuze endotheelcellen verschilden bovendien functioneel in de complexiteit van hun vaatnetwerk.\n\nOm de complexiteit van genetische aandoeningen te kunnen nabootsen moeten ook onze onderzoeksmodellen complex genoeg zijn. Hoofdstuk 4 beschrijft een hart-op-chipmodel waarin humane ge\u00efnduceerde pluripotente stamcellen (hiPSC)-cardiomyocyten en endotheelcellen samen worden ingebed in een gelmatrix van fibrine. De endotheelcellen vormden spontaan holle vaatnetwerken met afmetingen vergelijkbaar met die van de microvaten in het hart zelf. Het directe contact tussen endotheel en cardiomyocyten maakt het mogelijk cel-celinteracties te bestuderen die in veel systemen ontbreken. Hoofdstuk 5 richt zich op het meten van de metabole omgevingsfactoren die de uiting van genetische aandoeningen kunnen be\u00efnvloeden. We ontwikkelden een workflow dat op het niveau van de individuele cel de calciumhuishouding, contractie en lipide stapeling meet. Uit tienduizenden metingen bleek dat de variantie tussen cellen binnen \u00e9\u00e9n well de grootste bron van variantie was. Een clusteranalyse bracht een subpopulatie van cellen met een sterke lipide stapeling aan het licht die in gemiddelde data onzichtbaar zou zijn gebleven.\n\nNatuurlijk voorkomende cardiomyopathie\u00ebn bij gezelschapsdieren komen in twee hoofdstukken aan bod. Hoofdstuk 6 is een overzicht van de genetische achtergrond van gedilateerde cardiomyopathie (DCM) bij de hond. In hoofdstuk 7 combineerden we digitale pathologie met moleculaire karakterisering bij katten met HCM. Katten die aan een arteri\u00eble trombo-embolie waren overleden hadden duidelijk meer fibrose, terwijl katten met congestief hartfalen zich onderscheidden door vergrote cardiomyocytkernen. Ten slotte vormt hoofdstuk 8 een verbreding van de meetmethoden door cardiomyocyten van 46 gewervelde diersoorten te analyseren. De kerndiameter was over soorten heen de sterkste voorspeller van de celdiameter. Geen enkele diersoort in onze dataset had gezonde cardiomyocyten die zo groot zijn als bij HCM, wat pathologische hypertrofie tegen een fysiologisch referentiekader plaatst.\n\nUit het geheel komt een beeld naar voren waarin het ziektebeeld bij cardiomyopathie ontstaat uit het samenspel van genetische aanleg, factoren op weefselniveau en omgevingsinvloeden. De inhoudelijke bijdrage is het onderbouwde argument dat genetische bevindingen pas betekenis krijgen in hun ruimtelijke, metabole en soortspecifieke context.","summary":"Imagine three patients receive the same diagnosis: a cardiomyopathy. Yet, this diagnosis can look very different for all three. One may never notice anything for their entire life, another gradually develops heart failure, and the third dies suddenly. This same unpredictability characterizes hereditary heart disease in dogs and cats. Cardiomyopathies are diseases of the heart muscle and a major cause of heart failure, arrhythmias, and sudden cardiac death. They are classified based on their structural appearance, but patients within the same category can have very different disease courses. Genetic research explains part of that variation, but by no means all. This thesis therefore examines this disease on multiple levels to work toward a systematic understanding of how genetic susceptibility interacts with its context, consisting of other biological factors, tissue-level factors, and environmental or metabolic stress.\n\nThe central question is how genetic predisposition and environmental influences together determine the disease presentation, and how we can better study these interacting factors. A second thread is methodological: the thesis shows how biological variation can be included in analyses instead of disappearing into the average.\n\nChapter 2 begins with genetic susceptibility. We investigated the genetic variant p.Arg288Cys in the TNNT2 gene, whose pathogenicity is unclear. The variant occurs in patients with severe hypertrophic cardiomyopathy (HCM), yet is so common in the general population that this is difficult to reconcile with the rarity of the disease. In nearly 470,000 UK Biobank participants, carriers showed no increased risk of HCM after multiple testing correction, and cumulative penetrance at age 80 remained below 1%. However, carriers did show subtle functional differences on MRI. Cases from seven Dutch families showed a varied clinical picture, sometimes with severe cases. Together, these findings place the variant as an intermediate-effect variant. These are genetic variants that lack sufficient potency to cause disease on their own but can contribute to disease development in the right context.\n\nFurthermore, a genetic defect does not have the same effect in every cell. In Chapter 3, we investigated differences in the vascular wall. We isolated endothelial cells and smooth muscle cells from nine large canine vessels and mapped their gene expression. The cells maintained an expression pattern related to their anatomical origin, even after multiple passages in culture. Classic arteriovenous markers were not the strongest discriminators; instead, embryonic transcription factors (Hox genes) were. Chapter 4 describes a heart-on-a-chip model in which human induced pluripotent stem cell (hiPSC)-derived cardiomyocytes and endothelial cells are co-embedded in a fibrin gel matrix. The endothelial cells spontaneously formed hollow vascular networks similar in size to microvessels in the heart. Direct contact between endothelium and cardiomyocytes allows for the study of cell-cell interactions missing in many systems.\n\nChapter 5 focuses on measuring metabolic environmental factors. We developed a workflow that measures calcium handling, contraction, and lipid accumulation at the single-cell level. Variance between cells within a single well was the largest source of variation, and cluster analysis revealed sub-populations with high lipid accumulation that would have been invisible in averaged data.\n\nNaturally occurring cardiomyopathies in companion animals are addressed in Chapters 6 and 7. Chapter 6 reviews the genetic background of dilated cardiomyopathy (DCM) in dogs. In Chapter 7, we combined digital pathology with molecular characterization in cats with HCM. Cats that died of arterial thromboembolism had significantly more fibrosis, while cats with congestive heart failure were distinguished by enlarged cardiomyocyte nuclei. Finally, Chapter 8 broadens the methodology by analyzing cardiomyocytes from 46 vertebrate species. Nuclear diameter was the strongest predictor of cell diameter across species. No species in our dataset had healthy cardiomyocytes as large as those seen in HCM, placing pathological hypertrophy against a physiological reference frame.\n\nOverall, a picture emerges in which the cardiomyopathy phenotype arises from the interplay of genetic predisposition, tissue-level factors, and environmental influences. The core contribution is the evidence-based argument that genetic findings only gain meaning within their spatial, metabolic, and species-specific context.","auteur":"Talitha Spanjersberg","auteur_slug":"talitha-spanjersberg","publicatiedatum":"4 september 2026","taal":"NL","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/talithaspanjersberg?iframe=true","url_download_pdf":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/download\/c57e6bd2-8ea4-456b-acad-55cfaeb90a7c\/optimized","url_epub":"","ordernummer":"19401","isbn":"978-90-393-8106-9","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Universiteit Utrecht","afbeeldingen":16560,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Universiteit Utrecht","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/16558","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=16558"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/16558\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":16561,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/16558\/revisions\/16561"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/16559"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=16558"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=16558"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}