{"id":16383,"date":"2026-04-02T13:46:41","date_gmt":"2026-04-02T11:46:41","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/us_portfolio\/jane-sun-2\/"},"modified":"2026-08-14T17:49:21","modified_gmt":"2026-08-14T15:49:21","slug":"jane-sun","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/jane-sun\/","title":{"rendered":"Jane Sun"},"content":{"rendered":"","protected":false},"featured_media":8375,"template":"","meta":{"_acf_changed":false},"university_us_portfolio":[12],"class_list":["post-16383","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","has-post-thumbnail","hentry","university_us_portfolio-erasmus-universiteit-rotterdam"],"acf":{"main_text":"","naam_van_het_proefschift":"Amino Acid Shortages as Cancer Vulnerabilities","samenvatting":"Begin 1961 bleek L-asparaginase (ASNase), afkomstig van cavia-serum, een anti lymfoomeffect te hebben. Later werd ASNase als behandeling voor acute lymfoblastaire leukemie goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA). Tot nu toe is de prognose van ASNase in ALL bij kinderen behoorlijk indrukwekkend, met een algemeen overlevingspercentage van ~ 90%. Dit heeft de verdere toepassing van ASNase in andere tumortypen enorm gestimuleerd. Verschillende klinische onderzoeken wezen echter op ernstige toxiciteit bij een toenemende dosering. De algemene opvatting is dat Asparagine synthetase (ASNS) verantwoordelijk is voor ASNase resistentie. We dachten echter dat de algemene processen voor het waarnemen van voedingsstoffen (de GCN2-ATF4-ASNS-as) een veelvoorkomende en essenti\u00eble reactie is op een te kort van voedingsstoffen, maar dat dit niet voldoende is om deze weerstand te induceren. Daarom was het van groot belang om te onderzoeken of naast de GCN2-ATF4-ASNS-as andere genen of processen betrokken waren bij ASNase-respons.\n\nIn dit proefschrift hebben we een genoom breed CRISPR-functionele screen in PC3-cellen ge\u00efnitieerd en SLC1A3 ge\u00efdentificeerd als bijdrage aan ASNase-resistentie. SLC1A3 word normaal beperkt tot expressie gebracht in hersenweefsels. Interessant is dat bij sommige tumortypen ook hoge SLC1A3-expressie word waargenomen. Dit specifieke expressiepatroon kan gebruikt worden om de doelgerichtheid van het geneesmiddel te verbeteren. Ondertussen hebben we ook het functieverlies van EP300 gevalideerd, een bekend histone-acetyltransferase p300 coderend gen, dat PC3-celproliferatie zou kunnen bevorderen in de aanwezigheid van ASNase. Door RNA-seq en Chip-seq-analyse te combinereren, proberen we de rol van p300 weer te geven onder omstandigheden met een tekort aan voedingsstoffen.\n\nMet name lipide-gerelateerde metabolieten, met uitzondering van aminozuren, kunnen ook worden ge\u00efmporteerd door overeenkomstige transporters. Dit geef taan dat onderzoek naar transporter(s) gemedieerde nutri\u00ebntentransport mogelijk belangrijk is voor ons begrip van het metabolisme van kanker en maligniteit. Ook de processen van endogene synthese van onco-aminozuren of andere voedingsstoffen die de progressie van kanker ondersteunen, kunnen interessant zijn voor therapeutische doeleinden.\n\nDaarnaast hebben we ook de ontwikkeling van remmers gericht op endogene proline synthese en hun effect op de proliferatie van kankercellen onderzocht.\n\nSamenvattend kan het verminderen van de beschikbaarheid van onco-aminozuren de maligniteit van kankercellen verminderen en zo de verdere aanwijzingen voor klinisch onderzoek stimuleren.","summary":"Early in 1961, L-asparaginase (ASNase), originated from guinea pig serum, was found to have anti-lymphoma effect and later on it was approved by the Food and Drug Administration (FDA), and incorporated for acute lymphoblastic leukemia treatment. So far, the progress of ASNase in childhood ALL is quite impressive, with an overall survival rate of ~90%. This had greatly encouraged further application of ASNase in other tumor types. However, several clinical trials indicated severe toxicity of ASNase due to increasing dosage. Asparagine synthetase (ASNS) was canonically proposed to be responsible for ASNase resistance. However, we thought the general nutrient sensing machinery (GCN2-ATF4-ASNS axis) as a common and essential response to nutrient starvation but not sufficient to induce this resistance. Hence, it was of great interests to investigate if other genes or pathways were involved in ASNase response besides the GCN2-ATF4-ASNS axis.\n\nIn this thesis, we initiated a genome-wide CRISPR functional screen in PC3 cells and identified SLC1A3 as a contributor to ASNase resistance. SLC1A3 was normally and restrictedly expressed in brain tissues. Interestingly, high SLC1A3 expression was also observed in some tumor types. This specific expression pattern might benefit drug target effectivity. Meanwhile, we also validated the loss of function of EP300, a well-known histone acetyltransferase p300 coding gene, could promote PC3 cell proliferation in the presence of ASNase. By combining RNA-seq and Chip-seq analysis, we are trying to depict the role of p300 under nutrient depleted conditions.\n\nNotably, except for amino acid, lipid-related metabolites could also be imported by corresponding transporters, indicating investigation on transporter(s) mediated nutrient convey might be urgent for our understanding of cancer metabolism and malignancy. And the pathways of endogenous synthesis of onco-amino acids or other nutrients that support cancer progression could also be critical targets for therapeutic purpose.\n\nBesides, we also explored the development of inhibitors targeting proline endogenous synthesis and examined their effects on cancer cell proliferation.\n\nIn summary, restricting the availability of onco-amino acids might impair cancer cell malignancy and thus provide further clues for clinical research.","auteur":"Jane Sun","auteur_slug":"jane-sun","publicatiedatum":"3 juni 2020","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/janesun?iframe=true","url_download_pdf":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/download\/947fec28-45b1-420d-b2f7-f9b2ed389df9\/optimized","url_epub":"","ordernummer":"FTP-202604021342","isbn":"978-94-6380-803-3","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Erasmus Universiteit Rotterdam","afbeeldingen":8375,"video_url":"","podcast_url":"","naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Erasmus Universiteit Rotterdam","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/16383","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/8375"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=16383"}],"wp:term":[{"taxonomy":"university_us_portfolio","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/university_us_portfolio?post=16383"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}