{"id":16431,"date":"2026-07-31T09:43:04","date_gmt":"2026-07-31T07:43:04","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/christine-noordhoek\/"},"modified":"2026-07-31T09:43:14","modified_gmt":"2026-07-31T07:43:14","slug":"christine-noordhoek","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/christine-noordhoek\/","title":{"rendered":"Christine Noordhoek"},"content":{"rendered":"","protected":true},"excerpt":{"rendered":"","protected":true},"author":7,"featured_media":16432,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-16431","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","post-password-required","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Plexiform Neurofibromas in Neurofibromatosis Type 1","samenvatting":"In dit proefschrift onderzochten we plexiforme neurofibromen (PN) in volwassenen met (moza\u00efek) neurofibromatose type 1 (NF1), met de focus op de klinische karakteristieken, diagnostiek en behandeling.\n\nIn Deel I beschreven we de klinische karakteristieken en behandeling van PN.\n\nOm de zorg te verbeteren is het van belang om een goed begrip te hebben van het natuurlijk beloop van PN. Hoofdstuk 2 beschrijft de klinische karakteristieken en behandeling van PN en maligne perifere zenuwschede tumoren (MPNST) in onze volwassen NF1 populatie. We hebben data verzameld van meer dan 1000 volwassen pati\u00ebnten in het nationale expertise centrum voor NF1. Bij de helft van de pati\u00ebnten bleken PN aanwezig, zelfs zonder dat er gebruikt werd gemaakt van routinematig uitgevoerde whole body-MRI. De meest voorkomende symptomen waren pijn, neurologische uitval en cosmetische klachten. In de meeste gevallen was slechts een parti\u00eble resectie van het PN mogelijk en als gevolg daarvan kwam recidief groei veel voor. Daarnaast kwamen postoperatieve complicaties voor bij 10% van de PN operaties. Deze beperkingen van de chirurgische behandeling van PN benadrukken het belang voor de ontwikkeling van nieuwe systemische therapie\u00ebn.\n\nPN kunnen transformeren tot een MPNST, vooral in de proximale lichaamsregio\u2019s zoals de romp. Vier procent van de pati\u00ebnten in ons cohort ontwikkelde een MPNST. MPNST was tevens de meest voorkomende doodsoorzaak en de prognose is slecht met een 5-jaars overleving van 54.5%. Nodulaire PN en de 17q11.2 microdeletie waren geassocieerd met een verhoogd risico op het ontwikkelen van een MPNST. Het regelmatig opvolgen van pati\u00ebnten met NF1 is essentieel en subgroepen met een hoog risico moeten met hoge frequentie gemonitord worden.\n\nIn Deel II onderzochten we een veelbelovende, aanvullende beeldvormingstechniek voor PN: hoge resolutie zenuwechografie.\n\nBij pati\u00ebnten met NF1 en PN is er vaak beeldvorming nodig, meestal een regionale MRI of van het gehele lichaam. In Hoofdstuk 3 evalueren we de potenti\u00eble waarde van zenuwechografie en zenuwgeleidingsonderzoek in de screening voor PN. We nodigden zestig volwassen pati\u00ebnten uit met NF1, met of zonder symptomen van het perifere zenuwstelsel, voor een studiebezoek met neurologisch onderzoek, enkelzijdig zenuwgeleidingsonderzoek en tweezijdig zenuwechografie. Zenuwverdikkingen werden gevonden in 87% van de pati\u00ebnten en vaak zonder dat er symptomen waren. We beschreven dat er met zenuwechografie goed onderscheid kon worden gemaakt tussen pati\u00ebnten met geen of weinig PN en pati\u00ebnten met heel veel PN (en dus hoge tumorlast). Het identificeren van pati\u00ebnten met een hoge tumorlast kan helpen bij het beslissen over de frequentie van monitoring, omdat hoge tumorlast geassocieerd is met een hoger risico op het ontwikkelen van een MPNST. Zenuwgeleidingsonderzoek had geen toegevoegde waarde in het screenen voor PN.\n\nIn Hoofdstuk 4 laten we de data zien van de vervolg studiebezoeken van dezelfde pati\u00ebnten, twee jaar na het eerste bezoek. Opnieuw werd het zenuwgeleidingsonderzoek en de zenuwechografie uitgevoerd en aanvullend onderzochten we de interobserver variabiliteit van de zenuwechografie metingen van de dwarsdoorsnede van de nervus medianus. Pati\u00ebnten die bij het eerste bezoek een hoge tumorlast hadden, hadden dit bij het vervolg bezoek ook. Als we de metingen van de dwarsdoorsnedes van de zenuwen vergeleken over de tijd zagen we dat PN zowel toe- als afnemen binnen twee jaar. Er was geen verband tussen leeftijd en groei van PN. De spontane afname van PN binnen twee jaar is een beperking voor het gebruik van tumorvolume als enige marker voor behandelrespons in studies zonder controle groep. De interobserver overeenkomst van de zenuwechografie metingen in de nervus medianus tussen de beoordeelaars was uitstekend.\n\nIn Deel III onderzochten we de effectiviteit en veiligheid van trametinib als behandeling voor PN.\n\nIn het afgelopen decennium zijn de MEK remmers ge\u00efntroduceerd als eerste effectieve systemische therapie voor inoperabele PN. Hoofdstuk 5 omvat de bevindingen van de TRAIN studie: trametinib in volwassen pati\u00ebnten met NF1 en symptomatische PN. De TRAIN studie was een fase 2 studie waarin 30 volwassenen met gegeneraliseerd of moza\u00efek NF1 en een symptomatisch, inoperabel PN werden behandeld met 2 mg trametinib per dag in cycli van 4 weken. De primaire uitkomstmaat was het percentage parti\u00eble respons van het tumor volume, gedefinieerd als minimaal 20% afname van het PN volume. Tumor volume response werd gemeten middels 3-dimensionale analyse van MRI\u2019s na elke 6e behandelcyclus. De helft van de pati\u00ebnten had een parti\u00eble respons. De mediane tijd tot de beste respons was 12 cycli. Geen van de pati\u00ebnten ontwikkelde progressie van het PN (gedefinieerd als meer dan 20% toename van tumor volume) tijdens de behandeling. Uit vragenlijsten bleek dat de pijn en pijn interferentie significant afnamen na een jaar behandeling, maar de kwaliteit van leven bleef gelijk. Bijwerkingen kwamen veel voor, vooral acne en vermoeidheid. Veel pati\u00ebnten (40%) moesten stoppen met de behandeling vanwege bijwerkingen. Concluderend is trametinib een effectieve behandeling voor PN, maar de bijwerkingen vormen een uitdaging.\n\nHoofdstuk 6 beschreven we de cardiotoxiciteit van monotherapie trametinib bij volwassenen met NF1 in de TRAIN studie en gaven we aanbevelingen over de monitoring. In de TRAIN studie werden pati\u00ebnten na elke 3e cyclus onderzocht voor cardiotoxiciteit, dit werd gedaan middels een transthoracale echocardiografie, elektrocardiografie, bloeddruk meting en meting van het N-terminaal pro-B-type natriuretisch peptide (NT-proBNP). Kankertherapie-gerelateerde hartdysfunctie (CTRCD) kwam voor bij 7 van de 30 pati\u00ebnten. Slechts in \u00e9\u00e9n geval betrof het ernstige CTRCD en dit was ook de enige pati\u00ebnt waarbij een stijging van het NT-proBNP werd vastgesteld. Uiteindelijk moest de trametinib bij deze pati\u00ebnt definitief gestaakt worden, waarna de linkerventrikel ejectiefractie volledig herstelde. Er werd een MRI hart verricht welke geen afwijkingen toonde. In de overige gevallen van CTRCD was de linker ventrikel ejectiefractie spontaan hersteld of na het instellen van een ACE-remmer, en kon de trametinib ononderbroken worden voortgezet. Alle cardiotoxiciteit ontstond binnen het eerste jaar van de behandeling met trametinib. Daarom bevelen we aan om alleen in het eerste jaar van behandeling met een MEK remmer routinematig te monitoren voor cardiotoxiciteit en daarna op indicatie.\n\nHoofdstuk 7 werden de bevindingen bediscussieerd ten opzichte van de huidige stand van internationaal onderzoek en werden aanbevelingen gedaan voor vervolg onderzoek en implementatie in de klinische praktijk.","summary":"In this thesis, we investigated plexiform neurofibromas (PNs) in adults with (mosaic) neurofibromatosis type 1 (NF1), focusing on clinical characteristics, diagnostic modalities and treatment.\n\nIn Part I, we described the clinical characteristics and management of PNs.\n\nIn order to improve clinical care, it is important to better understand the natural history of PNs. Chapter 2 reports on the clinical characteristics and management of PNs and malignant peripheral nerve sheath tumors (MPNSTs) in our adult NF1 population. We collected data from more than 1000 adult patients at the Dutch national expertise center for NF1. PNs were present in half of the patients of this cohort, even without routine use of whole body-MRI. The most common symptoms were pain, neurological deficits and cosmetic concerns. In the majority of the patients, only partial resection of the PN was possible, consequently, regrowth after resection was common. Postoperative complications occurred in 10% of the PN surgeries. These limitations of surgical treatment underscore the need to develop new systemic therapies.\n\nPNs can develop into MPNSTs, mainly in the proximal body regions such as the trunk. Four percent of the patients in our cohort had an MPNST. Furthermore, MPNSTs were the leading cause of death and prognosis was poor, with a five-year survival of 54.5%. Presence of nodular PNs and 17q11.2 microdeletion were associated with a higher MPNST risk. Regular follow-up is essential for all patients with NF1, and high risk subgroups should be monitored more frequently.\n\nPart II explores a promising additional imaging modality for PNs: high resolution nerve ultrasound (HRUS).\n\nPatients with NF1 and PNs often require imaging, either regional or whole body-MRIs. In Chapter 3, we evaluated the potential value of HRUS and nerve conduction studies (NCS) in screening for PNs. Sixty adult patients with NF1, with and without peripheral nervous system symptoms, were invited for a study visit that included neurological examination, one-sided NCS and two-sided HRUS. Nerve enlargements were found in 87% of the patients, and they were often asymptomatic. We reported that patients with no or few PNs could be easily distinguished from patients with continuous PNs (high tumor load) by using HRUS. Identifying patients with high PN tumor load can help deciding on frequency of surveillance, as tumor load is associated with a higher risk of developing MPNST. NCS did not have added value for PN screening.\n\nChapter 4 presents data from the follow-up visits in the same cohort, two years after the baseline visit. HRUS and NCS were repeated and additionally we evaluated the interobserver variability of the cross-sectional area (CSA) measurements in the median nerve. Patients identified with high tumor load at baseline remained the same at follow-up. Comparing CSA measurements over time, we observed that PNs can both increase and decrease in size within two years. There was no correlation between age and PN growth. The spontaneous decrease of PN size within two years limits the use of tumor volume as a sole marker of treatment response in uncontrolled studies. Interobserver agreement of CSA measurements in the median nerve was excellent between our observers.\n\nIn Part III, we investigated the efficacy and safety of trametinib as a treatment for PNs.\n\nIn the past years, MEK inhibitors have emerged as the first effective systemic therapy for inoperable PNs. Chapter 5 contains the main findings of the TRAIN trial: trametinib in adults with NF1-related symptomatic PNs. The TRAIN trial was a single-center phase 2 trial in which 30 adult patients with either generalized or mosaic NF1 and a symptomatic, inoperable PN were treated with 2 mg trametinib per day in cycles of 4 weeks. The primary outcome measure was partial response rate on tumor volume defined as at least 20% volume decrease. Tumor volume response was assessed with 3-dimensional volumetric measurements on MRI after every 6th cycle. We reported an overall partial response rate of 50%, with a median time until best response of 12 cycles. None of the patients reached progressive disease (>20% tumor volume increase) on treatment. Patient-reported outcome measures on pain and pain interference reduced significantly after one year of treatment, but quality of life remained unchanged. Adverse events were common, especially acneiform rash and fatigue. The rate of treatment discontinuation because of adverse events was 40%. In conclusion, trametinib is effective in the treatment of PNs but management of adverse events remains a challenge.\n\nChapter 6 reported the results of the TRAIN trial on cardiotoxicity of trametinib monotherapy in adults with NF1, and provided recommendations for monitoring. In the TRAIN trial, patients were monitored for cardiotoxicity every 3rd cycle with transthoracic echocardiography, electrocardiography, blood pressure measurement and N-terminal pro-B type Natriuretic Peptide (NT-proBNP) analysis. Cancer therapy-related cardiac dysfunction (CTRCD) occurred in 7 out of 30 patients. Only one case was classified as severe CTRCD, this was also the only patient with NT-proBNP increase. Ultimately, this patient required permanent treatment discontinuation, after which the left ventricular ejection fraction recovered. A cardiac MRI did not reveal any abnormalities. In the remaining CTRCD cases, the left ventricular ejection fraction recovered spontaneously or after initiation of an ACE-inhibitor and trametinib could be continued. All cardiotoxicity occurred within the first year of treatment. We therefore recommend to perform routine monitoring for cardiotoxicity only during the first year of MEK inhibitor treatment and afterwards only when clinically warranted.\n\nIn Chapter 7, the findings of this thesis were discussed in the light of other international research and recommendations were given for future studies and clinical implementation.","auteur":"Christine Noordhoek","auteur_slug":"christine-noordhoek","publicatiedatum":"8 september 2026","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/christinenoordhoek?iframe=true","url_download_pdf":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/download\/5b5a5c4e-d1ba-4cea-9a30-a7243549c0c5\/optimized","url_epub":"","ordernummer":"19312","isbn":"","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Erasmus Universiteit Rotterdam","afbeeldingen":16433,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Erasmus Universiteit Rotterdam","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/16431","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=16431"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/16431\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":16434,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/16431\/revisions\/16434"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/16432"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=16431"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=16431"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}