{"id":16202,"date":"2026-07-13T09:35:35","date_gmt":"2026-07-13T07:35:35","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/willy-theel\/"},"modified":"2026-07-13T09:35:44","modified_gmt":"2026-07-13T07:35:44","slug":"willy-theel","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/willy-theel\/","title":{"rendered":"Willy Theel"},"content":{"rendered":"","protected":true},"excerpt":{"rendered":"","protected":true},"author":7,"featured_media":16203,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-16202","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","post-password-required","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Prevalence, Risk Factors, and Clinical Implications of MASLD","samenvatting":"De inleiding geeft een overzicht van de epidemiologie, pathofysiologie en klinische betekenis van metabool disfunctie-geassocieerde steatotische leverziekte (MASLD), een aandoening die nu wordt erkend als de meest voorkomende chronische leverziekte wereldwijd. Er wordt uitgelegd hoe MASLD ontstaat op het kruispunt van obesitas, type 2-diabetes en metabole disfunctie, en waarom de herclassificatie van NAFLD naar MASLD\/MASH heeft plaatsgevonden om de metabole oorsprong beter te weerspiegelen.\n\nDit deel bespreekt de wereldwijde variatie in ziektelast, de cruciale rol van fibrose en genetische predispositie bij het bepalen van uitkomsten, en de toenemende erkenning van MASLD als zowel een lever- als een systemische metabole aandoening. Tevens wordt de sterke bidirectionele relatie tussen MASLD en cardiovasculaire ziekte benadrukt, wat het belang van ge\u00efntegreerde benaderingen voor screening en behandeling benadrukt.\n\nTot slot worden recente conceptuele verschuivingen in de definitie van obesitas besproken en de implicaties daarvan voor het diagnosticeren en behandelen van MASLD binnen de bredere context van metabole gezondheid.\n\nDEEL I \u2013 MASLD IN SPECIFIEKE POPULATIES\n\nDit deel richt zich op de epidemiologie, pathofysiologie en niet-invasieve beoordeling van MASLD\/MASH in verschillende hoogrisicopopulaties.\n\nHoofdstuk 1 geeft een uitgebreid overzicht van de mechanismen die leiden tot steatose, ontsteking en fibrose bij MASLD\/MASH (NAFLD\/NASH in de tekst). Er wordt de nadruk gelegd op de toenemende wereldwijde prevalentie, gedreven door obesitas en type 2-diabetes, de sterke associatie met cardiovasculaire en levergerelateerde morbiditeit en mortaliteit, en de dringende behoefte aan betrouwbare niet-invasieve diagnostische hulpmiddelen. Hoewel verschillende bloed- en beeldvormende tests beschikbaar zijn, blijft leverbiopsie de diagnostische gouden standaard.\n\nHoofdstuk 2 onderzoekt de prevalentie en diagnostische nauwkeurigheid van niet-invasieve tests (NITs) in een Nederlandse bariatrische chirurgiecohort. Onder 220 pati\u00ebnten was de prevalentie van MASLD 50,6%, terwijl MASH en \u201cat-risk\u201d MASH respectievelijk in 5,3% en 2,6% werden ge\u00efdentificeerd, lager dan verwacht voor deze hoogrisicogroep. De studie vond dat de gecapte MAF-5 score beter presteerde dan FIB-4 en transient elastografie bij het detecteren van significante fibrose (\u2265F2), wat suggereert dat dit een betrouwbaarder instrument kan zijn in bariatrische populaties.\n\nHoofdstuk 3 onderzoekt MASLD en fibrose bij cardiometabole poliklinische pati\u00ebnten, inclusief personen met en zonder diabetes. MASLD werd aangetroffen bij 39,2% van de pati\u00ebnten en was het meest voorkomend bij type 2 diabetes (57%). Het risico op fibrose was ook het hoogst bij T2DM (22,5%), maar MASLD en fibrose waren niet geassocieerd met de dikte van de carotis intima-media, wat suggereert dat lever- en vaatpathologie onafhankelijk van elkaar kunnen voortschrijden. BMI en triglyceriden bleken consistente voorspellers van MASLD en fibrose, wat het belang van metabole controle en gewichtsreductie benadrukt.\n\nDEEL II \u2013 MASLD, CARDIOVASCULAIR RISICO EN METABOLE ASSOCIATIES\n\nIn deel 2 van deze thesis wordt aangetoond dat MASLD en leverfibrose vaak voorkomen en metabool gedreven zijn in diverse poliklinische populaties, en dat niet-invasieve markers van fibrose, zoals FIB-4, mogelijk ook cardiovasculaire kwetsbaarheid weerspiegelen.\n\nHoofdstuk 4 onderzocht de prevalentie van MASLD en leverfibrose in een poliklinische populatie en onderzocht hun relatie met carotis intima-media dikte (cIMT) als marker van subklinische atherosclerose. In dit cohort van 475 individuen kwamen MASLD en significante fibrose veel voor, respectievelijk bij 40,2% en 18,9% van de pati\u00ebnten. Beide condities waren sterk geassocieerd met metabole risicofactoren, met name hogere BMI en triglyceriden. Meervoudige regressieanalyses bevestigden BMI als onafhankelijke voorspeller van zowel MASLD als fibrose. Hoewel cIMT positief correleerde met leeftijd, BMI en LDL-cholesterol, werd geen significante associatie waargenomen tussen cIMT en leversteatose of fibrose, wat aangeeft dat vasculaire veranderingen onafhankelijk van leververanderingen kunnen optreden. Deze bevindingen benadrukken dat MASLD en fibrose veel voorkomen in de poliklinische setting, maar dat cIMT beperkte bruikbaarheid heeft als marker van levergerelateerde ziektelast.\n\nHoofdstuk 5 onderzocht de associatie tussen leverfibrose, geschat met de FIB-4 index, en cardiovasculaire risicofactoren bij pati\u00ebnten met reumato\u00efde artritis (RA) die deelnamen aan de FRANCIS-studie. Onder 326 RA-pati\u00ebnten zonder type 2-diabetes of gevestigde CVD, had 15% een verhoogde FIB-4 score (\u22651,3), wat wijst op een hoger fibrose risico. Pati\u00ebnten met verhoogde FIB-4 vertoonden verhoogde cIMT, hogere systolische bloeddruk, verhoogde niveaus van apolipoprote\u00efne B48 en alkalische fosfatase, en verminderde leukocyten en complementcomponent 3. Medicatieanalyses lieten zien dat statinegebruik geassocieerd was met hogere FIB-4, terwijl hydroxychloroquinegebruik correleerde met lagere FIB-4, wat mogelijke medicamenteuze effecten op lever- of metabole status suggereert. Ziekteactiviteit was niet gerelateerd aan FIB-4 niveaus. Deze resultaten tonen aan dat RA-pati\u00ebnten met hogere FIB-4 scores een grotere cardiovasculaire kwetsbaarheid vertonen, zelfs zonder diabetes of CVD, wat het potentieel van niet-invasieve fibrosebeoordeling in CV-risicostratificatie benadrukt.\n\nDEEL III \u2013 INTERVENTIES EN PROGNOSE\n\nDeel 3 behandelt de complexe interactie tussen MASLD, obesitas, genetische vatbaarheid en cardiovasculaire uitkomsten in verschillende klinische en demografische contexten.\n\nHoofdstuk 6 beschrijft het ontwerp van een prospectieve cohortstudie die de langetermijneffecten van bariatrische chirurgie op lever- en metabole gezondheid onderzoekt bij pati\u00ebnten met obesitas en MASLD\/MASH. Door metabolische, cardiovasculaire, genomische, proteomische, lipidomische, metabolomische en microbiome-analyses te integreren, heeft deze studie tot doel de mechanismen achter regressie van leversteatose en fibrose na gewichtsverlieschirurgie te verduidelijken. De longitudinale aanpak, inclusief transient elastografie en histologische evaluatie tot vijf jaar postoperatief, beoogt voorspellers van blijvende leververbetering en herstel van metabole gezondheid te identificeren.\n\nHoofdstuk 7 verschuift de focus naar genetische determinanten van MASLD\/MASH in een oudere West-Europese populatie uit de PROSPER-cohort. Vijf single nucleotide polymorfismen (SNPs) die eerder met MASLD\/MASH geassocieerd werden, waren gekoppeld aan variatie in FIB-4 scores, wat verschillen in fibrose risico weerspiegelt. Daarnaast waren selecte varianten (TRIB1, SLC39A8 en ANPEP) geassocieerd met cardiovasculaire en mortaliteitsuitkomsten, wat suggereert dat genetische predispositie voor leverfibrose ook systemische kwetsbaarheid kan veroorzaken. Deze bevindingen benadrukken het potentieel van genetische risicoprofilering om zowel lever- als cardiometabole ziektelast in verouderende populaties te verfijnen.\n\nHoofdstuk 8 onderzoekt verder de prognostische relevantie van leverfibrose, beoordeeld met FIB-4, in relatie tot mortaliteit en cardiovasculaire eindpunten binnen hetzelfde oudere cohort. Deelnemers met hoge FIB-4 scores hadden een verhoogde algehele sterfte, onafhankelijk van cardiovasculaire gebeurtenissen. Opvallend was dat dit verhoogde risico werd verminderd bij degenen die pravastatine gebruikten, wat een mogelijk beschermend effect van statinebehandeling suggereert naast cholesterolverlaging. Deze observatie ondersteunt het concept dat leverfibrose een systemische marker van kwetsbaarheid is die mogelijk modificeerbaar is door farmacologische interventie.\n\nHoofdstuk 9 breidt deze bevindingen uit door het gecombineerde effect van obesitas en leverfibrose op cardiovasculair risico en het modificerende effect van pravastatine te onderzoeken. Oudere personen met zowel hoge BMI als hoge FIB-4 scores hadden een duidelijk verhoogd risico op (niet-)fatale beroerte in de placebogroep, een associatie die werd opgeheven door pravastatinebehandeling. Daarentegen vertoonden slanke individuen met hoge FIB-4 hogere algehele sterfte zonder statinetherapie, een risico dat opnieuw werd verminderd door pravastatine. Deze resultaten suggereren dat zowel metabole als fibrotische fenotypes de cardiovasculaire kwetsbaarheid be\u00efnvloeden en dat statinetherapie verschillende beschermende effecten kan bieden afhankelijk van lichaamssamenstelling en fibrosestatus.\n\nSamengevat laten deze hoofdstukken zien dat MASLD en leverfibrose systemische uitingen zijn van metabole disfunctie en genetische predispositie die verder reiken dan de lever. Ze benadrukken het potentieel van het integreren van omics-profilering, fibrosebeoordeling en cardiometabole risicobeoordeling om individuele preventieve en therapeutische strategie\u00ebn te sturen. Bovendien onderstreept het waargenomen dempende effect van statinetherapie op sterfte en beroerterisico bij hoog-fibrose groepen het mogelijke belang ervan bij het moduleren van de lever\u2013vasculaire as bij ouderen.","summary":"The introduction provides an overview of the epidemiology, pathophysiology, and clinical significance of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD), a condition now recognized as the most prevalent chronic liver disease worldwide. It outlines how MASLD arises at the intersection of obesity, type 2 diabetes, and metabolic dysfunction, and explains its reclassification from NAFLD to MASLD\/MASH to better reflect its metabolic origins.\n\nThis part discusses the global variation in disease burden, the critical role of fibrosis and genetic predisposition in determining outcomes, and the growing recognition of MASLD as both a hepatic and systemic metabolic disorder. It also highlights the strong bidirectional link between MASLD and cardiovascular disease, emphasizing the need for integrated approaches to screening and management.\n\nFinally, it considers recent conceptual shifts in defining obesity and their implications for diagnosing and treating MASLD within the broader context of metabolic health.\n\nPART I \u2013 MASLD IN SPECIFIC POPULATIONS\n\nThis body of work focuses on the epidemiology, pathophysiology, and non-invasive assessment of MASLD\/MASH across distinct high-risk populations.\n\nChapter 1 provides a comprehensive review of the mechanisms leading to steatosis, inflammation, and fibrosis in MASLD\/MASH (NAFLD\/NASH in the text). It emphasizes the rising global prevalence driven by obesity and type 2 diabetes, the strong association with cardiovascular and liver-related morbidity and mortality, and the urgent need for reliable non-invasive diagnostic tools. Although several blood- and imaging-based tests are available, liver biopsy remains the diagnostic gold standard.\n\nChapter 2 examines the prevalence and diagnostic accuracy of non-invasive tests (NITs) in a Dutch bariatric surgery cohort. Among 220 patients, MASLD prevalence was 50.6%, while MASH and at-risk MASH were identified in 5.3% and 2.6%, respectively, lower than expected for this high-risk group. The study found that the capped MAF-5 score outperformed FIB-4 and transient elastography for detecting significant fibrosis (\u2265F2), suggesting it may be a more reliable tool in bariatric populations.\n\nChapter 3 investigates MASLD and fibrosis in cardiometabolic outpatients, including individuals with and without diabetes. MASLD was present in 39.2% overall and was most common in type 2 diabetes (57%). Fibrosis risk was also highest in T2DM (22.5%), but MASLD and fibrosis were not associated with carotid intima-media thickness, indicating that hepatic and vascular pathology may progress independently. BMI and triglycerides were consistent predictors of MASLD and fibrosis, underscoring the importance of metabolic control and weight reduction.\n\nPART II \u2013 MASLD, CARDIOVASCULAR RISK AND METABOLIC ASSOCIATIONS\n\nIn part 2 of this thesis, I demonstrate that MASLD and liver fibrosis are common and metabolically driven in diverse outpatient populations, and that non-invasive markers of fibrosis, such as FIB-4, may also reflect cardiovascular vulnerability.\n\nChapter 4 investigated the prevalence of MASLD and liver fibrosis in an outpatient population and examined their relationship with carotid intima-media thickness (cIMT) as a marker of subclinical atherosclerosis. In this cohort of 475 individuals, MASLD and significant fibrosis were highly prevalent, affecting 40.2% and 18.9% of patients, respectively. Both conditions were strongly associated with metabolic risk factors, particularly higher body mass index (BMI) and triglyceride levels. Multiple regression analyses confirmed BMI as an independent predictor of both MASLD and fibrosis. Although cIMT correlated positively with age, BMI, and LDL cholesterol, no significant association was observed between cIMT and liver steatosis or fibrosis, indicating that vascular changes may occur independently of hepatic alterations. These findings highlight that MASLD and fibrosis are common in the outpatient setting but that cIMT has limited utility as a marker of liver-related disease burden.\n\nChapter 5 explored the association between liver fibrosis, estimated using the FIB-4 index, and cardiovascular risk factors in patients with rheumatoid arthritis (RA) participating in the FRANCIS study. Among 326 RA patients without type 2 diabetes or established CVD, 15% had an elevated FIB-4 score (\u22651.3), indicating higher fibrosis risk. Patients with elevated FIB-4 displayed increased carotid intima-media thickness (cIMT), higher systolic blood pressure, and elevated levels of apolipoprotein B48 and alkaline phosphatase, as well as reduced leukocyte counts and complement component 3 levels. Medication analyses revealed that statin use was associated with higher FIB-4, while hydroxychloroquine use correlated with lower FIB-4, suggesting possible medication effects on hepatic or metabolic status. Disease activity was not related to FIB-4 levels. These results indicate that even in the absence of diabetes or overt CVD, RA patients with higher FIB-4 scores exhibit greater cardiovascular vulnerability, underscoring the potential value of incorporating non-invasive fibrosis assessment into CV risk stratification in this population.\n\nPART III \u2013 INTERVENTIONS AND PROGNOSIS\n\nPart 3 addresses the complex interplay between MASLD, obesity, genetic susceptibility, and cardiovascular outcomes across different clinical and demographic contexts.\n\nChapter 6 describes the design of a prospective cohort study investigating the long-term hepatic and metabolic effects of bariatric surgery in patients with obesity and MASLD\/MASH (NAFLD\/NASH in the text). By integrating metabolic, cardiovascular, genomic, proteomic, lipidomic, metabolomic, and microbiome analyses, this study aims to elucidate the mechanisms underlying regression of hepatic steatosis and fibrosis following weight loss surgery. The longitudinal approach, including transient elastography and histological evaluation up to five years postoperatively, seeks to identify predictors of sustained hepatic improvement and metabolic health restoration.\n\nChapter 7 shifts the focus to the genetic determinants of MASLD\/MASH in an elderly Western European population from the PROSPER cohort. Five single nucleotide polymorphisms (SNPs) previously associated with MASLD\/MASH were linked to variation in FIB-4 scores, reflecting differences in fibrosis risk. Furthermore, select variants (TRIB1, SLC39A8, and ANPEP) were associated with cardiovascular and mortality outcomes, suggesting that genetic predisposition to hepatic fibrosis may also confer systemic vulnerability. These findings underscore the potential of incorporating genetic risk profiling to refine both hepatic and cardiometabolic disease stratification in aging populations.\n\nChapter 8 further explores the prognostic relevance of hepatic fibrosis, assessed by FIB-4, in relation to mortality and cardiovascular endpoints within the same elderly cohort. Participants with high FIB-4 scores had increased all-cause mortality, independent of cardiovascular events. Notably, this excess risk was attenuated in those receiving pravastatin, suggesting a possible protective role of statin therapy beyond lipid lowering. This observation supports the concept that hepatic fibrosis serves as a systemic marker of vulnerability that may be modifiable through pharmacologic intervention.\n\nChapter 9 expands upon these findings by examining the combined impact of obesity and liver fibrosis on cardiovascular risk and the modifying effect of pravastatin. Elderly individuals with both high BMI and high FIB-4 scores demonstrated a markedly increased risk of (non-) fatal stroke in the placebo group, an association that was abolished by pravastatin treatment. In contrast, lean individuals with high FIB-4 exhibited higher all-cause mortality in the absence of statin therapy, a risk that was again mitigated by pravastatin. These results suggest that both metabolic and fibrotic phenotypes influence cardiovascular vulnerability, and that statin therapy may confer differential protective effects depending on body composition and fibrosis status.\n\nCollectively, these chapters reveal that MASLD and liver fibrosis represent systemic expressions of metabolic dysfunction and genetic predisposition that extend beyond the liver. They highlight the potential of integrating omics-based profiling, fibrosis assessment, and cardiometabolic risk evaluation to guide individualized preventive and therapeutic strategies. Moreover, the observed mitigating effect of statin therapy on mortality and stroke risk in high-fibrosis groups underscores its possible role in modulating the hepatic\u2013vascular axis in elderly individuals.","auteur":"Willy Theel","auteur_slug":"willy-theel","publicatiedatum":"22 september 2026","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/willytheel?iframe=true","url_download_pdf":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/download\/a3e3aec6-52ec-4e34-ba52-1f22302c0b20\/optimized","url_epub":"","ordernummer":"19209","isbn":"978-94-6534-498-0","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Erasmus Universiteit Rotterdam","afbeeldingen":16204,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Erasmus Universiteit Rotterdam","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/16202","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=16202"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/16202\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":16205,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/16202\/revisions\/16205"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/16203"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=16202"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=16202"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}